Значимість системного запалення в дестабілізації клінічного перебігу ІХС






    Головна сторінка





Скачати 16.39 Kb.
Дата конвертації11.12.2017
Розмір16.39 Kb.
Типреферат

Реферат на тему:

«Значимість системного запалення в дестабілізації клінічного перебігу ІХС»


Про значимість системного запалення в дестабілізації клінічного перебігу ІХС свідчить також зростання у пацієнтів з нестабільною стенокардією і гострим ІМ концентрації в плазмі 5АА - високочутливого індикатора запального процесу, і прозапальних цитокінів ІЛ-6, головною детермінанти продукції білків гострої фази. Закономірно те, що у пацієнтів з нестабільною стенокардією виражене підвищення рівня ІЛ-6 і СРП в плазмі відображає продукцію ІЛ-6 макрофагами в нестабільній атеросклеросклеротіческой бляшці і свідчить про роль запалення в переході в гостру фазу В дослідженні, що включало 76 пацієнтів з ІХС, показано, що трансформація стабільної стенокардії в нестабільну супроводжувалася вираженим зростанням активності системного запального процесу зі збільшенням вмісту в крові ІЛ-8, МСР-1 і моноцитарного запального пептиду-1а (М 1Р-1а). Це визначалося підвищенням активності запальних клітин крові, і моноцити, виділені у осіб з нестабільною стенокардією, спонтанно і при стимуляції ЛПС вивільняли більше ІЛ-8, МСР-1 і М1р-1а, ніж моноцити осіб зі стабільною стенокардією і моноцити контрольних випробовуваних. Стимульовані Т-клітини пацієнтів з нестабільною стенокардією також вивільняли більше М1р-1а, ніж клітини пацієнтів двох інших досліджених груп.

Поява в крові при системному запаленні його медіаторів ФНО-а, ІЛ-113, перекису водню призводить до швидкої, але транзиторної деградації 1кВА в клітинах стінки судини з подальшим ресинтезом протягом 1 ч. Також швидко і транзиторно активується фактор КР-кВ з наступним зв'язуванням з ДНК в ядрі і лавиноподібним зростанням активності локального запального процесу, що сприяє руйнуванню бляшки і розвитку ГКС.

Істотна роль запалення в патогенезі ОКС чітко проявляється різко зміненим спектром цитокінів в плазмі. Зміст протизапального цитокіну ІЛ-10, який надає інактивує вплив на макрофаги і Т-клітини, у 45 досліджених хворих з нестабільною стенокардією було в 2 рази меншим, ніж у 50 хворих зі стабільною (відповідно 14,0 і 28,4 пг / мл) , тоді як вміст ІЛ-6 - в 2 рази більшим (відповідно 20,9 і 11,4 пг / мл) [357]. Подібна залежність була також відзначена при спостереженні протягом 6 міс у 547 пацієнтів з ГКС. У пацієнтів з високим рівнем ІЛ-10 ризик летального результату був значно нижче, а між вмістом в плазмі ІЛ-10 і УРП визначалася зворотну кореляцію. При цьому прогностична значимість рівня ІЛ-10 чітко зростала при високих рівнях УРП [102].

Зміни профілю цитокінів крові при підвищеному розвитку ОКС пов'язані з тим, що висока активність запального процесу в схильної до руйнування бляшці визначається наявністю в ній активованих макрофагів, які продукують Р-клітин, що вивільняють ФНО-а, ІЛ-10 та зменшеним вмістом Р-клітин, які є основним продуцентом ІЛ-10. ІЛ-10 є найважливішим інгібітором синтезу цитокінів, пригнічує функцію макрофагів, і при вираженому зменшенні його експресії в атеросклеротичної бляшці відзначається зниження її стабільності в поєднанні зі зростанням експресії ІЛ-10 і кількості апоптозних клітин [162].

Наявність активного системного запального процесу у осіб з економікою, що розвивається нестабільною стенокардією проявляється також підвищеним рівнем в плазмі 8-ізопростанов - продукту і маркера вільнорадикальної пероксидації мембранних ліпідів, тоді як вміст у плазмі антиоксидантних сполук, вітаміну Е і Р-каротени у хворих з дестабілізацією ІХС достовірно знижено . Тому зміст в плазмі ІЛ-8 і МСР-1 при нестабільної стенокардії позитивно корелює з рівнем 8-ізопростана і негативно - з рівнем вітаміну Е і Р-каротени. Крім цього, у осіб з нестабільною стенокардією продукція СОР моноцитами, як спонтанна, як і стимульована зімозаном і МСР-1, значно посилена, що свідчить про істотне зростання активності моноцитів.

