Вивчення обмінних властивостей м'яких контактних лінз по відношенню до ципрофлоксацину






    Головна сторінка





Скачати 117.55 Kb.
Дата конвертації09.12.2017
Розмір117.55 Kb.
Типдипломна робота

МІНІСТЕРСТВО АГЕНСТВО ДО ОСВІТИ

ГОУ ВПО «Кемеровський державний університет»

Хімічний факультет

Кафедра аналітичної хімії

Вивчення обмінних властивостей м'яких контактних лінз по відношенню до ципрофлоксацину

(дипломна робота)

Науковий керівник:

к.х.н., доцент

Шрайбман Г.Н. ______

«___» _________ 2007 р

Науковий консультант:

вед. інженер

Дикунова Т.В. _______

«___» _________ 2007 р

дипломник:

Кондратенко І.І. _____

«___» _________ 2007 р

КЕМЕРОВО 2007


РЕФЕРАТ

Дипломна робота містить 71 сторінку друкованого тексту, 12 таблиць (1 в Додатку), 10 ілюстрацій та 13 сторінок Додатки.

У даній роботі представлені результати дослідження обмінних властивостей м'яких контактних лінз (МКЛ) на основі матеріалу «Кемерон-1» по відношенню до широко застосовується в офтальмотерапіі лікарського препарату «Ціпромед» (0,3% розчин ципрофлоксацину).

Дослідження проводилося спектрофотометричним методом, заснованим на вимірі власного поглинання ципрофлоксацину при 277 нм в солянокислой середовищі. Показано, що градуировочная залежність лінійна в дослідженому діапазоні концентрацій (від 9,00 * 10 -7 моль / л до 2,17 * 10 -5 моль / л). Межа виявлення ципрофлоксацину становить 1,99 · 10 -7 моль / л.

Експериментальне значення молярного коефіцієнта поглинання (43500 400) М-1 · см -1 близько до наведеного в літературі (44800).

В роботі показано, що насичення МКЛ ципрофлоксацином в статичних умовах досягається до 2-3 годинах. Сорбційна ємність становить 15 мг / г безводного полімеру. При вивченні десорбції в змінювані обсяги води або фізіологічного розчину встановлено, що ступінь десорбції близька до 100%. Це свідчить про оборотне характері сорбційних процесів.

Отримані результати дозволяють говорити про можливість пролонгованого введення препарату в тканини ока з використанням МКЛ з матеріалу «Кемерон-1» в якості транспортного засобу.

ЗМІСТ

1. Введення

2. Літературний огляд

2.1 Хімічна природа антибіотиків

2.2 Механізм дії антибіотиків

2.3 Хімічна модифікація антибіотиків

2.4 Фторхінолони як один з класів антибіотиків нового покоління

2.4.1 Відмінність фторхінолонів від інших груп антибактеріальних агентів

2.4.2 Механізм дії фторхінолонів

2.4.3 Застосування фторхінолонів і пов'язані з цим проблеми

2.5 Методи визначення ципрофлоксацину - антибіотика фторхінолонового ряду

2.5.1 Визначення змісту ципрофлоксацину методом ВЕРХ

2.5.2 Визначення ципрофлоксацину методом ТШХ

2.5.3 Визначення антибіотиків фторхінолонового ряду за допомогою тест - систем ridascreenenro / cipro

2.5.4 Визначення змісту ципрофлоксацину спектрофотометричним методом

2.6 Загальні відомості про контактні лінзи

2.6.1 Склад м'яких контактних лінз

2.6.2 Властивості м'яких контактних лінз

2.6.3 Класифікація матеріалів м'яких контактних лінз

2.6.4 Застосування м'яких контактних лінз

3. Експериментальна частина

3.1 Характеристика об'єкта дослідження

3.2 Реактиви та апаратура, яка використовується в роботі

3.3. Методика обробки результатів

3.4 Методики проведення експерименту

3.4.1 Методика визначення змісту ципрофлоксацину в очних краплях спектрофотометричним методом

3.4.2 Методики дослідження сорбції та десорбції ципрофлоксацину

4. Результати експерименту та їх обговорення

4.1 Уф - спектр ципрофлоксацину

4.2 Характеристики градуировочной залежності для визначення ципрофлоксацину

4.3 Результати дослідження обмінних властивостей мкл і їх обговорення

4.3.1 Результати дослідження сорбції ципрофлоксацину мкл

4.3.2 Результати дослідження десорбції ципрофлоксацину мкл

5. Висновки

6. Список літератури:

Додаток 1

Додаток 2

додаток 3

додаток 4

додаток 5


1. Введення

Однією з важливих проблем в сучасній медицині, що має велике соціальне значення, є лікування органів зору. Зокрема, розглядаються питання про сумісність і ефективності м'яких контактних лінз з антибіотиками, застосовуваними при цьому лікуванні.

М'які контактні лінзи (МКЛ) були створені чехословацькими вченими Віхтерле і Лімом в 1960 році. Контактні (тобто надягання безпосередньо на очне яблуко під повіки) лінзи отримали останнім часом велике поширення для поліпшення зору при короткозорості, далекозорості, астигматизмі. У різних країнах ними користується від 2 до 10% населення. М'які контактні лінзи (МКЛ) виготовляють з гідрофільних полімерів, які легко поглинають воду до певної максимальної концентрації, рівень якої визначається такими фізичними параметрами як температура, тиск, рН та ін. Гідрогелю називається стан полімерного каркаса з включеною в нього водою. Полімерний каркас може містити різні гідрофільні групи (гідроксильні, амідні, лактамні, карбоксильні) і поперечні зшивки, які і визначають рівноважний стан наповненого водою гідрогелю.

В основному МКЛ використовують для корекції зору, для посилення або зміни кольору очей і як бандажное засіб в офтальмотерапіі [1]. Відомо також, що МКЛ, просочені лікарськими речовинами, продовжують їх лікувальну дію і внаслідок цього є більш ефективним методом введення препаратів в око в порівнянні з інстілляціонним. Можливість застосування МКЛ як засіб для введення лікарських речовин в орган зору залежить від сорбції даної речовини матеріалом лінзи і подальшої десорбції [2,3].

Людина постійно удосконалює різноманітні матеріали, шукає нові сфери їх застосування. З повною підставою це відноситься і до полімерних гідрогелів. У проблемній науково-дослідній лабораторії КемГУ розроблений високогідрофільний полімерний матеріал для МКЛ Кемерон-1, визнаний відповідним закордонним аналогам і рекомендований до промислового виробництва [4]. Кемерон-1 являє собою сополімер на основі N-вінілпіролідону і метилметакрилату, синтезований в присутності дивініловий зшиває агента методом радіаційної (гамма-випромінювання 60 Co) блокової полімеризації.

Крім традиційних напрямків застосування лінз з цього матеріалу предствляет інтерес їх використання для безпосереднього введення лікарських препаратів в орган зору, в тому числі антибіотиків фторхінолонового ряду. В даний час відомі фторхінолони чотирьох поколінь. Вони володіють найширшим спектром антимікробної дії відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій, порівняно низькою токсичністю, хорошою фармакокінетикою [5]. «Золотим стандартом» фторхінолонів II покоління став ципрофлоксацин [6].

Метою дипломної роботи є вивчення транспортних властивостей МКЛ з матеріалу «Кемерон» по відношенню до антибіотика фторхінолонового ряду - ципрофлоксацину.

У роботі були поставлені наступні завдання:

1. Пошук та апробація чутливої ​​методики для визначення ципрофлоксацину.

2. Дослідження обмінних властивостей МКЛ з матеріалу «Кемерон» по відношенню до ципрофлоксацину шляхом вивчення динаміки сорбції ципрофлоксацину МКЛ з препарату і динаміки десорбції з МКЛ в воду або фізіологічний розчин.

2. Літературний огляд

2.1 Хімічна природа антибіотиків

До теперішнього часу виділено і описано досить багато антибіотиків, причому для багатьох з них встановлена ​​хімічна структура. Для ідентифікації антибіотиків з невідомої структурою використовують особливості їх дії і фізико-хімічні властивості [5]. Згідно з наявною інформацією, антибіотики в хімічному відношенні представляють дуже гетерогенну групу [6].

1. Молекулярна маса антибіотиків варіюється від 150 до 5000.

2. Молекули одних антибіотиків складаються або тільки з вуглецю і водню, або частіше з вуглецю, кисню, водню і азоту; інші антибіотики містять також атоми сірки, фосфору або галогенів.

3. У молекулах антибіотиків представлені майже всі функціональні групи, відомі в органічній хімії (гідроксильна, карбоксильная, карбонильная, азотсодержащие функціональні групи і т. Д.), А також структури, характерні для органічних речовин (аліфатичні і алициклические ланцюга, ароматичні кільця, гетероцикли , вуглеводи, поліпептиди і т. д.).

Загальним для всіх антибіотиків є те, що це тверді органічні речовини. Чому практично відсутні рідкі антибіотики - не цілком ясно. При кімнатній температурі в твердому стані знаходяться зазвичай високомолекулярні речовини або речовини, молекули яких містять кілька полярних груп [6]. Зазвичай антибіотики дійсно містять полярні групи, які беруть участь у взаємодії з макромолекулами бактерій, що і призводить до пригнічення росту останніх. Можливо, саме тому навіть низькомолекулярні антибіотики є твердими речовинами [7].


2.2 Механізм дії антибіотиків

Антибіотики пригнічують ріст чутливих до них мікроорганізмів, пригнічуючи функції макромолекул, необхідних для життєдіяльності клітини, таких як ферменти або нуклеїнові кислоти [16]. Молекула антибіотика зв'язується зі специфічним ділянкою макромолекули - мішені, утворюючи нефункціональний молекулярний комплекс.

Щоб визначити механізм дії антибіотика, потрібно виявити макромолекулу - мішень і встановити її функції. Зазвичай легше з'ясувати, яка функція порушена, ніж визначити, яка макромолекула є мішенню [8]. Тому вважають, що антибіотики пригнічують синтез клітинної стінки, білка або РНК, реплікацію ДНК або функціонування мембран, в залежності від того, що є первинним ефектом антибіотика.

Деякі антибіотики являють собою антиметаболіти, що діють за типом конкурентних інгібіторів [6]. За структурою вони близькі до нормальних метаболітів, таким як амінокислоти або коферменти, і, зв'язуючись з ферментом, для якого нормальний метаболіт є субстратом або кофактором, інактивують його.

Вибірковість дії антибіотиків і, отже, причина пригнічення росту тільки певних типів клітин зазвичай пов'язані з механізмом їх дії [7].

2.3 Хімічна модифікація антибіотиків

У порівняно складних речовин, до яких відносяться і деякі антибіотики, певні компоненти структури або хімічні угруповання безпосередньо беруть участь в утворенні комплексу з макромолекулою - мішенню. Інші структурні компоненти або угруповання не беруть прямої участі у взаємодії з мішенню, і їх можна модифікувати без значної зміни активності препарату [7].

Завдяки таким змінам структури вдається модифікувати деякі фізико-хімічні властивості молекули антибіотика, зокрема розчинність в воді або ліпідах, що сильно позначається на фармакокінетику препарату і, отже, на можливості його використання в лікувальних цілях [6]. Ті ж самі властивості (розчинність в воді або ліпідах і т. Д.) Можуть впливати на спектр дії препарату, оскільки від них залежить його здатність проникати в клітку.

Зміни властивостей молекули, які не впливають на її активність, на молекулярному рівні, т.е. на здатність антибіотика утворювати комплекс з макромолекулою в бактеріальної клітці, мають важливе значення для біологічної активності invivoі для практичної цінності цього антибіотика [4]. Більш-менш значні модифікації вихідної молекули можуть супроводжуватися істотними змінами її здатності проникати через клітинну мембрану, надходити в тканини організму хазяїна, а також сприйнятливості до дії різних ферментів [1].

У 50-х роках 20 століття до можливості значного поліпшення лікувальних властивостей антибіотиків за допомогою хімічної модифікації природних продуктів ставилися вельми скептично [7]. Ці погляди ґрунтувалися на безуспішності спроб модифікації препаратів, що застосовувалися в той час, і на переконанні, що неможливо підвищити активність природного продукту.

Перший аргумент був абсолютно не мав права, оскільки при цьому малося на увазі, що всі антибіотики є представниками одного класу, і властивість, справедливе тільки для деяких випадків, приписувалося всіх антибіотиків. Що ж стосується висловлювання про те, що природу неможливо поліпшити, то це дійсно так, якщо мова йде про продукт, що є результатом природного відбору, що діє протягом мільйонів років [8]. Однак в разі антибіотиків цей природний відбір так чи інакше був спрямований на виживання організму - продуцента в природному місці існування, але, звичайно, не на підвищення терапевтичної активності антибіотика, а саме це останнє і є для нас мірою «поліпшення» [7].

З усього сказаного ясно, чому набули такого широкого розвиток роботи по хімічній модифікації природних антибіотиків, які зіграли в останні роки важливу роль в створенні нових терапевтичних препаратів. Дійсно, сьогодні багато антибіотиків, що застосовуються в клініці, є полусинтетическими [6].

2.4 Фторхінолони як один з класів антибіотиків нового покоління

Принципово новим класом сильнодіючих антибактеріальних препаратів є з'єднання фторхинолонового ряду.

