Реакції клітинного імунітету






    Головна сторінка





Скачати 51.79 Kb.
Дата конвертації18.08.2017
Розмір51.79 Kb.
Типреферат

РЕФЕРАТ

На тему

Реакції клітинного імунітету

ВСТУП

Термін клітинний імунітет спочатку служив для позначення місцевих реакцій, здійснюваних лімфоцитами і фагоцитами без участі антитіл - ефекторів гуморального імунітету. Тепер цей термін часто використовують в більш широкому сенсі, для опису такого противоинфекционного або протипухлинного імунної відповіді, в якому антитіл належить не ведуча, а допоміжна роль.

Однак повністю розділити клітинний імунітет і гуморальний неможливо: в ініціації утворення антитіл беруть участь клітини, а в деяких реакціях клітинного імунітету важливу сполучну функцію виконують антитіла. Більш того, не існує, мабуть, клітинного імунітету без утворення антитіл, які здатні різними шляхами модифікувати опосередкований клітинами імунну відповідь. Так, комплекси антиген - антитіло викликають вивільнення хемотаксичних фрагментів комплементу, посилено залучають лейкоцити у вогнище запалення, і, крім того, завдяки Fc-рецепторів антитіла можуть брати участь в зв'язуванні антигенів з клітинами і тим самим впливати на реакції клітинного імунітету, зокрема забезпечувати прикріплення фагоцитів і цитотоксичних Т-клітин до клітин-мішеней. Взагалі, при скоординований імунній відповіді відбувається багатосторонній обома сигналами між різними типами вступають в нього лейкоцитів і тканинними клітинами.

Міжклітинна сигналізація в імунній системі здійснюється шляхом безпосереднього контактного взаємодії клітин, в якому, беруть участь їх поверхневі молекули, або за допомогою цитокінів, званих «білками зв'язку». Ці білки діють як розчинні медіатори міжклітинних взаємодій. Разом з гормонами і нейромедиаторами вони складають основу мови хімічної сигналізації, шляхом якої в багатоклітинних організмі регулюється морфогенез, регенерація тканин і імунну відповідь. Поряд з сигналами, що виникають при взаємодії клітин з антигеном або один з одним, існує цитокиновая сигнальна мережу, яка регулює реакції вродженого і набутого імунітету, в тому числі запалення, противірусний захист, клональную проліферацію антігенспеціфічних Т- і В-клітин і їх функції.

ЦИТОКІНИ І ЇХ Клітинних РЕЦЕПТОРИ

Цитокіни - це невеликі білки, які діють аутокринно або паракринно. Освіта і вивільнення цих високоактивних молекул зазвичай відбуваються короткочасно і жорстко регулюються. До теперішнього часу у людини ідентифіковано вже більше ста різних цитокінів, і постійно з'являються повідомлення про відкриття нових. Цитокіни впливають на клітину, зв'язуючись зі специфічними рецепторами на мембрані цитоплазми і викликаючи цим каскадну реакцію, що веде до індукції, посилення або стримування активності ряду регульованих ними генів.

Багато цитокіни мають по кілька назв. Це пов'язано з тим, що вони були незалежно відкриті в різних областях досліджень - імунології, вірусології, гематології, клітинної біології та онкології. До цитокинам відносяться інтерлейкіни, що позначаються зараз номерами від ІЛ-1 до ІЛ-18, інтерферони, колониестимулирующие фактори, фактори некрозу пухлин, фактори росту і хемокіни. Причина багатьох непорозумінь в номенклатурі цитокінів полягає в тому, що вони, по крайней мере in vitro, проявляють різноманітні активності; прикладом може служити ІЛ-6, ефекти якого дуже різноманітні. Крім того, в ряді випадків один і той же цитокин був виділений незалежно в декількох лабораторіях при використанні абсолютно різних експериментальних систем. Плутанину з назвами посилює ще і частковий збіг активностей у ряду цитокінів, що створює враження деякої надмірності їх функцій. Додаткові труднощі у вивченні цитокінів виникають через те, що ці медіатори рідко утворюються окремо і рідко діють поодинці. Одним словом, для цитокінів характерний складний мережевий характер функціонування, при якому продукція одного з них впливає на освіту або прояв активності ряду інших. In vivo окрема клітина організму рідко стає мішенню якого-небудь одного цитокіну. Набагато частіше окремі цитокіни служать як би буквами якогось алфавіту, що утворюють ціле ЦИТОКІНОВИЙ «слово», і реакція клітини виникає в результаті впливу на її поверхню саме такого «слова».

Найбільш важливі функції цитокінів та їх рецепторів в імунній відповіді будуть розглянуті нижче; спочатку необхідно зупинитися на основних аспектах молекулярної біології цих білків.