Самостійне патогенетичне і прогностичне значення факторів запалення в розвитку ОКС підтверджується і тим, що в осіб з варіантної стенокардією, незважаючи на часті й тривалі епізоди ішемії міокарда, рівень СРП в крові значно нижче, ніж при нестабільної стенокардії.

Підвищений вміст в крові маркерів запалення є особливо виразним прогностичним ознакою коронарних подій у пацієнтів зі стабільним або безсимптомним перебігом ІХС. Це переконливо свідчить те, що запалення, яке лежить в основі дестабілізації ІХС, має самостійний характер і не залежить ні від вираженості стенозирующего ураження вінцевих судин, ні від некрозу міокарда.

Значимість системного запалення у розвитку ОКС була підтверджена також у великому проспективному дослідженні за участю 15 тис. Здорових (на момент включення в дослідження). У 202 з них протягом 6 років розвинувся їм подібний рівень ІЛ-6, який був достовірно вище (на 25%). У осіб верхньому квартиль змісту ІЛ-6 ризик розвитку ІМ був у 3 рази вище, ніж в нижньому, і в кожному наступному квартиль він зростав на 38%. При цьому рівень СРП чітко корелював з активністю ІЛ-6. Істотну роль в активації системного запалення, дестабілізації атеросклеротичної бляшки і розвитку ГКС грають окислені ЛПНЩ, які сприяють посиленню експресії ММР-1 (колагенази) і ММР-3 (стромелизина-1) в ендотеліоцитах за допомогою взаємодії з ендотеліальними рецепторами. Цей ефект відзначався при інкубації культури ендотеліоцитів пупкової вени людини з окисленими ЛПНЩ і блокувався специфічними моноклональними антитілами.

Наведені дані вказують на те, що патогенез ГКС визначається освітою порочного кола між оксидантним стресом, активністю системного і локального запального процесів. Застосування антиоксиданту глютатіону сприяло переривання цього порочного кола, істотно послаблювало стимулюючу дію хемокінів на продукцію моноцитами ІЛ-8 і МСР-1, і цей ефект особливо був виражений у осіб з нестабільною стенокардією [15].

Ризик розвитку гострих коронарних подій істотно зростає при активації локального запалення в інтимі, проте воно може бути наслідком повторного ушкодження ендотелію в умовах гострих або хронічних системних запальних процесів. Системне запалення і локальні процеси, що відбуваються в атеросклеротичної бляшці, пов'язані з посиленою експресією ендотеліоцитами і клітинними елементами інтими (макрофагами, ГМК і пінистими клітинами), які активують локальне запалення [16].

Значення системного запалення в дестабілізації ІХС та прогностична цінність визначення його маркерів були підтверджені при тривалому спостереженні 53 пацієнтів, які перенесли нестабільну стенокардію. При виписці у половини з них рівень СРП залишався підвищеним, і 70% пацієнтів цієї групи надійшли з повторною нестабільністю або ІМ протягом одного року. Це означає, що системне запалення, пов'язане у частини хворих з інфіцірованіемзначітельно підвищує ризик розвитку гострих коронарних подій у хворих на ішемічну хворобу серця.

Біохімічні ознаки гострого системного запалення відзначають практично у всіх хворих з нестабільною стенокардією, але тільки у 45% пацієнтів з клінічно німим початком гострого ІМ. Рівень СРП у хворих на етапі нестабільної стенокардії підвищений майже в 3 рази (8,8 в порівнянні з 3 мг / л у пацієнтів з безсимптомним початком ІМ), рівень 5АА - більш ніж в 8 разів (відповідно 29 і 3,4 мг / л ). Після розвитку некрозу, незважаючи на такий же розмір ІМ і клінічні ознаки реперфузії, в групі з передувала нестабільною стенокардією відзначали достовірно більш високий рівень ІЛ-6, ніж у хворих без попередньої стенокардії (відповідно 87 і 19 пг / мл), УРП (відповідно 50 і 31 мг / л) і 5АА (відповідно 228 і з 45 мг / л). При цьому вираженість гострого системного запалення НЕ корелювала ні зі ступенем атеросклеротичного ураження вінцевих артерій, ні з розміром зони ІМ, і тому запалення не була наслідком хронічної ішемії або гострого некрозу міокарда. Крім цього, на піку ІМ у хворих з передувала нестабільною стенокардією зберігався значно вищий рівень СРП, що було провісником тяжчого результату.