В кінці ХХ століття серед основних хіміотерапетіческіх засобів для лікування інфекцій одне з важливих місць зайняли фторхінолони - велика група високоефективних антимікробних препаратів з широкими показаннями до застосування [5]. Термін «фторхінолони» (найбільш точно - 6-фторхінолони) характеризує приналежність препаратів до класу хінолонів (або спорідненим за структурою сполук) з наявністю атома фтору в молекулі, причому в строго певному положенні 6 хинолонового циклу.

Всі препарати класу хінолонів, незалежно від наявності або відсутності фтору в молекулі, об'єднані єдиним механізмом дії на мікробну клітину: їх головною метою є ДНК-гіраза - один з ключових ферментів клітини, що визначає нормальний процес біосинтезу ДНК і ділення клітини. Тому даний клас речовин часто позначають загальним терміном - інгібітори ДНК-гірази [8].

У медичній хімії існує більш широке поняття класу хінолонів, структурною основою якого є фрагмент 1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти. Початок цього класу хіміопрепаратів було покладено в 1962 році з впровадженням в медичну практику налидиксовой кислоти (невіграмон), а потім її близьких структурних аналогів: оксолініевой, піромідіевой і піпемідіевой кислот [6].

Представники першого покоління хінолонів:

Налідіксіновой кислота оксолініевой кислота (грамурин) [6]

(Невиграмон, неграм)

Нефторірованние хінолони (перше покоління) мають обмежений спектр дії з переважною активністю щодо деяких грамнегативних бактерій, головним чином з групи ентеробактерій. Особливості фармакокінетики нефторованих хінолонів дозволяють застосовувати ці препарати при чутливому збудника тільки для лікування інфекцій сечовивідних шляхів і деяких кишкових інфекцій [16]. Досить швидкий розвиток медикаментозної резистентності до нефторірованним хінолонів у клінічних штамів бактерій істотно обмежує їх застосування в клініці, хоча деякі препарати цієї групи до сих пір представлені на фармацевтичному ринку (наприклад, налидиксовая кислота, оксолініевой кислота, піпемідіевая кислота) [6].

Принципово нові за ступенем активності, широті антимікробної спектру і особливостям фармакокінетики сполуки отримані при введенні в молекулу хінолону атома фтору в положення 6 циклу і строго певних заступників в положення 7 (шестичленна піперазінільний радикал або його аналоги) [7]. Відносно невисока токсичність отриманих сполук дозволила розробити серію високоактивних антимікробних препаратів, деякі з яких вже міцно увійшли в світову клінічну практику і визначили формування найважливішої групи антимікробних препаратів - фторхінолонів [8].

Друге покоління хінолонів представлено широким рядом похідних (норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин та ін.).

Представники другого покоління хінолонів - монофторірованние похідні:

R = H норфлоксацин (нолицин, Норбактин); Ципрофлоксацин (ципробай,

R = CH 3 пефлоксацин цифран, Ципринол, ципролет)

Вони з'явилися на світовому фармацевтичному ринку в середині 80-х років і швидко завоювали визнання як препарати з виключно високим рівнем активності (в десятки і сотні разів перевищує лактамні антибіотики) і найширшим спектром антимікробної дії відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій, порівняно низькою токсичністю, хорошою фармакокінетикою і практично повною відсутністю резистентності [22]. Завдяки своїм унікальним характеристикам фторхінолони відразу привернули увагу провідних фармацевтичних фірм, які в стислі терміни налагодили промисловий випуск серії (більше 20 найменувань) клінічно найбільш важливих фторхінолонів. Про бурхливому розвитку наукових досліджень в цій області можна судити за кількістю синтезованих речовин фторхинолонового ряду, яке вже перевищило позначку 10 000 [5]. «Золотим стандартом» хінолонів II покоління став ципрофлоксацин, який з великим успіхом використовується для лікування багатьох інфекцій [6].

Наступне покоління хінолонів представлено молекулами спарфлоксаціна, ломефлоксацина і темафлоксаціна, що містять два і три атома фтору.

Ломефлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацін [5]

(Максаквін)

Подальші модифікації хімічної структури призвели до появи з'єднань, активних і відносно анаеробів. Однак багато хто з знову розроблених препаратів не досягли пацієнтів або були швидко відкликані з ринку внаслідок розвитку тяжких небажаних реакцій [7]. Одним з нових препаратів, який став успішно застосовуватися, з'явився моксифлоксацин - представник IV покоління фторхінолонів.

Найбільш важливими в молекулі фторхінолонів, що відповідають за їх антимікробні властивості, є групи, що займають позиції 1, 7 і 8. Ціклопропіловая група в положенні 1 забезпечує активність проти грамнегативних мікроорганізмів [6]. Приєднання додаткового кільця в позиції 7 надає високу активність по відношенню до грампозитивної мікрофлори, включаючи пневмококи.


Хімічна структура моксифлоксацину:

1-циклопропіл-7 [(S, S) -2,8-Діаза-бицикло (4.3.0.) - 8-іл] -6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолкарбоновой кислоти гідрохлорид

Додавання в структуру молекули метоксігруппи в положенні 8 призвело до підвищення активності відносно анаеробів без збільшення ризику потенційної фототоксичности.

Класифікація фторхінолонів [6] представлена ​​в таблиці Д.1.1 ..

2.4.1 Відмінність фторхінолонів від інших груп антибактеріальних

агентів

Порівняння антибактеріальної активності фторхінолонів з -Лактамних (пеніцилінами, цефалоспоринами) і іншими антибіотиками звело ці дві абсолютно різні за своїм походженням групи антибактеріальних агентів на новий розгляд до одні й тих же книгах [8]. Слід підкреслити, проте, що фторхінолони не мають відношення до біотехнології і є продуктами синтетичними. Це відрізняє їх від напівсинтетичних антибіотиків, окремі фрагменти яких отримують за участю мікроорганізмів [5].

Різний і механізм дії фторхінолонів. З'єднання цього класу мають здатність проникати через клітинні мембрани і селективно впливати на розмноження бактерій шляхом інгібування бактеріальної ДНК-топоізомерази II (ДНК-гірази) - ферменту, який відповідає за розрив і відновлення суперскрученості спіралі ДНК. Відповідно до сучасних уявлень, молекули хінолону зв'язуються з ДНК, утворюючи складний комплекс з чотирьох молекул фторхінолону, подвійної спіралі ДНК і ДНК-гірази [6]. Освіта такого комплексу відбувається в той момент, коли гіраза здійснює розрізання обох ланцюгів ДНК. Тим самим порушується процес розмноження бактерій. Слід зазначити, що механізм дії фторхінолонів принципово відрізняється від механізмів дії інших груп бактеріальних препаратів: пеніцилінів, цефалоспоринів, аміноглікозидів, сульфамідів, що особливо важливо для лікування інфекційних захворювань, викликаних резистентними до цих препаратів штамами бактерій [8].

2.4.2 Механізм дії фторхінолонів

Всі фторхінолони діють бактерицидно завдяки зниженню ферментів класу топоізомераз - ДНК-гірази (топоізомерази II) і топоізомерази IV [16].

Ці ферменти виконують строго певні функції в процесі формування просторової структури молекули ДНК при її реплікації: ДНК-гіраза каталізує розплітання (тих, хто заперечує суперспіралізацію) ниток ДНК, а топоізомераза IV бере участь в роз'єднанні (декатенаціі) ковалентно-замкнутих кільцевих молекул ДНК. Інгібування цих ферментів порушує процеси росту і поділу бактеріальної клітини, що призводить до її загибелі [23].

Основний мішенио в грампозитивних мікроорганізмів переважно є топоізомераза IV, а в грамнегативних - ДНК-гіраза [6].

механізми резистентності

Розвиток резистентності пов'язано з мутаціями в генах gyrA і gyrB (кодують ДНК-гіразу), ра r С (grlA) і _ are (grlB) - кодують топоїзомеразу IV, а також вгене nor А (кодує мембранні білки, які беруть участь в активному викид - Еффлюкс - фторхінолонів з клітки). Високий рівень резистентності виникає внаслідок поєднання цих механізмів [7].

Мутації, що виникають в генах gyrA, gyrB, ра r С і ра r Е, досить значно впливають на активність фторхінолонів I, II, III поколінь, а на активність моксифлоксацину - фторхинолона IV покоління - менше. Наприклад, мутації у S. Aureus вгенах, що кодують топоізомерази, менше знижують активність моксифлоксацину, ніж ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину, спарфлоксацину [8].

У Escherichia coli двойнаямутація гена gyrA призводить до зниження IC 1 50 норфлоксацніа, ципрофлоксацину і спарфлоксацину в порівнянні з такою у немутіровавшего типу більш ніж в 500 разів, в той час як для моксифлоксацину цей показник не перевищує 12 разів [5].

Еффлюкс (мутація в гені nor А) значно менше впливає на активність гідрофобних препаратів, таких, як моксифлоксацин, у порівнянні з такою у гідрофільних препаратів, наприклад у ципрофлоксацину.

При застосуванні моксіфлоксацінавероятность розвитку резистентності у грампозитивнихмікроорганізмів, можливо, нижче, ніж при прімененіідругіх фторхінолонів, що пов'язано з його високою сродствомкак до топоізомерази IV, так і до ДНК-гірази [6].

2.4.3 Застосування фторхінолонів і пов'язані з цим проблеми

Фторхінолони добре поєднуються з пеніцилінами і аміноглікозидами. Припустимо спільне застосування з макролідами і тетрациклінами, хоча може проявлятися ослаблення їх дії [6].

Не рекомендується призначати фторхінолони з нестероїдними протизапальними засобами і не можна поєднувати з метилксантинами - кофеїном і, особливо, теофіліном, тому що можливі судоми [8].

З інших побічних явищ - подразнюючу дію на шлунково-кишковий тракт (при пероральному призначенні). Можливо негативний вплив на печінку, центральну нервову систему, поява шкірно-алергічних висипів, але у незначної кількості пацієнтів [7]. В цілому фторхінолони малотоксичні сполуки. Застосовуються при багатьох бактеріальних інфекціях і в хірургічній практиці.

На сьогоднішній день синтезовано достатню кількість фторхінолонів, таких як: ципрофлоксацин, еноксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, перфлоксацін, енрофлоксацин і ін. Зарубіжні фірми випускають фторхінолони спеціально для ветеринарії в формі преміксів і розчинів з 5 і 10% вмістом АДВ [17 ].

Наприклад, енрофлоксацин (енроксіл) активний відносно грампозитивної і грамнегативної мікрофлори, в т.ч. мікоплазм. Препарат малотоксичний, LD50 для білих щурів 5000 мг / кг. Собаки переносять дози в 40 разів перевищують терапевтичні. Після введення терапевтичної дози препарат циркулює в організмі в лікувальних концентраціях вже через 0,5 год, зберігаючись на цьому рівні більше 24 ч [9].

Призначають телятам, поросятам, курчатам, м'ясоїдних при інфекціях дихальних шляхів, шлунково-кишкового тракту, сечовивідних шляхів, шкіри в формі ін'єкцій (внутрішньом'язово) і в формі порошку (з водою) в дозах 2,5-5 мг / кг, одноразово. Випускається у формі 5% розчинів і 5% порошку [9].

В результаті неправильного застосування, збільшення лікувальної дози, а так само недодержання строків очікування, залишкові кількості фторхінолонів можуть потрапляти в молоко, м'ясо, яйця, призначені в їжу людям. Це є причиною розвитку дисбактеріозів, харчових алергій, підвищення стійкості патогенних мікроорганізмів [10]. Крім того, наявність слідів фторхінолонів в продуктах харчування є причиною розвитку функціональних порушень з боку центральної нервової системи, особливо у дітей, що проявляється судомами, розладами слуху і зору [9].

Згідно з європейським законодавством (Директива ЄС 2377/90) встановлені максимально допустимі рівні фторхінолонів в продукції тваринного походження для 2-х з'єднань цієї групи: енрофлоксацину та ципрофлоксацину [10].

Згідно з Постановою Мінсільгосппроду РБ від 16.12.2005 р № 78 про затвердження «Правил здійснення контролю за вмістом шкідливих речовин та їх залишків у живих тваринах та продукції тваринного походження при експорті їх в країни Європейського Союзу» енрофлоксацин включено до переліку фармакологічних речовин, на який встановлений максимально допустимий рівень залишків [10].

2.5 Методи визначення ципрофлоксацину - антибіотика фторхінолонового ряду

2.5.1 Визначення змісту ципрофлоксацину методом ВЕРХ

Ципрофлоксацин методом ВЕРХ визначають в таблетках і очних краплях. Даним методом можна визначити 90 - 110% активної речовини від заявленої кількості. Поділ проводять на колонці SS 4,0 мм 250 мм, C18 (L 1) у системі фосфорна кислота, доведена до pH = 3 триетиламіном - вода - ацетонітрил при швидкості потоку 1,5 мл / хв. Детектування - в УФ світлі при довжині хвилі 278 нм [11].