Цитокіни та їх рецептори поділяються на ряд сімейств

Між індивідуальними цитокінами або їх групами існує лише невелика схожість на рівні ДНК і амінокислотноїпослідовності, але все ж вони розподіляються по гомології на кілька великих сімейств. З них найбільш значні три сімейства: перше складається з не менше ніж 15 б-інтерферонів, друге з більш ніж 50 хемокинов і третє включає цитокіни, які зв'язуються з рецепторами для ФНО. Набагато легше, однак, згрупувати цитокіни не по функціям, а за характером їх тривимірної структури, і такий підрозділ чітко відображає внутригрупповое схожість клітинних цитокінових рецепторів. Найбільш велике сімейство - суперсімейство - цитокінових рецепторів характеризується наявністю в складі молекул позаклітинних ділянок з гомологічною послідовністю довжиною приблизно 200 амінокислотних залишків. До цього суперсімейство відносяться рецептори до ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-7, ІЛ-9, ІЛ-12, гранулоцитарних колоніестімуліруюшему фактору і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор. У нього ж входять рецептори для гуморальних факторів, що діють переважно поза імунної системи, - гормону росту і пролактину. Друге за величиною сімейство об'єднує рецептори до інтерферонів всіх типів, а також рецептори до ІЛ-Йб, ІЛ-Йв і макрофагальної колонієстимулюючого фактора. Це сімейство входить як складова частина в суперсімейство імуноглобулін-подібних молекул.

ЦИТОКІНОВИЙ рецептори третього сімейства пов'язують ФНОа і ЦЗПв, лімфотоксин і ряд споріднених цитокінів, в тому числі фактор росту нервів. До цього ж рецепторному сімейства відноситься молекула Fas, зв'язування якої з лігандом FasL служить сигналом клітинної загибелі.

Більшість цитокінових рецепторів - це мембранні глікопротеїни 1 типу, що складаються з одного-єдиного трансмембранного домену. Однак дійсно функціональні рецептори, як правило, складаються з двох або більшої кількості субодиниць, які можуть мати однакову структуру навіть у різних по специфічності рецепторних комплексів. Зазвичай рецептор містить «приватну» Високоспецифічні субодиницю, здатну зв'язувати певний цитокин, і «загальну» субодиницю, яка зустрічається в рецепторах для інших цитокінів. Наприклад, рецепторний комплекс для ІЛ-2 складається з трьох субодиниць. Субодиниця КР-2СВ зустрічається також в рецепторі для ІЛ-15, а ІЛ-2Ру - в рецепторах для ІЛ-4, ІЛ-7 і ІЛ-9. Подібним же чином ІЛ-ьСв міститься в якості субодиниці в рецепторах для таких цитокінів, як LIF, онкостатін М та ІЛ-11. Схожа функціональна активність деяких цитокінів частково пояснюється, можливо, наявністю однакових субодиниць в їх клітинних рецепторах. Тому, мабуть, ІЛ-6, ІЛ-11 та онкостатін М однаково діють на гепатоцити, мегакаріоцити і остеокласти, а дублюючий ефект ІЛ-2 та ІЛ-4 в якості факторів росту Т-клітин обумовлений, ймовірно, присутністю в рецепторах для того і іншого цитокіну ідентичною ІЛ-2Ру-це-пі. У той же час завдяки диференціальної експресії приватних рецепторних субодиниць кожен цитокин володіє і унікальною активністю щодо клітин певного типу. Наприклад, LIF може затримувати диференціювання ембріональних стовбурових клітин, тоді як ІЛ-6 такою активністю не володіє, оскільки ці клітини не експресують відповідного рецептора.

Все хемокіни зв'язуються рецепторами окремого класу, об'єднаними на основі їх унікальної структури під загальною назвою сім трансмембранних глікопротеїнів. Деякі з них настільки специфічні, що пов'язують тільки один певний хемокін, тоді як інші мають спорідненість до ряду хемокінів. Існує також один рецептор, який «без розбору» пов'язує багато хемокіни і, ймовірно, бере участь в ліквідації утворюється в вогнищі запалення надлишку цих медіаторів. Хемокіни зв'язуються також з в-адренорецепторами. Це ще одне свідчення перекривання системи цитокінів та інших мережевих сигнальних систем, утворених розчинними медіаторами.

Зв'язування цитокінових рецепторів активує механізм внутрішньоклітинної передачі сигналів

Сучасні уявлення про біологічну роль цитокінів засновані на даних структурного аналізу їх молекул і вивченні механізмів внутрішньоклітинної передачі викликаються ними сигналів. Завдяки таким дослідженням зараз можна вже досить детально простежити цей ланцюг послідовних подій білок-білкового розпізнавання, від моменту зв'язування цитокіну з клітинної поверхнею до мобілізації різних факторів транскрипції в ядрі клітини. Як відомо, перша стадія цитокиновой сигналізації - це викликана приєднанням цитокина агрегація субодиниць рецептора. Цитоплазматичні «хвости» цих субодиниць, взаємодіючи між собою, запускають спадний каскад сигналізації. У найпростішому випадку однакові субодиниці рецепторной молекули, зв'язавшись з цитокіном, утворюють гомодимер, в іншому випадку «приватна» субодиниця після приєднання цитокина викликає гетеро- або гомодімерізацію «загальних» субодиниць, що передають сигнал всередину клітини.