Питання про характер взаємин між локальним і системним запаленням, їх порівняльної значущості в прогресуванні та дестабілізації атеросклеротичної бляшки залишається дискусійним. Так, при аутопсії у 42 осіб похилого віку встановлено відповідність розмірів бляшок і інтенсивності ремоделювання стінки в парах стегнових артерій при тому, що активність локального запалення, що протікає в бляшках, чітко розрізнялася. Це свідчить про переважно системний характер чинників, відповідальних за розвиток атеросклеротичних уражень [284], так як медіатори системного запалення в кінцевому підсумку значно посилюють і реакцію протікає локально в атеросклеротичної бляшці, що знижує її стабільність і привертає до руйнування фіброзної покришки.

Він не обмежується підсистемами як при стабільній стенокардії, а має сегментний характер і поширюється також на неуражені частини судин [249]. Крім цього, запалення, розвиваюче дестабілізації ІХС, відрізняється характером активації запальних клітин крові. У хворих на ішемічну хворобу серця, як при хронічному перебігу, так і з гострими формами, відзначена виражена активація мононуклеарних клітин - моноцитів і Т-лімфоцитів. У той же час, для гострого перебігу ІХС характерна переважна активація нейтрофілів. Помірно підвищена їх базальна активність і продукція СОР у хворих зі стабільною стенокардією при стимуляції цитокінами ФНП-а та ГРК-у може зростати ще в 2 рази, тоді як при ОКС вона максимально підвищена вже в базальному стані і не зростає при додаткової стимуляції [239] . Активація нейтрофілів в значній мірі пов'язана зі стимулюючою дією на них РАР і є не тільки індикатором, але і причиною переходу стабільної ІХС в нестабільну.

Це підтверджує уявлення про те, що хронічний перебіг ІХС пов'язане з перманентним системним запаленням, посиленою продукцією активованими моноцитами цитокінів та безперервної стимуляцією нейтрофілів. Активність запалення різко зростає при розвитку ОКС, проявляючись підвищенням рівня в крові реактантов гострої фази УРП і 5АА, а вираженість цих змін багато в чому є прогностичним ознакою тяжкості результату [157]. Показано, що у пацієнтів з ГКС і летальним результатом рівень 8АА достовірно вище, ніж в осіб, у яких клінічний стан стабілізувався (відповідно 6,28 і 0,75 мг / дл). Високу прогностичну значимість рівня 5АА відзначали і у хворих з відсутністю некрозу і негативними результатами визначення кардіального тропоніну [182].

У хворих на ішемічну хворобу серця необхідно розрізняти гострий і хронічний компоненти системної запальної відповіді. В умовах загострення ІХС відбувається додаткова активація моноцитів з посиленням продукції прозапальних цитокінів Зміст ФНО-а в крові у хворих з нестабільною стенокардією збільшується в 6 разів у порівнянні з нормою і в 4 рази-в порівнянні з пацієнтами зі стабільною стенокардією. Зміст ІЛ-113 зростає відповідно в 3 і в 2,5 рази, підтверджує участь системного запального процесу атеросклерозу, так і його гострих клінічних проявів. При цьому хронічний відповідь, характерний для хворих зі стабільним перебігом, виявляється наявністю неспецифічного маркера запалення - Усама, зміст якого не змінюється в умовах дестабілізації. У той же час, ендотеліальний Усами більш специфічно вивільняється при ОКС з динамікою, аналогічною динамікою реагенту гострої фази - фібриногену.

Відомо, що продукція Усами-1 обмежена клітинами атеросклеротичної бляшки, що свідчить про інтенсивність поточного в ньому запалення, тоді як Усама-1 продукується і іншими клітинами гемопоетичного ряду, фібробластами і тому відображає більш генералізовані запальні реакції, не обмежені межами бляшки.Саме тому Усами-1, поряд з УРП і фібриногеном, є предикторами майбутніх кардіальних подій ще у початково здорових осіб, тоді як Усама - у осіб з наявністю коронарного атеросклерозу [21].

Значимість запального процесу у визначенні гострого характеру перебігу та тяжкості результату ІХС показана в проспективному дослідженні, що тривало в середньому 2,7 року і включало 1246 хворих. У пацієнтів з летальним результатом встановлено достовірно більш високий рівень розчинених молекул адгезії: до ЮАМ-1 - на 23%, до Усами-1 - на 70%, до Е-селектину - на 30%. При обліку всіх супутніх факторів ризику Усами-1 залишався незалежним і достовірним прогностичним ознакою майбутнього летального кардіального результату, і у пацієнтів в верхньому квартиль його розподілу ризик був в 2,8 рази вище, ніж в нижньому. У той же час, цей зв'язок не залежала від вираженості системного запалення і відзначалася як при високому, так і низькому рівнях СРП.