2.5.2 Визначення ципрофлоксацину методом ТШХ

Поділ проводять на пластинках, покритих шаром суміші силікагелю (0,25 мм). GF 254 (20 20 см) в присутності стандарту. Рухома фаза: метіленхлорід: метанол: амонію гідроксид: ацетонітрил в співвідношенні 4: 4: 2: 1. детектування проводиться в УФ світлі при 254 і 366 нм. Основне пляма на хроматограмі випробуваного розчину за величиною R f і інтенсивності має відповідати основному плямі на хроматограмі стандартного розчину [11].

2.5.3 Визначення антибіотиків фторхінолонового ряду за допомогою тест - систем RIDASCREEN Enro / Cipro

Тест-система RIDASCREEN Enro / Cipro призначена для кількісного визначення ципрофлоксацину і енрофлоксацину в продуктах тваринного походження методом конкурентного імуноферментного аналізу.

вид продукту межа виявлення Видобування,%
молоко 1 мкг / кг 84%
м'ясо 10 мкг / кг 87%
риба 10 мкг / кг 85%

Чутливість: данофлоксацін 80-85%, норфлоксацин 12-15% [10].

2.5.4 Визначення змісту ципрофлоксацину спектрофотометричним методом

Лікарські речовини групи фторхінолонів мають характерні УФ-спектри, що обумовлено наявністю складної сполученої системи в їх структурі. З огляду на високих значень питомої показника поглинання оптимальна концентрація випробуваного розчину становить 5 мкг / мл. Метод УФ-спектрофотометрії можна застосовувати для встановлення автентичності лікарських засобів групи фторхінолонів у вигляді субстанцій і в лікарській формі «таблетки».

Спектри отримують в інтервалі довжин хвиль від 200 до 450 нм. Як розчинів порівняння можна використовувати воду, 0,01 М HCl, 0,01 М розчин NaOH, 96% етанол [12].


Спектрофотометрическое визначення ципрофлоксацину використовується для контролю його змісту в препаратах, зокрема, в таблетках [13] і очних краплях [14]. Визначення проводять при довжині хвилі (275 2) нм в кюветі з товщиною шару 1 см, використовуючи як розчин порівняння 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої. Поглинання випробуваного розчину порівнюють з поглинанням стандартного розчину, приготованого розчиненням точної наважки ципрофлоксацину в 0,1 М розчині соляної кислоти.

2.6 Загальні відомості про контактні лінзи

Контактні (тобто надягання безпосередньо на очне яблуко під повіки) лінзи отримали останнім часом велике поширення для поліпшення зору при короткозорості, далекозорості, астигматизмі. У різних країнах ними користується від 2 до 10% населення [2]. Перші контактні лінзи з'явилися на початку 20-го століття і були виготовлені зі скла, далі з'явилися жорсткі контактні лінзи з поліметилметакрилату, в 60-і роки з'явилися перші м'які лінзи з НЕМА, в 90-е - кіслородопроніцаемие жорсткі лінзи [15].

Основна відмінність зору в контактних лінзах на відміну від окулярів полягає у відсутності так званого вертексних відстані (тобто відстані між лінзою й оком), яке становить для окулярів близько 12 мм. З цієї причини випливає ряд істотних наслідків [19].

По-перше, розмір зображення на сітківці при використанні контактних лінз, на відміну від окулярів, не змінюється, що робить можливим їх застосування при великій різниці в оптичній силі обох очей. По-друге, відрізняється від окулярів необхідна для досягнення оптичної корекції сила контактної лінзи. Вона менше при використанні мінусових лінз (при короткозорості) і більше при використанні плюсових лінз (при далекозорості). Причому ця різниця збільшується зі збільшенням абсолютної величини лінз. По-третє, однією з переваг контактних лінз є відсутність обмеження поля погляду через очкової оправи [21].

Прозора оболонка ока - рогівка (яку можна порівняти зі склом в годинах) є єдиною частиною людського тіла, яка споживає кисень з атмосферного повітря, а не з крові [4].

Контактні лінзи неминуче призводять до обмеження доступу кисню до рогівці, а також до утруднення видалення продуктів обміну речовин і, як наслідок, до зміни обміну речовин в ній. Компенсація цього явища проходить принципово різними шляхами у м'яких і жорстких контактних лінз [18]. У традиційних жорстких лінз, завдяки їх меншим розмірам і великої рухливості відбувається обмін слізної рідини з розчиненим у ній киснем. У м'яких контактних лінз і жорстких газопроникних лінз основне значення має здатність лінзи пропускати через себе до ока з атмосфери кисень і (в зворотному напрямку) продукти обміну [20].

Залежно від мети існують різні класифікації контактних лінз. Найбільш часто їх розділяють на м'які і жорсткі. І ті й інші можуть бути індивідуального (для конкретного пацієнта) і серійного виготовлення, хоча виготовлені індивідуально м'які лінзи в даний час рідкість. Жорсткі лінзи поділяють на традиційні і газопроникні.

М'які контактні лінзи поділяються за характером, матеріалу (класифікація FDA), можливої тривалості використання, способам виготовлення, кольору та ін [21].

2.6.1 Склад м'яких контактних лінз

М'які контактні лінзи (МКЛ) виготовляють з гідрофільних полімерів, які легко поглинають воду до певної максимальної концентрації, рівень якої визначається такими фізичними параметрами як температура, тиск, рН та ін [26].

Гідрогелем називається стан полімерного каркаса з включеною в нього водою.

Полімерний каркас може містити різні гідрофільні групи і поперечні зшивки, які і визначають рівноважний стан наповненого водою гідрогелю [18]. Гідрофільними групами можуть бути гідроксильні, амідні, лактамні і карбоксильні групи. Зазвичай використовуються для сшивок агентом є етіленглікольдіметакрілат (EGDMA). Без сшивок більшість гідрофільних полімерів розчинилося б у воді. Здатність гідрогелю всмоктувати воду призводить до утворення водних каналів для передачі кисню [15]. Перші гідрогельние лінзи були виготовлені Віхтерле з гідрогелю рНЕМА (полі-2-гідроксиетилметакрилату); вони виявилися занадто товстими і пропускали кисню лише ненабагато більше, ніж жорсткі газонепроникні лінзи з РММА (поліметилметакрилату). Революція в світі контактних лінз сталася, коли стало можливим виготовлення тонких лінз з великою Киснепроникність. Поява цих лінз стимулювало пошуки нових гідрогельних матеріалів, які стали б ще більш фізіологічно досконалими [20].

Основні типи застосовуваних матеріалів

Першим гідрогельним полімером, використаним для виготовлення МКЛ фірмою Bausch & Lomb, був матеріал полімакон, що представляє собою полімер НЕМА, молекули якого пошито за допомогою молекул етіленглікольдіметакрілата [18].


Мал. 2.1. Дві ланцюжка полігідроксіетілметакрілата, зшиті містками етіленглікольдіметакрілата

Головне достоїнство НЕМА - його здатність поглинати воду, вміст води в ньому може досягати приблизно 38%. Це забезпечує гнучкість і м'якість лінз, а також задовільну кисневу проникність [4]. Основний недолік НЕМА - обмежена киснева проникність в порівнянні з матеріалами з більш високим вмістом води [25].

Для збільшення вмісту води до НЕМА додають різні мономери.Наприклад, кислоти метакрилової, вінілпіролідоном і акриламід [1]. Різні полімери, отримані на основі НЕМА, відрізняються включеними до складу полімеру мономерами, продуктами, використовуваними для поперечних зшивок, і іншими хімічними агентами, що додаються в структуру полімеру. Всі ці продукти впливають на вміст води, електричний заряд і інші фізичні властивості полімерів [26]. Прикладом матеріалу, виготовленого на основі НЕМА, є тетрафілкон (використовуваний, наприклад, CooperVision Inc. в лінзі Cooper Clear), що складається з мономерів НЕМА, N-вінілпіролідоном (NVP) і метилметакрилату (ММА), зшитих за допомогою дивинилбензола (DVB).

Приклад не-НЕМА матеріалів є крофілкон А, лідофілкон А, атлафілкон А і нетрафілкон А. (Відзначимо, що суфікс "Філкон" в назвах матеріалів вказує на те, що полімери є гідрофільними, тобто містять гідрофільні групи, які активно притягують молекули води) [19].

Крофілкон А - це сополімер ММА і гліцерілметакрілата (GMA). На відміну від НЕМА крофілкон має одну додаткову гідроксильну групу, і це забезпечує утримання води 38,5%. Крофілкон - більш жорсткий і стійкий до відкладень, ніж полімери на основі НЕМА. Лідофілкон А і В - сополімери ММА і NVP [26]. Вони містять 70% і 79% води, відповідно, а завдяки включенню ММА вони досить міцні і довго служать. Атлафілкон А - єдиний не-НЕМА матеріал, який містить полівініловий спирт в якості основного інгредієнта. Атлафілкон - неіонний матеріал, стійкий до відкладення білків, з вмістом води 64%. Нетрафілкон А - неіонний НЕ-НЕМА матеріал з 65% води, також стійкий до відкладення білків [18].

Останнє поповнення полімерів, що застосовуються для виготовлення лінз безперервного носіння здатне розчиняти кисню більше, ніж його розчиняє вода і забезпечує кислородопроницаемость більше 100 од.

будова гідрогелів

Гідрогелі представляють собою поперечно зшиті полімери. У своєму початковому стані до гідратації вони схожі на жорсткі полімери - негнучкі, ламкі і жорсткі [21]. При зануренні у воду гідроксильні групи сухого полімеру притягують молекули води, і полімер поглинає воду. Обсяг поглиненої води залежить від кількості гідроксильних компонентів в його структурі [20]. При насиченні водою полімер стає м'яким і гнучким.

Гідрогелі мають аморфну ​​будову. Структура гідрогелю пронизана численними порами, розміри і число яких у різних матеріалів сильно відрізняються [15]. Однак розміри пір (0,5-3,5 мкм) занадто малі для проникнення мікроорганізмів, якщо структура полімеру не пошкоджена. У той же час багато іони, консервуючі речовини і розчинні у воді препарати типу стероїдів і антибіотиків можуть з легкістю дифундувати як в гідрогель, так і в зворотному напрямку [25].

2.6.2 Властивості м'яких контактних лінз

вміст води

Вміст води в контактній лінзі є одним з головних параметрів МКЛ. Високий вміст води забезпечує комфортність носіння лінзи і постачання рогівки киснем. Вміст води в контактній лінзі (СW) визначається як відношення ваги води в лінзі (РW) до повного вазі насиченою водою лінзи (РL) в процентах:

CW = (PW / PL) x100%

Вода забезпечує просування кисню через матеріал гідрогельной лінзи. Молекули кисню розчиняються у воді і переміщаються через матеріал лінзи до рогівки [20]. Киснева проникність критична для м'яких контактних лінз, так як слізний насос недостатньо ефективний для забезпечення рогівки киснем. Велика частина необхідного рогівці кисню надходить крізь лінзу.

Як зазначалося вище, існують матеріали, які розчиняють кисень більше, ніж вода, вміст води в цьому випадку буде не критично [20].

киснева проникність

Для характеристики кисневої проникності матеріалу (але не конкретної лінзи певної товщини) використовується коефіцієнт кисневої проникності (Dk) [20]. (Тут D - коефіцієнт дифузії, k - коефіцієнт розчинності. В практиці лікаря ці параметри окремо практично не зустрічаються.) Киснева проникність матеріалу прямо пропорційна вмісту в ньому води і не залежить від товщини матеріалу. Для характеристики здатності конкретної лінзи пропускати кисень використовується коефіцієнт пропускання кисню - Dk / L, де L - товщина лінзи (зазвичай береться товщина лінзи в центрі). Цей коефіцієнт вже є характеристикою конкретної лінзи і залежить, зокрема, від її товщини. Наприклад, контактні лінзи для корекції сильно вираженою міопії, будучи дуже тонкими в центральній зоні, дозволяють кисню легко проникати через них (Dk / L буде великим) [25]. З іншого боку, лінзи для корекції афакіі дуже товсті в центрі і погано пропускають кисень (Dk / L буде низьким).

При зниженні вмісту води відбувається відповідне зниження Dk / L. При цьому можуть змінюватися і інші параметри лінзи, що може вплинути на посадку лінз. Зниження вмісту води на 20% призводить до зниження кисневої проникності приблизно в 2 рази [20].

Чим тонше лінза, тим більше вона пропускає кисень. Але слід мати на увазі, що ультратонкая лінза викликає дегідратірованіе очі (зневоднення рогівки).

Відзначимо, що виробники лінз зазвичай вказують коефіцієнт кисневої проникності (Dk) і товщину лінзи в центрі для лінз оптичної сили -3,00 D. Наприклад, полімакон має Dk = 7,3х10 "" (розмірність одиниці виміру Dk виражається досить складним чином) [ 20]. Контактні лінзи, виготовлені з полімакона, матимуть різні значення Dk / L в залежності від їх товщини. Невеликі відмінності в значеннях Dk, що зустрічаються в різних джерелах для одного і того ж матеріалу, можуть пояснюватися невеликою різницею в змісті води, технологічними тонкощами процесу виготовлення і особливостями методики визначення Dk [25].

