Схильність до аритмій при ГКМП. Тітін при гіпертрофічній кардіоміопатії






    Головна сторінка





Дата конвертації25.07.2018
Розмір4.07 Kb.
ТипСтаття

Для вивчення факторів, що впливають на схильність до аритмій при ГКМП, використовували мишачі моделі. Було висловлено припущення, що дезорганізація і фіброз міоцитів, які вважаються характерними патологічними особливостями ГКМП, є факторами, що підвищують схильність шлуночкових аритмій і ризику ВС.

Однак взаємозв'язку між дезорганізацією фібрил або фіброзом і схильністю до аритмій на мишачої моделі ГКМП виявити не вдалося. На противагу цьому гіпертрофія і підвищена скоротливість корелювали зі схильністю до індукованим аритмій. Ці результати дозволяють припустити, що терапевтичний вплив, що послаблює зростання міоцитів при ГКМП, також здатне зменшити ризик серцевих аритмій.

Серцевий міозінсвязивающій протеїн-С (МуВРС), білок з молекулярною масою 137 кДа, коліруемий локалізованим на хромосомі 11 геном MYBPC3, забезпечує структурну цілісність саркомера за рахунок зв'язування важкої МНС і тітін (див. Далі) і модулює АТФазной активність міозину і скоротність серцевого м'яза в відповідь на стимуляцію адренергічнихрецепторів. Сукупністю міссенс-мутацій, мутацій, які зачіпають ділянку сплайсингу, і вставок / делеций можна пояснити 40% випадків ГКМП.

Зазвичай при мутаціях МуВРС клінічний перебіг ГКМП м'якше, а виживаність вище, ніж при мутаціях у важкій бета-ланцюга МНС. У значної частини пацієнтів, що мають мутації МуВРС, клінічні прояви ГАЖ не діагностується до 50 років і старше. З цим спостереженням узгоджується наявність асоціації між пізнім проявом ознак ГКМП і мутаціями гена МуВРС.

У генетично модифікованих мишей, які експресують укорочений варіант гена МуВРС, проявляються ознаки ГКМП людини з пізнім розвитком гіпертрофії міокарда, дезорганізацією міофібрил і фіброзом. Миші з такою мутацією несприйнятливі до аритмій на відміну від тварин, що мають мутацію в важкої МНС, що підтверджує важливість генотипу в детермінації схильності розвитку аритмій.

ГКМП

Якщо укорочений за рахунок мутації білок МуВРС замінити на білок МуВРС, який не здатний фосфорильованій у відповідь на фізіологічні сигнали, у мишей все одно розвивається ГКМП. Ці дані свідчать про те, що для нормального функціонування міокарда необхідно фосфорилирование МуВРС.

Причиною гіпертрофічної кардіоміопатії служать мутації молекули тітін - гігантського білка з молекулярною масою 3 кДа, кодованого локалізованим на хромосомі 2 геном TTN. Розташовуючись в саркомере між Z-і М-дисками, тітін, ймовірно, служить матрицею для складання скорочувальних філаментів і забезпечує їх еластичність за рахунок серії елементів, подібних пружині.

Висока вартість аналізу цього величезного гена цьому перешкоджає для широкого впровадження популяційного скринінгу ГКМП. Фенотипічні прояви деяких мутацій гена ТТN, асоційованих з ГКМП, не відрізняються від мутацій інших генів саркомерних білків.

Регуляторна легка ланцюг (кодується геном MYL2) і есенціале легка ланцюг (кодується геном MYL3) міозину належать до білків так званого суперсімейства EF-руки (термін «EF-рука» широко використовують при описі структури Са2 + -зв'язуючим білків.), В молекулі яких знаходиться мотив, що має вигляд «спіраль-петля-спіраль», який детермінує швидкість і силу ковзання акто-міозину шляхом взаємодії з шарнірним пристроєм, що з'єднує головку і стрижень важких MHС.

Мутації легких ланцюгів міозину рідко служать спадкової причиною ГКМП і обумовлюють <5% всіх випадків захворювань. Описана одна мутація есенціальною легкого ланцюга міозину (Met149Val), сполучена з відмінною морфологічної особливістю ГКМП, а саме зі серединно-шлуночкової гіпертрофією, асоційованої з порушеннями гемодинаміки. При мутації есенціальною легкого ланцюга міозину змінюється механочувствітельние відповідь (обумовлений іонними каналами, що активуються розтягуванням), який є найважливішим властивістю м'язів; при цьому виникають потужні коливальні рухи і регіонарні скорочення серця, особливо важливі для функціонування сосочкових м'язів міокарда.

-


  • Серцевий міозінсвязивающій протеїн-С
  • Зазвичай при мутаціях МуВРС
  • У генетично модифікованих мишей
  • Причиною гіпертрофічної кардіоміопатії
  • Регуляторна легка ланцюг
  • Мутації легких ланцюгів міозину