Це означає, що підвищений рівень в крові розчинених молекул адгезії Усами-1 є відображенням запального процесу низькою градації в атеросклеротичної бляшці, що розділяє її нестабільність і можливість розвитку ОКС. Імуносодержаніе молекул адгезії в крові відображає ризик дестанаціі ІХС в більшій мірі, ніж зміст УРП.

Найважливішим механізмом зв'язку між системним запаленням і розвитком гострих форм ІХС є дисфункція ендотелію, яка виникає в результаті дії інфекційних збудників або прозапальних цитокінів і поєднується зі зростанням концентрації в крові факторів згортання, перш за все фібриногену. При ОКС в порівнянні з хронічним перебігом ІХС відбувається різке пригнічення функції ендотелію на системному рівні, і інтенсивність ЕЗР зменшується більш ніж на 40%. Виразність цих порушень залежить від активності системної запальної реакції, і найбільше пригнічення функції ендотелію відзначено у хворих з вмістом СРП в крові вище 5 мг / л [106]. У дослідженнях на добровольцях встановлено, що навіть короткочасна дія ендотоксину або прозапальних цитокінів різко пригнічує ЕЗР протягом декількох днів. Цей ефект отримав назву «оглушення ендотелію»; він виникає в результаті дії прозапальних цитокінів (особливо ФНП-а), які пригнічують здатність ендотеліоцитів продукувати і усувають їх ділататорное і антіагрегаторное дію.

Неодноразово показано, що навіть виражене зменшення просвіту вінцевої артерії в результаті її стенозирования не є причиною розвитку гострих коронарних подій до тих пір, поки атеросклеротична бляшка залишається інтактною. У ряді випадків навіть дуже великі облитерирующие бляшки можуть залишатися безсимптомними. Стабільність бляшки залежить від балансу, з одного боку, вмісту ліпідів і запальних клітин, з іншого - кількості фіброзної тканини. Незалежно від розміру, бляшки з тонкою покришкою і великим вмістом в ядрі ліпідів і запальних клітин схильні до руйнування, причиною якого є активація локального хронічно поточного запального процесу, ініційованого гемодинамическими факторами, протизапальних цитокінів-окисленими ліпідами і ЛП.

В активній бляшці знаходяться макрофаги, що визначають розвиток і підтримку запалення, сприяють дестабіліціі, і ГМК, які синтезують сполуки, утворюють фіброзну капсулу бляшки і визначають її стабільно ГМК є практично єдиним типом клітин, здатним утворювати матриксні компоненти покришки бляшки. Тому ТСР-Р, який забезпечує перетворення ГМК в секреторний фенотип, активує їх проліферацію і секрецію колагену, є одним з найважливіших факторів стабілізації бляшки [98]. У стабільній бляшці міститься лише незначна кількість запальних клітин і багато ГМК, тоді як в бляшці, схильною до руйнування, зміст макрофагів і Т-клітин чітко переважає над змістом ГМК.

Мігрували в стінку судини запальні клітини під дією ФНП-а, ІЛ-113, МСР-1 і РОСР експресують ММРз, які здійснюють деструкцію позаклітинного матриксу, що значно зменшує міцність фіброзної капсули. Цей процес медіірует активацією фактора КР-кВ, і гіперекспресія його інгібітора ТкВа, зокрема - при проведенні ліпідознижуючої терапії статинами, значно зменшує продукцію ММРз, сприяючи стабілізації бляшки [27]. Різновид ММРз, що продукуються макрофагами, визначає руйнування фіброзної капсули бляшки, тоді як ММРз, які продукують ГМК, беруть участь в міграції ГМК і розвитку стенозу після проведення ангіопластики [244].

Участь макрофагів в дестабілізації атеросклеротичної бляшки не обмежується їх здатністю руйнувати матрикс за допомогою продукції ММРз. Поряд з 1РК-у, який продукується активованими Т-клітинами, вони також пригнічують здатність ГМК синтезувати компоненти матриксу. Крім цього, поєднання ІЛ-1 (3 і ФНО-а, продукованих макрофагами, з 1РМ-у викликає апоптоз ГМК [242]. Одночасно при цьому, в активній атеросклеротичної бляшці зменшується вміст ГП2 лімфоцитів і знижується їх здатність продукувати ІЛ-Ю, який є основним інгібітором синтезу цітоінов, пригнічує функцію макрофагів і Т-лімфоцитів. Все це становить основу зв'язку між активацією локального запалення в атеросклеротичної бляшки і її нестабільністю [162].



Скачати 16.39 Kb.