Електричний заряд

Матеріали, з яких роблять контактні лінзи, можуть нести електричний заряд або бути електрично нейтральними. Це властивість особливо важливо для м'яких контактних лінз, так як воно впливає на такі фактори, як сумісність з розчинами і утворення відкладень на поверхні лінз. Матеріали, що несуть значний електричний заряд через наявність в них електрично заряджених хімічних груп, називають іонними. Електрично нейтральні матеріали відносять до неіонних [20].

Типовими неіонними матеріалами є полімери, виготовлені на основі мономерів НЕМА (наприклад, полімакон), метилметакрилату або NVP (N-вінілпіролідоном).

Для виготовлення більш якісних МКЛ ведуться постійні пошуки нових матеріалів з більш високим вмістом води, підвищеної кисневої проникністю, збільшеною міцністю [25].

В деякі НЕМА-лінзи для підвищення вмісту води в структуру полімеру включають метакрилова кислоту (МА). Мономер МА має високу гідрофільність і його включення може значно підвищити вміст вологи лінз в порівнянні з лінзами з чистого НЕМА. Матеріали з МА відносять до групи іонних полімерів, так як вони несуть негативні заряди. Крім МА в іонних матеріалах застосовують також карбоксилової і акрилову кислоти [20].

Наявність негативного заряду робить матеріали хімічно активнішими, особливо в розчинах з кислим рН. Крім цього, іонний заряд робить матеріал більш сприйнятливим до утворення поверхневих відкладень. Багато слізні освіти позитивно заряджені і притягуються негативно зарядженою поверхнею лінзи [20].

Неіонні матеріали електрично нейтральні. Вони більш інертні, в меншій мірі вступають в реакцію з продуктами сльози і тому більш стійкі до поверхневих відкладень [25].

2.6.3 Класифікація матеріалів м'яких контактних лінз

У 1986 Федеральна комісія США з лікарських препаратів і харчових добавок (FDA) і виробники м'яких контактних лінз запропонували класифікацію м'яких контактних лінз у відповідності до змісту води і електричним зарядом матеріалу [20]:

Група 1: Лінзи з неионного матеріалу з низьким вмістом води.

Група 2: Лінзи з неионного матеріалу з високим вмістом води.

Група 3: Лінзи з іонного матеріалу з низьким вмістом води.

Група 4: Лінзи з іонного матеріалу з високим вмістом води.

Мал. 2.2. М'які контактні лінзи і матеріали для їх виготовлення.

Лінзи з матеріалу з низьким вмістом води містять 35-50% води. Це звичайні лінзи денного носіння стандартної товщини. Але якщо їх зробити дуже тонкими, то вони можуть бути використані і для пролонгованої режиму носіння [25].

Лінзи з високим вмістом води мають гідрофільність в діапазоні від 51% до 80%. У них висока кислородопроницаемость. МКЛ з високим вмістом води зазвичай роблять з матеріалу, що містить в якості сополимера NVP (N-вінілпіролідоном) [20].

У більшості сучасних МКЛ кислородопроницаемость визначається більшою мірою рівнем гідратації, ніж природою полімерної структури. Головним недоліком високогідрофільний лінз є їх висока чутливість до механічних пошкоджень в порівнянні з лінзами із середнім вмістом води [21]. Високогідрофільние лінзи, якщо зробити дуже тонкими, можуть навіть викликати пошкодження епітелію рогівки через його зневоднення in situ.

Більш докладно з описом груп можна ознайомитися в додатку 4.

2.6.4 Застосування м'яких контактних лінз

Методи виготовлення м'яких контактних лінз

В даний час для виготовлення МКЛ використовують методи відцентрового формування (spin casting), точіння (lathe cutting), лиття (cast molding), а також методи, що представляють собою комбінації перерахованих методів (наприклад, Реверсивний процес III) [25].

Більш детально з цим можна ознайомитися в Додатку 5.

Частота заміни і режими носіння

Планово змінювані лінзи (planned replacement / frequent replacement lenses) призначені для носіння зі зміною через певний період часу з метою зменшення накопичення на поверхні лінзи забруднюючих відкладень. Вони можуть бути використані за графіком денного або пролонгованої режимів носіння в залежності від потреб пацієнта. Інтервал заміни лінз залежить від режиму носіння і може змінюватися від 2-4 тижнів до 6 місяців [20].

Під лінзами частої планової заміни (disposable lenses) розуміють лінзи, строго кажучи, одноразового використання. Відповідно до класифікації FDA, лінзи частої планової заміни рекомендуються тільки для одноразового носіння і після зняття їх викидають. На практиці тривалість використання таких лінз може змінюватися від 1 дня (лінзи одноденного використання / daily disposable lenses) до 2 тижнів (при денному носінні) або тільки 1 тижні (при пролонгованим носінні) [25]. Такий 1-2-тижневий термін заміни рекомендований, наприклад, для лінз Focus 1-2 week Visitint (CIBA) і Acuvue (Vistakon) [20].

Іноді до лінз частої планової заміни відносять лінзи денного носіння змінювані через 2 тижні. Правильніше в цьому випадку говорити про планово змінюваних лінзах з заміною через 2 тижні, так як лінзи частої планової заміни завжди припускають можливість їх безперервного носіння протягом, хоча б, однієї доби [21].

В цілому, слід зазначити, що навіть у різних навчальних матеріалах, що випускаються відомої американської організацією CLAO (Contact Lens Association of Ophthalmologists), немає єдиної думки, які лінзи слід називати disposable, а які planned replacement (або-frequent replacement).

Лінзи денного режиму носіння носять протягом дня і на ніч обов'язково знімають [20].

Лінзи пролонгованого режиму носіння (extended wear) теоретично можна носити, не знімаючи на ніч протягом кількох днів поспіль. Після цього їх обов'язково треба зняти і дати очам відпочити. Як правило, на такий режим можна переводити пацієнтів, що мають досвід денного носіння лінз [25]. Слід рекомендувати таким пацієнтам регулярні консультації у офтальмолога в перший час після переходу на такий режим. Пролонгований режим носіння веде до значного збільшення ризику виникнення ускладнень.

Гнучкий режим носіння (flexible wear) означає, що пацієнт іноді може не знімати лінзи на одну або навіть дві ночі.Для лінз денного носіння використовується матеріал, як з високою, так і з низькою кисневої проникністю. Для пролонгованої і гнучкого режимів носіння рекомендують тільки лінзи з високим Dk / L (високий Dk і / або тонкий дизайн).

Режим постійного (перманентного) носіння можливий для лінз з Dk більше 100, при цьому режимі лінзи рекомендують носити не знімаючи протягом 1 місяця [15].

застосування МКЛ

Контактні лінзи протягом тривалого часу служили, головним чином, засобом оптичної корекції зору. Лінзи стали використовуватися в лікуванні деяких захворювань ока як штучної пов'язки для рогівки і засоби введення лікарських речовин в око [20]. Однак, якщо застосування МКЛ з бандажної метою вже увійшло в практику офтальмологів, то питання, пов'язані з введенням лікарських речовин в око за допомогою лінз, знаходиться в стадії розробки. Відомо, що МКЛ, просочені лікарськими речовинами, продовжують їх лікувальну дію і внаслідок цього є більш ефективним методом введення препаратів в орган зору в порівнянні з інстілляціонним [15].

Для виготовлення МКЛ застосовуються полімерні матеріали на основі гідрогелю. Завдяки властивостям гідрогелів, що забезпечує дифузію електролітів, кисню і вуглекислого газу, м'які лінзи в меншій мірі, ніж жорсткі, впливають на метаболізм рогівки. Це дає можливість використовувати їх при захворюваннях рогівки з метою її захисту [20]. Сорбційно-десорбціонную властивості гідрофільних матеріалів обумовлюють застосування лінз, виготовлених з них, в якості резервуара лікарських препаратів, що вводяться в око. Киснева проникність і пропускаемость є складними процесами і в істотному ступені залежать від вмісту води в матеріалі, конструкції лінз, температури і типу мономера. Слізна плівка є основним постачальником поживних речовин - кисню, глюкози, солей і мінеральних речовин в рогівку. Кисень з повітря міститься в слізної плівці в розчиненому стані. Без контактних лінз в розплющені очі може надходити до 21% всього кисню повітря. При закритих очах і без лінз (під час сну) кількість кисню знижується до 7% [15]. Контактні лінзи значно ускладнюють проникнення кисню в око. При закритих очах, наприклад під час сну з контактними лінзами для тривалого носіння, процеси життєдіяльності в рогівці можуть знизитися. Підбираючи лінзи, лікарі зазвичай віддають перевагу лінзам, при носінні яких кіслородоснабженіе під час сну максимально. В цілому, проникність лінз для кисню тим вище, чим більше води вони містять і чим вони тонше [20]. Всі м'які матеріали для контактних лінз за винятком нових лінз, кремнійорганічних компоненти, мають здатність поглинати воду. Відповідно до часткою міститься води матеріали для контактних лінз поділяють на 3 категорії: з низьким вмістом води - 35-45%; із середнім вмістом води - 45-60% і з високим вмістом води - 65-90% [15].


Застосування МКЛ при лікуванні хворих з різними ушкодженнями та захворюваннями очей [18]:

· Термічні опіки. Мета: зняття больового синдрому, профілактика інфекційних ускладнень;

· Хімічні опіки, комбіновані термо - механічні ураження. Мета: зняття больового синдрому, профілактика інфекційних ускладнень;

· Непротяжних рани рогівки з адаптованими краями. Мета: бандаж, профілактика інфекційних ускладнень;

· Протяжні і многолоскутние рани рогівки (після накладення вузлових швів). Мета: усунення роздратування, викликаного вузловими швами, герметизація передньої камери, профілактика інфекційних ускладнень;

· Стан після наскрізної кератопластики. Мета: іммобілізація трансплонтанта, герметизація передньої камери;

· Епітеліально-ендотеліальна дистрофія рогівки. Мета: переклад набряку стадії в суху, зняття больового синдрому.

У проблемній науково-дослідній лабораторії високомолекулярних сполук КемГУ створений матеріал «Кемерон-1», який володіє поряд з хорошими оптичними властивостями: прозорість, стабільність показника заломлення, має гнучкість, еластичність, біологічною інертністю і застосовується для виготовлення м'яких контактних лінз, які використовуються в бандажних цілях [4]. Матеріал «Кемерон-1» - це сополімер вінілпірролідону з метилметакрилатом (зшиває агент: дивініловий ефір діетиленгліколю):

«Кемерон-1» - твердий стеклоподобную матеріал, після набухання стає еластичним і гнучким. Останнім часом розпочато дослідження транспортних властивостей лінз з Кемерон-1 по відношенню до препаратів очних крапель [4]. Можливість застосування МКЛ як засіб для введення лікарських речовин в орган зору залежить від абсорбції (поглинання) даної речовини матеріалом лінзи і подальшої десорбції.


3. Експериментальна частина

3.1 Характеристика об'єкта дослідження

Об'єктом дослідження в даній роботі є відкалібровані м'які контактні лінзи з матеріалу «Кемерон». У початковому стані лінзи - жорсткі полімери, вони негнучкі і досить ламкі. При попаданні у воду полімер поглинає її, тим самим лінзи стають м'яким і гнучким. У набряклою лінзи збільшується її маса і об'єм. Така лінза зберігається в водному розчині.

Для дослідження обмінних властивостей м'яких контактних лінз був узятий препарат «Ціпромед», що містить 0,3% гідрохлориду ципрофлоксацину, еквівалентного ципрофлоксацину. Цей препарат був обраний нами, тому що останнім часом досить часто застосовується для лікування органів зору, не містить речовин, які б завадили аналізу, відпускається без рецепта лікаря.

3.2 Реактиви та апаратура, яка використовується в роботі

Характеристики вихідних речовин:

1. Очні краплі «Ціпромед»

(вміст активного компонента ципрофлоксацину C 17 H 18 FN 3 O 3 0,3%).

2. Гидрохлорид ципрофлоксацину (1-циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-7-(1-піперазиніл) -3-хінолін карбонової кислоти моногідрохлорид моногідрат), з емпіричної формулою: C 17 H 18 FN 3 O 3 HCl H 2 O.

Структурна формула:


Молекулярна маса: 385,82

3. Кислота соляна, фіксанал по ТУ 2642-001-49415344-99.

4. Натрію хлорид, розчин ізотонічний 0,9% (виробник: ВАТ «Біохімік», Р.№002134 / 01-2003).

5. бидистиллированной вода

Характеристики використовуваної апаратури:

1. Спектрофотометр СФ-26, оснащений цифровим вольтметром Ш1312Техніческіе дані:

а) спектральний діапазон, від 186 до 1110

б) відносний отвір монохроматора 1:11

в) діапазон вимірювань коефіцієнта пропускання, від 3 до 100

г) основна похибка вимірювання коефіцієнта

пропускання,% абс Не більше 1

д) основна похибка градуювання шкали довжин хвиль в області 400 - 550 нм, нм не більше 0.5.

2. Колби об'ємом 2000 мл, 100 мл, 50 мл.

3. Піпетки об'ємом 1 - 10 мл.

4. Стаканчики

5. Воронки

6. Набір кювет з l = 1 см для фотометрірованія.


3.3 Методика обробки результатів

Рівняння лінійного градуйованого графіка отримують методом найменших квадратів, що дозволяє обчислити коефіцієнти a і b в рівнянні: y = a + bx

b = ;

a =

Оцінюють точність параметрів a і b, для цього оцінюють дисперсію S 2 yx експериментальних точок:

S 2 yx (N - 2) =

Дисперсію констант a і b обчислюють за рівнянням:

S 2 b = ;

S 2 a =

Знаючи дисперсії констант a і b, можна розрахувати довірчі інтервали:

= ;

=


Остаточний вигляд рівняння прямої:

y = (a ) + (B ) x

Обчислення метрологічних характеристик, результатів аналізу:

x ан = ;

S x =

Довірчий інтервал результату аналізу:

Межа виявлення (x min):

;

x min = C min =

3.4 Методики проведення експерименту

3.4.1 Методика визначення змісту ципрофлоксацину в очних краплях спектрофотометричним методом

За основу була взята методика, описана в розділі 2.5.3., З деякими змінами.

1 мл випробуваного розчину вносили в стандартну мірну колбу об'ємом 50 мл, розбавляли до повного обсягу 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин А). Потім 2 мл отриманого розчину переносили в мірну колбу об'ємом 50 мл і доводили до мітки 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин В). Знімали свідчення поглинання в осередку l = 1 см при довжині хвилі 277 нм проти 0,1 М HCl в якості розчину порівняння.

Масу ципрофлоксацину знаходили за формулою:

m = c ан × K × V × 10 -3, мг (3.1)

з ан - концентрація ципрофлоксацину в розчині, встановлена за рівнянням градуировочной залежності, мкг / мл;

К - коефіцієнт розведення;

V - фіксований обсяг розчину ципрофлоксацину, мл;

Побудова градуировочной залежності

Методика приготування первинного стандарту для побудови градуювальної залежності

Точну наважку масою 0,0350 г порошку ципрофлоксацину розчиняють в 10 мл води (вода бідистильована).Отриманий розчин зберігають в темному і холодному місці.

Побудова градуировочной залежності

Спираючись на наявну методику 3.4.1, градуювальну залежність отримували наступним чином. У колбу об'ємом 100 мл вносили первинний стандарт і доводили до мітки 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин А). Розчини для фотометрірованія готували серіями. У мірні колби об'ємом 50 мл вносили різні за обсягом (від 0,5 до 12 мл) аліквоти розчину А. Після цього розчини доводилися до мітки 0,1 М хлористоводневої кислотою, ретельно перемішувалися і фотометріровать щодо розчину порівняння (0,1 М хлористоводнева кислота ) при довжині хвилі 277 нм. Градуювальна залежність була побудована в інтервалі концентрацій від 9,00 * 10 -7 моль / л до 2,17 * 10 -5 моль / л (0,3 мкг / мл до 7,2 мкг / мл).

Перевірка впливу фізрозчину (0,9% -ого розчину NaCl)

на градуювальну залежність

Щоб перевірити вплив фізрозчину на градуювальну залежність, необхідно внести в розчин А насичений розчин NaCl.

Насичений розчин NaCl готували, розчиняючи порошок NaCl в 50 мл води (вода бідистильована) при нагріванні до того моменту, поки не припиниться розчинення.

У колбу об'ємом 100 мл вносили 5 мл приготованого насиченого розчину NaCl, 1 мл розчину А, потім додавали 10 мл 1 М HCl і доводили до мітки бидистиллированной водою.

Розчини для фотометрірованія готували серіями. У мірні колби об'ємом 50 мл вносили різні за обсягом аліквоти розчину А з фізіологічним розчином. Після цього розчини доводилися до мітки 0,1 М хлористоводневої кислотою, ретельно перемішувалися і фотометріровать щодо розчину порівняння (0,1 М хлористоводнева кислота) при довжині хвилі 277 нм.

3.4.2. Методики дослідження сорбції та десорбції

ципрофлоксацину

Визначення сорбції та десорбції ципрофлоксацину м'якими контактними лінзами проводили з використанням спектрофотометрической методики.

Дослідження обмінних властивостей м'яких контактних лінз проводили за схемою:

1) вимірювання маси лінз в сухому і набряклому стані (табл. 3.1);

2) визначення концентрації ципрофлоксацину в вихідному розчині крапель;

3) насичення м'яких контактних лінз препаратом при різному часі сорбції та визначення концентрації ципрофлоксацину в розчині після насичення;

4) витяг ципрофлоксацину з м'яких контактних лінз в воду або фізіологічний розчин і визначення його концентрації в витяжках;

5) розрахунок маси поглиненого ципрофлоксацину по різниці його мас в вихідному розчині крапель і в розчинах після вимочування лінз;

6) розрахунок сорбції та десорбції ципрофлоксацину м'якими контактними лінзами.

Методика визначення маси МКЛ

Сухі МКЛ черзі зважують на аналітичних вагах. Набряклі лінзи добре струшують, а потім зважують на поліетиленовій підкладці не менше 5 разів кожну. Дані представлені в таблиці 3.1.

Таблиця 3.1.

Маси МКЛ з матеріалу «Кемерон-1»

№ лінзи m лінзи (безводний полімер), г m лінзи (гідратований полімер), г
1 0,1062 0,3034 0,0002
2 0,1062 0,3179 0,0002
3 0,1060 0,3174 0,0054
4 0,1082 0,3159 0,0003
5 0,1058 0,3100 0,0014
6 0,1064 0,3167 0,0005
7 0,1062 0,3134 0,0006
8 0,1076 0,3239 0,0002
9 0,1054 0,3031 0,0005
10 0,1057 0,3031 0,0006

Методика визначення змісту ципрофлоксацину в вихідному препараті

Визначення проводилося за методикою 3.4.1, описаної раніше.

Перед тим як залити лінзи розчином ципрофлоксацину, проводилося визначення його змісту в вихідному розчині крапель.

1 мл випробуваного розчину вносили в стандартну мірну колбу об'ємом 50 мл, розбавляли до повного обсягу 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин А). Потім 2 мл отриманого розчину переносили в мірну колбу об'ємом 50 мл і доводили до мітки 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин В). Знімали свідчення поглинання в осередку l = 1 см при довжині хвилі 277 нм проти 0,1 М HCl в якості розчину порівняння.

Масу ципрофлоксацину m вих знаходили за формулою (3.1).

Методика проведення сорбції ципрофлоксацину лінзами з матеріалу «Кемерон»

Щоб подивитися динаміку сорбції ципрофлоксацину, кожна лінза окремо замочувалася в фіксованому обсязі крапель (2 мл) на певний час. Після закінчення цього часу лінза витягалася з розчину.

Аналіз розчину після сорбції проводився наступним чином: 1 мл випробуваного розчину вносили в стандартну мірну колбу об'ємом 50 мл, розбавляли до повного обсягу 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин А). Потім 2 мл отриманого розчину переносили в мірну колбу об'ємом 50 мл і доводили до мітки 0,1 М хлористоводневої кислотою (розчин В). Знімали свідчення поглинання в осередку l = 1 см при довжині хвилі 277 нм проти 0,1 М HCl в якості розчину порівняння.

Масу сорбованої ципрофлоксацину (m погл) знаходили по різниці мас в вихідному розчині крапель (m вих) і після сорбції (m п / погл).

Масу після сорбції m п / погл знаходили за формулою (3.1).

m погл = m вих - m п / погл

Ступінь сорбції визначається як відношення маси поглиненого ципрофлоксацину (m погл) до маси сухої лінзи, а ступінь вилучення як відношення маси поглиненого ципрофлоксацину (m погл) до m вих.

Методика проведення вивчення десорбції ципрофлоксацину лінзами з матеріалу «Кемерон»

Десорбцію ципрофлоксацину проводили наступним чином: після вимочування лінз в краплях їх витягували з фіксованого обсягу розчину ципрофлоксацину і поміщали в таке ж фіксоване за обсягом кількість бидистиллированной води або фізіологічного розчину (2 мл). Перед тим як помістити лінзу в перший фіксований обсяг води, її добре струшували, споліскували в 2 мл води, щоб проаналізувати так званий змив. Аналіз отриманого розчину після змиву проводили наступним чином: 1 мл випробуваного розчину вносили в стандартну мірну колбу об'ємом 50 мл, додавали 5 мл 1 М хлористоводневої кислоти і доводили до мітки бидистиллированной водою. Знімали свідчення поглинання в осередку l = 1 см при довжині хвилі 277 нм по відношенню до 0,1 М HCl в якості розчину порівняння.

Через певні проміжки часу (30 хв) витягували лінзу з першої склянки з водою або фізіологічним розчином і поміщали в наступну склянку з таким же об'ємом. Для порівняння проводили десорбції в загальний обсяг води або фізіологічного розчину при відповідному часу витримки. Досліди повторювалися кілька разів.

Аналіз отриманого розчину після вимочування лінз у воді (фізрозчин) проводили наступним чином: 1 мл випробуваного розчину вносили в стандартну мірну колбу об'ємом 50 мл, додавали 5 мл 1 М хлористоводневої кислоти і доводили до мітки бидистиллированной водою. Знімали свідчення поглинання в осередку l = 1 см при довжині хвилі 277 нм проти 0,1 М HCl в якості розчину порівняння.

Масу десорбувати ципрофлоксацину m возв вираховували за формулою (3.1).

Методика модифікування МКЛ

Модифікацію лінз проводили нагріванням їх в 2% -му розчині NaOH при 95 0 С протягом 2 годин. Розчин NaOH готували з точної навішення масою 2,000 г порошку NaOH, розчиняючи її в колбі об'ємом 100 мл водою (вода бідистильована). Потім отриманий розчин переносили в пластмасову склянку [2].

А потім вивчали сорбцію і десорбції ципрофлоксацину лінзами з матеріалу «Кемерон» за наявними методиками.


4. Результати експерименту та їх обговорення

Для вирішення поставлених в роботі завдань з вивчення сорбції - десорбції ципрофлоксацину МКЛ з матеріалу «Кемерон-1» обрана чутлива спектрофотометрична методика [13,14], що використовується для контролю його змісту в таблетках і краплях. При цьому визначення ведеться за власним поглинання речовини в солянокислом розчині (розд. 3.4.1).

4.1 УФ - спектр ципрофлоксацину

Згідно з літературними даними [12] максимум поглинання в спектрі солянокислих розчинів доводиться на 276-278 нм, що узгоджується з отриманими даними (рис. 4.1).

Рис.4.1. Вид УФ-спектра ципрофлоксацину з концентрацією 5 мкг / мл в 0,1 М розчині HCl.

Вид спектру і положення максимуму залежить від рН середовища через присутність карбоксильної групи і обумовлений складною сполученої структурою молекули, що приводить до формування декількох максимумів поглинання. Необхідність розчинення в кислоті пов'язана з протонуванням вторинного атома азоту, що призводить до збільшення розчинності в порівнянні з розчинністю у воді. Тому при проведенні всіх досліджень в розчині створювалася постійна концентрація HCl - 0,1 моль / л. Величина експериментального молярного коефіцієнта поглинання для розчину ципрофлоксацину в очних краплях «Ціпромед» становить 43500 ± 400 М -1 см -1 (розд. 4.2), що близько до 44800, наведеним в роботі [12]. Крім того, форма основної смуги поглинання і плеча в довгохвильової області не залежать від виробника крапель. Наявність компонентів мінімально в складі очних крапель «Ціпромед» (вказано присутність 0,022% бензалконію хлориду при утриманні ципрофлоксацину 0,3%).

4.2 Характеристики градуировочной залежності
для визначення ципрофлоксацину

В обраних умовах була отримана градуировочная залежність оптичної щільності солянокислого розчину ципрофлоксацину при 277 нм від його концентрації. Вийшла лінійна градуировочная залежність в діапазоні концентрацій ципрофлоксацину від 9,00 * 10 -7 моль / л до 2,17 * 10 -5 моль / л (0,3 мкг / мл до 7,2 мкг / мл), що проходить через початок координат . Отримані дані представлені на малюнку 4.2 і в таблиці 4.1.


Мал. 4.2. Градуювальна залежність оптичної щільності розчину при 277 нм від концентрації ципрофлоксацину

Характеристики градуировочной залежності для різних способів вираження концентрації (коефіцієнт a - незначну):

b = 43500;

S 2 yx = 2,12 * 10 -5; S 2 b = 26030;

S 2 a = 2,96 * 10 -6;

y = (43500 400) x;

y min = 0,005;

x min = C min = 1,99 * 10 -7 моль / л.

b = 0,131;

S 2 yx = 1,69 * 10 -5; S 2 b = 1,88 * 10 -7;

S 2 a = 2,35 * 10 -6;

y = (0,131 0,001) x;

y min = 0,005;

x min = C min = 0,059 мкг / мл.

Таблиця 4.1

Залежність оптичної щільності розчину при 277 нм від концентрації ципрофлоксацину

з * 10 5, моль / л

з т,

мкг / мл

А

з * 10 5,

моль / л

з т,

мкг / мл

А
0,09 0,3 0,033 0,54 1,8 0,238
0,09 0,3 0,033 0,54 1,8 0,239
0,18 0,6 0,073 1,09 3,6 0,469
0,18 0,6 0,073 1,09 3,6 0,469
0,27 0,9 0,119 1,63 5,4 0,701
0,27 0,9 0,111 1,63 5,4 0,706
0,36 1,2 0,158 2,17 7,2 0,939
0,36 1,2 0,159 2,17 7,2 0,949

Для подальшої зручності розрахунків і представлення результатів концентрація ципрофлоксацину буде представлена ​​в мкг / мл.

Слід зазначити, що характеристики градуировочной залежності практично не змінюються в присутності фізрозчину.

Межі змістів ципрофлоксацину в краплях 0,270 - 0,330% (г / 100 мл). У різних зразках крапель концентрація ципрофлоксацину варіювалася від 2,50 до 3,30 мг / мл (від 0,25 до 0,33%). Тому перед дослідженням сорбції - десорбції кілька флаконів крапель зливалося разом, і вже в усередненому розчині визначалася вихідна концентрація.

Концентрація ципрофлоксацину в одному із зразків очних крапель «Ціпромед», встановлена ​​спектрофотометричним методом склала (3,15 ± 0,02) г / 100 мл. Результати представлені в таблиці 4.2.

Таблиця 4.2

Відтворюваність визначення концентрації ципрофлоксацину в краплях спектрофотометричним методом

А 277

з т, мкг / мл

(В фотометрованих розчині)

w,%,

(В краплях)

0,331 2,52 0,315
0,332 2,53 0,316
0,332 2,53 0,316
0,330 2,51 0,314
0,331 2,52 0,315
0,331 2,52 0,315
± С = 0,315 ± 0,002

4.3 Результати дослідження обмінних властивостей МКЛ і їх обговорення

Відпрацьована методика та отримана по ній градуировочная залежність використовувалися при дослідженні обмінних властивостей м'яких контактних лінз по відношенню до розчину крапель «Ціпромед».

Сорбція і десорбція проводилися в статичних умовах. Використовували модельні калібровані лінзи діаметром 12,0 мм, товщиною 0,60 мм. Маса лінз представлена ​​в таблиці 3.1.

4.3.1 Результати дослідження сорбції ципрофлоксацину МКЛ

Динаміку сорбції ципрофлоксацину лінзами з матеріалу «Кемерон» вивчали наступним чином: кожну попередньо насичену (до постійної маси) лінзу замочували в 2 мл крапель на 1, 2, 3, 5 годин і добу. Все це робилося в різних дослідах. Після закінчення цього часу лінзи витягували, а залишився розчин аналізували відповідно до відпрацьованої методикою, відбираючи на аналіз певну аліквоту розчину (1 мл). Результати представлені в таблиці 4.3 і на малюнках 4.3, 4.4.

Таблиця 4.3

Результати вивчення сорбції ципрофлоксацину лінзами з крапель «Ціпромед»

t, ч m п / погл, мг

п / погл,

мг

m погл, мг m погл / m лінзи, мг / г m погл / m вих,%
0,5 5,00 5,06 1,01 9,52 16,8
0,5 5,08
0,5 5,10
0,5 5,06
1 4,86 4,83 1,39 13,0 22,5
1 4,79
2 4,58 4,60 1,66 15,6 26,5
2 4,61
3 4,78 4,79 1,51 14,3 24,0
3 4,79
5 4,57 4,57 1,68 15,6 27,0
16 4,62 4,62 1,50 14,14 25,0
24 4,79 4,71 1,60 15,0 26,0
24 4,62

Мал. 4.3. Залежність ступеня вилучення ципрофлоксацину з препарату від часу сорбції

Мал. 4.4. Залежність ступеня сорбції ципрофлоксацину з препарату

від часу сорбції


Для оцінки відтворюваності результатів сорбції була проведена серія дослідів, де було задіяно чотири лінзи з приблизно однаковими масами (0,3179 г, 0,3159 г, 0,3167 г, 0,3239 г). Лінзи (кожну окремо) замочували в 2 мл розчину крапель «Ціпромед» 2 години. Отримані дані представлені в таблиці 4.4.

Таблиця 4.4

Відтворюваність результатів сорбції ципрофлоксацину МКЛ (час сорбції 2 години)

m п / погл,

мг

m погл,

мг

m погл / m лінзи,

мг / г

m погл / m вих,

%

4,58 1,67 15,70 27
4,61 1,64 15,44 26
3,99 1,58 14,86 28
4,02 1,55 14,33 28
4,04 1,53 14,38 27
4,10 1,47 13,66 26
4,44 1,76 16,56 28
4,57 1,63 15,06 26
4,52 1,69 15,88 27
4,69 1,52 14,13 24
4,36 ± 0,20 1,60 ± 0,06 15,0 ± 0,6 26,7 ± 0,9
S r,% 6,5 5,6 6,0 4,7

Отримані результати показують, що величина відносного стандартного відхилення (S r,%) характеристик сорбції не перевищує 6,5%.

Аналізуючи отримані дані по сорбції ципрофлоксацину (табл. 4.3 і рис. 4.3, 4.4), можна сказати про те, що повне насичення препаратом лінз відбувається за 3 години. Причому за першу годину витягується більше 70% від максимальної ступеня вилучення. Сорбційна ємність становить 15,0 мг / г безводного полімеру.

Таким чином, можна порекомендувати проводити насичення м'яких контактних лінз з матеріалу «Кемерон» розчином крапель «Ціпромед» не більше трьох годин.

Основними визначальними факторами в даному випадку можуть бути розміри молекул, що впливають на проникаючу здатність, можливість утворення водневих зв'язків і іонних асоціатів з функціональними групами сополимера, а також стан і кількість води в гідрогелі. Зокрема, для лінз Concor-55, сополімер якого містить гідроксиетилметакрилату і N-винилпирролидон, а вміст вологи на 15% нижче досліджуваного матеріалу, ступінь сорбції ципрофлоксацину досягає 25 мг / г [3]. Спорідненість до фторхінолонів автори пояснюють комплексообразующими властивостями кополімерів вінілпірролідону [3]. Автори роботи [3] не призводять метрологічних характеристик результатів аналізу, хоча ними використані, по видимому, дуже тонкі лінзи, оскільки зазначена маса в безводному стані близько 14 мг. Кемерон-1 містить в своєму складі до 70% полівінілпіролідону [4], але при близьких діаметрах лінз товщина досліджуваних нами значно більше. Якщо досить великі молекули ципрофлоксацину розподіляються в поверхневих шарах набряклого полімеру, то відмінності в ступені поглинання цілком зрозумілі.

Згідно з отриманими результатами для насичення МКЛ з матеріалу «Кемерон-1» препаратом «Ціпромед» досить трьох годин

4.3.2 Результати дослідження десорбції ципрофлоксацину МКЛ

При вивченні динаміки десорбції ципрофлоксацину лінзами після насичення препаратом їх витягували з розчину крапель і поміщали в пеніціллатніци з 2 мл бидистиллированной води послідовно, витримуючи лінзу кожен раз по 30 хвилин. Отримані водні розчини аналізували. Загальний час повернення склало 3 - 3,5 години. Вимочування у воді припиняли, коли при аналізі проб значення оптичної щільності ставало рівним нулю. Результати представлені в таблиці 4.5 і на малюнках 4.5, 4.6.

Таблиця 4.5

Результати вивчення десорбції ципрофлоксацину МКЛ

сорбція десорбція

Час t,

ч

m погл, мг

Δt,

хв

m возв, мг m возв / m погл

1

1,35

30 0,63

0,88

30 0,35
30 0,14
30 0,05
30 0,02
30 0,01
30 0,00

S 210

S 1,20

1

1,42

30 0,62

0,85

30 0,34
30 0,14
30 0,06
30 0,03
30 0,01
30 0,00

S 210

S 1,20

2

1,67

30 0,75

0,84

30 0,44
30 0,14
30 0,07
30 0,01
30 0

S 180

S 1,41

2

1,64

30 0,72

0,85

30 0,45
30 0,15
30 0,06
30 0,01
30 0,00

S 180

S 1,39

сорбція десорбція

Час t,

ч

m погл, мг

Δt,

хв

m возв, мг m возв / m погл

3

1,51

30 0,81

0,98

30 0,41
30 0,17
30 0,07
30 0,02
30 0,01
30 0,00
S210 S 1,49

3

1,50

30 0,78

1,00

30 0,42
30 0,18
30 0,07
30 0,03
30 0,02
30 0,00
S 210 S 1,50

5

1,68

30 0,86

0,89

30 0,42
30 0,16
30 0,05
30 0,01
30 0,00

S 180

1,50

16

1,50

30 0,86

1,00

60 0,49
30 0,12
30 0,05
30 0,03
30 0,01
30 0,01
30 0,00

S 270

S 1,57

Мал.4.5. Залежність маси десорбувати ципрофлоксацину від часу десорбції.

Мал. 4.6. Залежність ступеня десорбції ципрофлоксацину від часу десорбції.

Були проведені дослідження десорбції ципрофлоксацину лінзами з матеріалу «Кемерон-1» в сумарний обсяг води (8 мл) за загальний час (2 год). Отримані дані представлені в таблиці 4.6 і на рисунку 4.7.


Таблиця 4.6

Десорбція ципрофлоксацину з МКЛ в сумарний обсяг води

сорбція десорбція

Час t,

ч

m погл, мг

Час t,

ч

m возв, мг m возв / m погл

0,5

1,01 ± 0,07

2

0,64 0,60
0,60 0,61
0,56 0,57
0,59 0,58
m возв = (0,60 ± 0,06) мг S r = 9,4%

3

2,44 ± 0,09

2

0,95 0,39
1,13 0,45
1,04 0,44
1,32 0,54
m возв = (1,11 ± 0,25) мг S r = 22,5%

Мал. 4.7. Залежність частки десорбувати ципрофлоксацину від часу десорбції в воді при різній її змінюваності

Була досліджена десорбція ципрофлоксацину в змінювані обсяги (по 2 мл) через кожні 30 хв і в загальний обсяг (8 мл) через 2 години фізрозчину. Отримані дані представлені в таблиці 4.7 і на рисунку 4.8.

Таблиця 4.7

Десорбція ципрофлоксацину з МКЛ в фізрозчин

сорбція десорбція

Час t,

ч

m погл, мг

Δt,

хв

m возв, мг m возв / m погл

2

1,53 ± 0,07

120

0,79 0,50
0,72 0,47
0,71 0,46
0,72 0,49
m возв = (0,73 ± 0,06) мг S r = 7,8%

2

1,65 ± 0,16

30 0,55

0,67

30 0,33
30 0,18
30 0,12
S 120 S 1,18

2

1,65 ± 0,16

30 0,50

0,69

30 0,34
30 0,18
30 0,11
S 120 S 1,13

2

1,65 ± 0,16

30 0,51

0,67

30 0,33
30 0,17
30 0,12
S 120 S 1,13

2

1,65 ± 0,16

30 0,49

0,74

30 0,34
30 0,18
30 0,12
S 120 S 1,12
Sm возв = (1,14 ± 0,04) мг S r = 3,8%

Отримані результати показали, що ступінь десорбції ципрофлоксацину лінзами за 30 хв становить 50 - 60% від сорбованої, а також більш високому рівню сорбції відповідає велика ступінь десорбції. Причому, що при малих часах насичення (1 - 2 години), що при великих (3 - 16 годин) процес десорбції йде однаково швидко. Результати десорбції за різний час сорбції знаходяться в межах похибки експерименту (10-23%), тому можна говорити про те, що десорбція не залежить від розміру МКЛ, її маси.

Мал. 4.8. Залежність частки десорбувати ципрофлоксацину від часу вимочування у воді або фізіологічному розчині при різній її змінюваності

Причиною цього явища може бути розмір молекули ципрофлоксацину в обсязі гідрогелю при абсорбції, так як він (розмір молекули) не дозволяє зорієнтуватися, пройти углиб матеріалу лінзи. Це може бути пов'язано з тим, що молекули ципрофлоксацину при абсорбції дифундують в незв'язаної воді гідрогелю. Можливо, що при цьому задіяний не весь обсяг гідрогелю, тобто молекули ципрофлоксацину неглибоко проникають в обсяг лінзи, а залишаються біля поверхні.

Якщо порівнювати десорбції ципрофлоксацину в сумарний і змінювані обсяги води або фізіологічного розчину, то в сумарний обсяг вона (десорбція) зменшується на 20%.

Слід зазначити, що результати десорбції в фізрозчин схожі з результатами десорбції в воду, вони знаходяться в межах похибки експерименту. Тому можна говорити про те, що проведення десорбції в фізрозчин неважливо.

В роботі [3] зазначалося, що в результаті модифікування лінз з матеріалів Concor-38 і DuraSoft-3 збільшувався розмір лінзи, одночасно з цим поліпшувалися еластичні властивості лінз (внаслідок збільшення їх водосодержания) і їх сорбційні властивості. Тому був проведений експеримент по модифікації лінз (розділ 3.4.2) і досліди по сорбції та десорбції ципрофлоксацину модифікованими лінзами (розділ 3.4.2).

В процесі модифікування лінзи придбали жовтуватий відтінок, що може бути пов'язано з тим, що в лінзах залишилася невелика кількість ципрофлоксацину, який у лужному середовищі має невелику забарвлення.

Після модифікування лінз з матеріалу «Кемерон-1» спостерігалася та ж сама картина. Але лінзи ставали дуже крихкими, ймовірно, через руйнування структури самого матеріалу.

Паралельно з досвідом по сорбції ципрофлоксацину була проведена перевірка десорбції лугу з модифікованих МКЛ. Методом кислотно - основного титрування було встановлено, що за два годинник з однієї лінзи десорбується 1,2 мг NaOH. Слід зазначити, що при цьому, так само, як при дотриманні в ципрофлоксацин, лінзи збільшуються в розмірі приблизно в 2 рази і стають дуже крихкими. Крім того в процесі сорбції ципрофлоксацину модифікованими МКЛ в розчині утворюється кристалічний осад білого кольору, який при додаванні 0,1 М соляної кислоти повністю розчиняється. Ймовірно, процес десорбції лугу з лінз йде швидше, ніж сорбція ципрофлоксацину. При цьому можлива взаємодія ципрофлоксацин гідрохлориду з лугом, в результаті якого утворюється малорозчинний у воді основний ципрофлоксацин. Дані по сорбції та десорбції ципрофлоксацину модифікованими лінзами представлені в таблицях 4.8 і 4.9


Таблиця 4.8

Результати дослідження сорбції та десорбції ципрофлоксацину модифікованими лінзами

сорбція Десорбція (8 мл H 2 O)

Час t,

ч

m погл, мг

Час t,

ч

m возв, мг m возв / m погл

3

0,64

2

0,61 0,95
0,90 0,50 0,55
0,85 0,54 0,64

m погл = (0,80 ± 0,34) мгm возв = (0,55 ± 0,14) мг

S r = 43,1% S r = 25,4%

Таблиця 4.9

Порівняння сорбції та десорбції ципрофлоксацину модифікованими і немодифікованими лінзами

сорбція Десорбція (8 мл H 2 O)

Час t,

ч

m погл, мг

Час t,

ч

m возв, мг
немодифіковані лінзи 3 2,44 ± 0,09 2 1,11 ± 0,25
модифіковані лінзи 3 0,80 ± 0,34 2 0,55 ± 0,14

Модифікування лінз з матеріалу «Кемерон-1» призводить до того, що сорбційна ємність МКЛ знижується в 3 рази (з 23 мкг / мл до 8 мкг / мл). Це відбувається через те, що, як говорилося раніше, в розчині крапель не присутній необхідної кількості ципрофлоксацину (він зв'язується лугом).

Слід зазначити, що лінзи з матеріалу «Кемерон-1» не варто піддавати будь-яким модифікації.

Вивчення десорбції є в значній мірі модельними експериментами, оскільки наближеними до реальної десорбції лікарських речовин з МКЛ в тканину очі можуть бути дослідження invivo [1]. Проте, автори робіт [1] відзначають, що фармакокінетика досліджених ними очних крапель зберігається і при десорбції в порції фізрозчину. Відзначається при цьому, що процеси десорбції invivo протікають на 10-15% повільніше.

Якщо розглядати гідрогель МКЛ як транспортний засіб для доставки ципрофлоксацину в око, то можна навести такі дані: при інстілляціонном введенні препарату в орган зору потрапляє близько 0,12 мг на краплю або 0,24 мг на дві краплі ципрофлоксацину. Частина препарату відразу вимивається сльозою. При поступовому надходженні ципрофлоксацину з насиченою лінзи може бути десорбувати ~ 1,5 мг. Проведене дослідження не дозволяє судити про швидкість надходження препарату в реальних умовах, можна тільки припустити, що вона буде на 10-15% нижче спостережної (згідно роботі [1]).

Процеси сорбції-десорбції ципрофлоксацину повністю оборотні в межах похибки експерименту, причому повна десорбція відбувається практично за той же час, що і насичення лінзи препаратом.

Таким чином, отримані результати свідчать про можливість пролонгованого введення препарату «Ціпромед» в тканини ока з використанням МКЛ з матеріалу «Кемерон-1» в якості транспортного засобу.


5. Висновки

1. Отримано градуировочная залежність для визначення ципрофлоксацину за власним поглинання при 277 нм в солянокислом розчині з характеристиками: y = (43500 400) x або y = (0,131 0,001) x; y min = 0,005; x min = C min = 1,99 * 10 -7 моль / л (0,059 мкг / мл).

2. Показано, що час насичення м'яких контактних лінз ципрофлоксацином становить 2 - 3 години. Сорбційна ємність становить 1,5-2,5 мг на 1 лінзу або близько 23 мг / г безводного полімеру.

3. Показано, що ступінь десорбції ципрофлоксацину в змінювані обсяги води або фізіологічного розчину близька до 100% через 3 години, тобто сорбція ципрофлоксацину з МКЛ оборотна.

4. Показано, що МКЛ з матеріалу «Кемерон-1» можна використовувати для місцевого введення очних крапель, що містять ципрофлоксацин, в орган зору.


6.Список літератури:

1. Розенблюм, Ю.З. Основні тенденції розвитку оптичної корекції зору [Текст] / Ю.З. Розенблюм // Російський медичний журнал.-2000.-№1.-С. 40-44.

2. Рибакова, Є.Г. Закономірності десорбції лікарських препаратів з м'яких контактних лінз [Текст] / О.Г. Рибакова, С.Е. Аветисов, Г.А. Бадун, А.В. Краснянський // Вісник офтальмологіі.-1996 №1.-С. 18-21.

3. Данилич, В.Ф. Лікувальні м'які контактні лінзи на основі полімерних гідрогелів [Текст] / В.Ф. Данилич, С.С. Іванчев, І.А. УМАКО, В.І. Павмоченко, В.А. Рейтузи, А.С. Бабаліева, Е.В. Муравйова // очей.- 2006.-№5.- С. 11-17.

4. Пак, В.Х. Російський матеріал для м'яких контактних лінз [Текст] / В.Х. Пак, В.Д. Жевняк, Т.В. Дикунова, Ю.Ф. Хатмінскій, Е.В. Прозорова // Глаз.-2007.-№1.-С.6-9.

5. Старучінскій, Л.С. [Текст] / Л.С. Старучінскій, В.А. Кречик // Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія.- 2001.- Т.3.- №3.-С. 243-252.

6. Соколов, В.Д. Перспективи застосування хіміопрепаратів [Текст] / Кафедра фармакології і токсикології СПГ АВМ. Огляд.

7. Дженкінс, Г. Хімія органічних лікарських препаратів [Текст] / Г. Дженкінс, У. Хартунг - М .: Гос. видавництво іноземної літератури.-1941.-740 с.

8. Загальна характеристика препаратів групи фторхінолонів [Електрон. ресурс] - Електронна текстова програма-

http://dsmu.donetsk.ua/library/lom/lom1.htm.

9. Тест-системи RIDASCREENEnro / Cipro [Текст] / Огляд.

10. НД 42 - 1534 - 98 Фармакопейного держкомітету Міністерства охорони здоров'я РФ.

11. Тимчасова фармакопейна стаття 42 - 2534 - 95 Фармакопейного комітету Міністерства охорони здоров'я РФ.

12. Титов, І.В. Використання методу УФ-спетрофотометріі для встановлення автентичності лікарських засобів групи фторхінолонів [Текст] / І.В. Титов, В.Л. Дорофєєв, А.П. Арзамасцев // Вісник ВДУ. Серія: Хімія. Біологія. Фармація.-2004.-№2.-С. 264-269.

13. 42 - 3849 - 95 Фармакопейного держкомітету Міністерства охорони здоров'я РФ.

14. Тимчасова фармакопейна стаття 42 - 2534 - 95 Фармакопейного комітету Міністерства охорони здоров'я РФ.

15. Мінаєв, Ю.Л. Основні характеристики м'яких контактних лінз [Електрон. ресурс] - Електронна текстова програма / Ю.Л. Мінаєв // Додаток до журналу «Око» - М.-http: //www.contlenses.com.

16. Головнев, М.М. Синтез нових сполук ципрофлоксацину [Текст] / М.М. Головнев, Т.Д. Чурилов, А.Д. Васильєв, М.С. Молокеев // Вісник КрасГУ. Неорганічна хімія. УДК 541.49.

17. Дорофєєв, В.Л. Номенклатура і фармакопейний аналіз лікарських засобів групи фторхінолонів [Текст] / В.Л. Дорофєєв // Питання біологічної, медичної та фармацевтичної хіміі.-2001 №4.-С. 5.

18. Говорков, А.Т. Спосіб отримання полімерного матеріалу для м'яких контактних лінз [Текст] / А.Т. Говорков, В.В. Сталковскій, М.П. Фоміна, Ф.Е. Вєренцов // Патент РФ № 2058328.-1993.

19. Жевняк, В.Д. Спосіб отримання матеріалу для м'яких контактних лінз [Текст] / В.Д. Жевняк, В.В. Сталковскій, М.П. Фоміна // Патент РФ № 2119927.-1997.

20. Морозова, Е.М. Основні принципи отримання забарвлених мономерів і полімерів і їх практичне значення [Текст] / О.М. Морозова, А.В. Зуйков, О.П. Шапохіна // Матеріаловеденіе.-2002 №3.

21. Ушаков, Н.А. Спосіб виготовлення лікувальних контактних лінз [Текст] / Н.А. Ушаков, С.А. Новиков, В.І. Павлюченко // Патент РФ № 2173868.-2001.

22. Досон, Р. Довідник біохіміка [Текст] / Р. Доусон, Д. Еліот, У. Еліот, К. Джонс - М .: мір.-1991.- 389 с.

23. Гауптман, З. Органічна хімія [Текст] / З. Гауптман, Ю. трефами, Х. Ремане-Leipzig- 506 с.

24. Пономарьов, В.Д. Кількісний аналіз [Текст]: аналітична хімія: в 2 т. / В.Д. Пономарьов М .: Вища школа.-1982.-2 т.-С. 44

25. Застосування МКЛ, насичених лікарськими препаратами, в лікуванні захворювання органу зору [Текст] / Методичні рекомендації: Міністерство охорони здоров'я СРСР. МНИИ очних хвороб ім. Гельмгольца.- М.-1 987.

26. Ушаков, Н.А. Про застосування МКЛ при пошкодженні і захворюванні очей [Текст] / Н.А. Ушаков, Ю.П. Гудаловскій, Е.В. Муравйова // Військово-медичний журнал.-1992.-№8.



ДОДАТОК 1

Таблиця Д.1.1.

Класифікація антибіотиків фторхінолонового ряду

покоління препарат спектр активності
I - нефторірованние хінолони

налідіксіновой кислота

оксолінова кислота

Піпемідіновая кислота

В основному грам мікрофлора (сімейство Enterobacteriaceae)
II - «грамнегативні» фторхінолони

норфлоксацин

ципрофлоксацин

пефлоксацин

офлоксацин

ломефлоксацин

Грамнегативна мікрофлора, S. Aureus, низька активність проти Streptococcuspneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae
III - «респіраторні» фторхінолони

левофлоксацин

спарфлоксацин

Темафлоксацін *

Збільшення активності проти Streptococcuspneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae
IV - «респіраторні» + «антіанаеробние» фторхінолони

тровафлоксацін *

клінафлоксацін *

моксифлоксацин

Геміфлоксацин **

BMS - 284756 **

Збільшення активності протівStreptococcuspneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Chlamydophilapneumoniae, анаеробів

Відкликаний з ринку; ** На стадії клінічних випробувань


ДОДАТОК 2

синтез фторхінолонів

Методи побудови вуглецевого скелета хінолонових молекул добре відомі, і синтез їх фторованих похідних не уявляв би проблеми, якби атоми фтору можна було ввести в уже готові хінолонові молекули. Оскільки пряме введення атомів фтору в ароматичне кільце пов'язане зі значними труднощами, абсолютно очевидно, що стратегія синтезу фторхінолонів повинна базуватися на використанні вихідних речовин, які вже містять атоми фтору, причому в строго певних положеннях ароматичного кільця. Ретроспективний аналіз показує, що для отримання 6-фторхінолонів придатні 3-галоген-4-фторзамісних аніліну або 2,4-дігалоген-5-фторзамісних бензойні кислоти.

X = F, Cl, Br

4-Фтораніліни і 3-фторбензойние кислоти - базові структури для отримання 6-фторхінолонів

Для отримання базових фтораренов в промисловості найчастіше використовують реакції нуклеофільного заміщення галогену або діазогруппи фторид-аніоном, а далі, як уже зазначалося вище, існують дві стратегії синтезу фторхінолонкарбонових кислот.

У першому випадку фторвмісні аніліну конденсируют спочатку з етоксіметіленмалоновим ефіром, а потім проводять внутрімолекулярна циклізація з замиканням пірідонового циклу по реакції Гоулда-Джекобса. Далі NH-хінолон Алкілуючі, гидролизуют і заміщають атом галогену в положенні 7 на залишок піперазину.

Другий метод побудови передбачає використання в якості вихідної сировини фторсодержащих похідних бензойної кислоти. Ключовим интермедиатом в цьому випадку є відповідний -кетоефір, який далі конденсируют з орто-мурашиним ефіром. В отриманому бензоілакрілате заміщають етоксігруппу на залишок аміну з подальшою внутрішньомолекулярної циклізації -амино- -бензоілакрілата в хінолонові біцикло.

X = F або Cl;

X = F або Cl

Принципові схеми синтезу фторхінолонів [5]


Додаток 3

Подальше вдосконалення структури фторхінолонів.

Роботи по синтезу більш досконалих молекул фторхінолонів тривають, і одним з перспективних напрямків пошуку є створення антибактеріальних агентів з подвійним механізмом дії. Як уже зазначалося, одним з недоліків цефалоспориновими групи антибіотиків є порівняно низька стійкість CN-зв'язку циклічного аміду до дії бактеріальних -Лактамаз. Цього недоліку позбавлені так звані антибіотики подвійної дії, що являють собою за своєю хімічною структурою гібриди цефалоспоринів з фторхінолонами.

Приклад антибактеріального препарату з подвійним механізмом дії

В даному випадку залишок фторхинолона флероксацин пов'язаний з антибіотиком цефотаксиму через карбоксильну групу хінолону. Такий тип зчленування не є обов'язковим - в інших (також вдалих) випадках молекулу цефалоспорина приєднують через складноефірний зв'язок до піперазинове фрагменту фторхінолонів.

Принципово важливою умовою є те, щоб залишок фторхинолона був пов'язаний з положенням С-3 'цефалоспоринового біцикло, оскільки саме в цьому випадку при дії бактеріальних ферментів відбувається розкриття -Лактамних циклу, що звільняє молекулу фторхинолона у вигляді йде групи.

Хімізм дії цефалоспоринів, кон'югованих з фторхінолонами

Таким чином, спектр антибактеріальної активності кон'югованих фторхинолонами -Лактамних антибіотиків розширюється за рахунок взаємодоповнюючих механізмів їх дії


Після того як в ході досліджень було встановлено, що оптично активний офлоксацин з S-конфігурацією вуглецю, який несе метильної групу (основа препарату левофлоксацина), в два рази активніший в порівнянні з рацематом (сумішшю S- та R-енантіомерів) і має меншу токсичність , все більша увага приділяється просторовій структурі фторхінолонів, що містять асиметричні атоми вуглецю.

У левофлоксацин метильная група займає певне просторове положення щодо інших заступників

У зв'язку з цим перспективним напрямком модифікації фторхінолонів слід вважати введення в положення 7 залишків складних бициклических амінів і виділення з рацематів індивідуальних просторових ізомерів.

Фторхінолони з двома однаковими залишками цис-2-окса-5,8-діазабіціклононана володіють різною активністю за рахунок різної просторової орієнтації асиметричних атомів вуглецю

Так, з двох наведених енантіомерно чистих цис-ізомерів 7- (2-окса-5,8-діазабіцикло [4.3.0] ноніл-8) замещенного фторхинолона енантіомер з 1R, 6S-конфігурацією асиметричних атомів вуглецю виявився в 2-6 разів більше активним в порівнянні зі своїм дзеркальним антиподом [6].


Додаток 4

Класифікація матеріалів м'яких контактних лінз

Група 1.Неіонні полімери. Низький вміст води.

Завдяки неіонної структурі (нейтральний електричний заряд) і низькому вмісту води ці матеріали найменш схильні до відкладень.

Всі лінзи цієї групи роблять з полімерів, що складаються з поперечно зшитих молекул рНЕМА. Першим таким матеріалом, використаним в США для виготовлення МКЛ, був полімакон, отриманий, як уже зазначалося, шляхом щільного зшивання рНЕМА за допомогою невеликого числа містків з етіленглікольдіметакрілата. Полімакон і в даний час залишається одним з найбільш широко поширених матеріалів групи 1. Полімакон використовують такі фірми як Bausch & Lomb (традиційні лінзи денного носіння Optima 38, планово змінювані лінзи гнучкого режиму носіння Optima FW), Ocular Sciences Inc. (Традиційні лінзи денного носіння Versa Scribe Edge III) та інші.

За законами дифузії, контактна лінза половинної товщини має вдвічі більшу кислородопроницаемость при інших рівних умовах. Тому пошуки нових матеріалів, придатних для виготовлення тонких лінз, привели до появи сополімерів NVP з метилакрилатом і гліцерілметакрілата з ММА (метилметакрилат).

Наприклад, тетрафілкон (CooperClear, CooperVisionInc.) - це триланковий полімер НЕМА (2-гідроксиетилметакрилату), VP і ММА, зшитих містками з дивинилбензола (DVB). У цю групу входить також фемфілкон (Durasoft, Wesley-Jessen) - сополімер НЕМА і 2-етоксіетілметакрілата.

Група 2. Неіонні полімери. Високий вміст води.

Матеріали цієї групи також електрично нейтральні, що робить їх більш стійкими до утворення відкладень, ніж іонні матеріали з високим вмістом води.

У цю групу входять різні сополімери (типу NVP і ММА), що забезпечують високий вміст води. Лінзи з цих кополімерів часто використовуються для носіння за графіком планової заміни. Типовими прикладами є лінзи планової заміни SofLens 66 (Bausch & Lomb), виготовлені з альфафілкона А з 66% води, лінзи Focus Dailies (CIBA Vision Corp.) з нелфілкона А з 69% води, а також лінзи з УФ-захистом Precision UV (Wesley- Jessen) з сурфілкона А з 74% води. Кількість води в лінзах цієї групи визначається кількістю поперечних зшивок. Для зшивання може бути використаний PVA (полівініловий спирт), який також забезпечує високу змочуваність полімеру водою.

В основному з матеріалів з високим вмістом води роблять лінзи, які підлягають більш частої заміни, ніж лінзи, виготовлені з матеріалів з низьким змістом вологи. Крім того, лінзи з високим змістом вологи, як правило, менш міцні в порівнянні з нізкогідрофільнимі лінзами.

Група 3. Іонні полімери. Низький вміст води.

Всі лінзи цієї групи роблять з полімерів, що складаються з поперечно зшитих молекул НЕМА, МА і третього агента. Матеріали з чистого НЕМА занадто м'які і легко рвуться. МА забезпечує більшу смачиваемость і вологопоглинання. Наприклад, лінзи традиційного носіння DuraSoft 2 і кольорові лінзи DuraSoft 2 Colors / or Light Eyes компанії Wesley-Jessen виготовляють з фемфілкона А (38%), що є сополімером НЕМА, етоксіетілметакрілата (ЕОЕМА) і МА.

Наявність негативного заряду на поверхні лінз сприяє відкладенню позитивно заряджених молекул білків і жирів сльози. Лінзи третьої групи в більшій мірі привертають до себе різні продукти сльози, ніж лінзи перших двох груп.

В цілому можна відзначити, що МКЛ цієї групи складають невелику частку в спектрі вироблених в даний час МКЛ.

Група 4. Йонні полімери. Високий вміст води.

Матеріали четвертої групи застосовуються для виготовлення цілого ряду високоякісних лінз частої планової заміни, планово змінюваних лінз і традиційних лінз гнучкого і пролонгованої носіння.

Полімери цієї групи є найбільш хімічно активними речовинами з усіх груп. Наявність електричного заряду і високе вологовміст сприяють активному вступу цих матеріалів в реакції з розчинами і відкладенню продуктів сльози на поверхні лінзи.

Матеріали цієї групи також дуже чутливі до навколишнього середовища. Вони схильні до дегідратації і можуть передчасно пожовтіти або швидко зіпсуватися при використанні для дезінфекції методу нагрівання. Вони також знебарвлюються в результаті взаємодії з хімічними агентами, що містяться в розчинах, що застосовуються для догляду за МКЛ. Вплив на лінзи кислими розчинами (з низьким рН) може привести до тимчасових змін параметрів лінзи.

Матеріал етафілкон, отриманий сополимеризацией НЕМА з МА і метакрилат натрію, використовується для виготовлення лінз як третьої, так і четвертої групи в залежності від пропорцій входять до його складу. Етафілкон А використовується для виробництва лінз четвертої групи пролонгованої і денного режиму носіння, наприклад лінз частої планової заміни з УФ-захистом Acuvue (Vistakon) c 58% води.

Фемфілкон А (55%), застосовуваний для виготовлення лінз DuraSoft 3 і Fresh Look компанії Wesley-Jessen, є сополімером НЕМА і ЕОЕМА. Останній компонент введений для додання лінзі механічної міцності.

Відзначимо також в цій групі лінзи частої планової заміни HighTime55 (Biomedics 55, Ocular Sciences Inc.), виготовлені з окуфілкона з 55% води і лінзи серії Focus (CIBA Vision) з віфілкона А з 55% води (сополімер НЕМА і NVP). Наявність зарядженої лактамной групи в піролідон (NVP) посилює поглинання полімером води.


Додаток 5

Методи виготовлення м'яких контактних лінз

Відцентрове формування. Цей метод був застосований для виготовлення перших МКЛ і в вдосконаленої модифікації використовується до теперішнього часу. Суть методу полягає в тому, що рідкий полімер інжектується прямо у обертову форму. Остаточна форма лінзи і її параметри визначаються такими особливостями процесу формування як температура, швидкість обертання, обсяг инжектированного полімеру і ін. Під час обертання форми полімер піддається впливу також тепла і / або ультрафіолетового випромінювання, в результаті чого рідкий полімер твердне. Далі лінза виймається з форми, гідратіруется і піддається такій же обробці, як і при точінні лінзи.

Відцентрове формування є досить дешевим методом виробництва МКЛ. Воно забезпечує хорошу відтворюваність і стабільність параметрів лінзи і дає дуже тонкий, комфортний край. Лінзи, отримані цим методом, мають малу товщину і мають асферичною геометрією задньої поверхні, добре відповідної геометрії рогівки ока. Кривизна лінзи поступово зменшується від центру до периферії. До недоліків методу можна віднести неможливість отримання лінз зі складною геометрією, наприклад, торических МКЛ. Крім того, лінзи, виготовлені методом відцентрового формування, через свою асферічності не можна точно зіставляти з будь-якої певної базової кривизною. Однак досвід показує, що при підборі таких МКЛ, як правило, не виникає проблем і в практиці цілком допустимо використання поняття базової кривизни і її радіусу. Можна також відзначити, що з-за малої товщини і підвищеної гнучкості лінз, вироблених методом відцентрового формування, з ними щодо складно звертатися, особливо, якщо лінзи мають малу оптичну силу. Такі лінзи слабо переміщаються на оці, однак це не перешкоджає надходженню слізної рідини (збагаченої киснем) під лінзу і видалення продуктів розпаду з-під неї.

Точіння. Точіння широко використовується для виготовлення, як МКЛ, так і РММА лінз і жорстких газопроникних лінз. Для точіння (токарного оброблення на верстаті) застосовують жорсткі ( "сухі") заготовки з заздалегідь полімеризованого матеріалу. Причому використовуються для точіння матеріали можуть мати характеристики, що відрізняються від характеристик полімеру, отриманого при відцентровому формуванні.

Точіння включає наступні етапи:

- обробка на токарному верстаті. Застосування комп'ютерного контролю дозволяє отримувати поверхні з двома і навіть великим числом радіусів кривизни задньої поверхні;

- полірування для видалення слідів різця;

- насичення водою до необхідної концентрації;

- хімічне видалення з лінзи всіх сторонніх домішок;

- тонування;

- контроль якості і перевірка відповідності параметрів заданим значенням;

- стерилізація (теплової нагрів до 121 ° -124 ° С протягом принаймні 20 хв.);

- пакування та маркування.

Точіння є більш дорогим методом, ніж відцентрове формування або лиття. Однак цей метод дуже корисний для виготовлення невеликих партій лінз, лінз зі складною геометрією або за індивідуальним замовленням для конкретного пацієнта.

Лінзи, виготовлені гострінням, як правило, дещо товщі, ніж лінзи, виготовлені іншими методами, і внаслідок цього мають меншу кисневу проникність.

Лиття. Лиття - менш трудомісткий метод, ніж точіння. При великих масштабах виробництва дозволяє виготовляти досить дешеві лінзи. Багато планово змінювані МКЛ і лінзи частої планової заміни роблять за допомогою лиття.

Спочатку робиться металева форма-матриця. Для кожного набору параметрів лінз виготовляється своя металева матриця. Далі по цій матриці роблять тисячі пластикових форм-копій. Рідкий полімер заливають в нижню половину пластикової форми, зверху всередину цієї половинки вставляється верхня частина форми. У просторі між з'єднаними таким чином половинками форми, заповненому рідким полімером, і буде отримана лінза після опромінення всієї форми ультрафіолетовим випромінюванням. Отримана "суха" лінза видаляється з форми, насичується водою і піддається вже описаним вище етапах обробки.

Схематичне зображення процесу виготовлення лінз методом лиття

Прикладом подальшого удосконалення методів виготовлення МКЛ є, так званий Реверсивний процес III, який використовується в даний час фірмою Bausch & Lomb. Суть процесу полягає в тому, що передню, поверхню лінзи отримують методом відцентрового формування, а задню поверхню - токарної обробкою. Переваги цього методу полягає в тому, що передня поверхня лінзи виходить більш гладкою, ніж при точінні на токарному верстаті, що надає лінзі високі оптичні характеристики, забезпечує зручність носіння і ідеальний профіль кромки. Задня поверхня, отримана гострінням, забезпечує хороші функціональні якості, включаючи оптимальне переміщення і центрування. При токарній обробці можна виготовляти лінзи досить складної геометрії.



Скачати 117.55 Kb.