Все ЦИТОКІНОВИЙ рецептори, що відносяться до першого сімейства, як і представники деяких інших рецепторних сімейств, асоційовані з молекулами, названими Янускіназамі. Активація цитокінових рецепторів викликає активацію Jaks, зокрема киназ, фосфорилюється тирозин. Велика частина функції цитокінових рецепторів здійснюються з обов'язковою активацією Jaks. Виконуючи свою головну функцію, т. Е. Агрегируя субодиниці рецептора, цитокин одночасно викликає агрегацію Jaks. Потім під дією цих Янус-кіназ відбувається поєднане з приєднанням цитокина фосфорилирование залишків тирозину в складі різних сигнальних білків, в тому числі переносників сигналу і активатори транскрипції. Димери білків Stats переміщаються до ядра клітини і зв'язуються безпосередньо з ДНК.

Кожен цитокин індукує різні механізми внутрішньоклітинної передачі сигналу в залежності від того, яку з активностей він проявляє - загальну з іншими цитокінами або специфічну, індивідуальну. Наприклад, в Т-клітинах кожен з трьох інтерлейкінів - ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-9, взаємодіючи з субодиницею ІЛ-2Ру, активує Jakl і Jak3; в той же час ІЛ-10 викликає активацію Jakl і Тук2, а ІЛ-12 таким же чином діє на Jak2 і Тук2. Додаткова варіабельність відповіді клітин на цитокіни виникає на етапі фосфорилювання Stats, оскільки кожен цитокин активує «свій» набір цих переносників сигналу і активатори транскрипції. У відповіді на цитокіни, ймовірно, і полягає головна функція.Stats. Інші шляхи сигналізації, в першу чергу з активацією Ras / MAP-кінази, ведуть до проліферації клітин під дією відповідних цитокінів, проте деякі цитокіни можуть активувати механізм сигналізації, що веде до апоптотической загибелі клітини. Функціональна гнучкість сигнальних систем зростає ще більше завдяки тому, що активувати Stats можуть не тільки Jaks, але і кінази іншого походження. Наприклад, в разі цитокінів ФНОсс і ІЛ-Йв діє механізм внутрішньоклітинної сигналізації з участю не Jaks і Stats, а МАР-кіназ; в результаті з ДНК зв'язуються такі активатори транскрипції, як АР-1, NFkB і NFIL-6. Як специфічне, так і Плейотропна дію хемокінів в кінцевому підсумку впливає на переміщення клітини, але це складний ефект: слідом за приєднанням хемокинов до рецепторів відбувається передача сигналу на G-білки, потім мобілізація друге, внутрішньоклітинних посередників, реорганізація цитоскелета, освіта обмежених адгезивних контактів, прилипання і отлипание клітинної поверхні, витягування і скорочення псевдоподий - все це так само необхідні для спрямованої міграції. Хемокіни, подібні RANTES і МЙС-1б, можуть також активувати Stats, утворюючи шунт між шляхами сигналізації за участю G-білків і Stats. Отже, поступово область досліджень цитокінів перетворюється із заплутаного клубка множинних активностей у все більш зрозумілу систему білків-регуляторів зі своїми рецепторами і чіткими шляхами мережевий внутрішньоклітинної сигналізації.

Диференціація Т-хелперів на субпопуляції становить важливий етап у визначенні ефекторних механізмів імунної відповіді

Як наразі встановлено, існують дві субпопуляції Т х-клітин CD4 +, що розрізняються по набору синтезованих ними цитокінів, і від цього профілю залежить, який з двох основних типів імунної відповіді буде реалізований.У людини Txl-клітини, як правило, продукують Іфу, ЦЗПв і ІЛ-2 і беруть участь в опосередкованих клітинами запальних реакціях. Деякі з цитокінів, що виділяються Txl, мають провоспалительной активністю, а також стимулюють цитотоксические клітини і Т-ефектори гіперчутливості уповільненої типу. На противагу Txl-клітинам клітини Тх2 синтезують ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-9, ІЛ-10 та ІЛ-13 і підсилюють утворення антитіл, особливо класу IgE. В результаті вони стимулюють гіперпродукцію антитіл і алергічні реакції. Крім усього іншого, цитокіни, що виділяються Txl-клітинами, пригнічують активність Тх2-клітин, і навпаки. Таким чином, будь-який імунна відповідь розвивається в напрямку або Txl-, або Тх2-типу.

Нещодавно виявлені відмінності між Txl- і Тх2-клітинами по маркерами поверхні. Для клітинної мембрани Txl характерна наявність LAG-3 - антигену, що відноситься до суперсімейство імуноглобулін-подібних молекул. Клітини Тх2 експресують в набагато більшій кількості в порівнянні з Txl-клітинами маркер CD30, що відноситься до сімейства рецепторів для ФНО.

Визначення типу відповіді - Txl або Тх2 - має принципове значення для розвитку ефективного імунітету і, мабуть, залежить від багатьох взаємодіючих між собою факторів. Серед них на характер диференціювання Тх-клітин CD4 + і тим самим на профіль цитокінів, що визначають тип відповіді, можуть впливати наступні:

* Профіль і кількісне співвідношення цитокінів, що виділяються під дією антигену. Наприклад, ІЛ-12 служить потужним стимулом продукції Т- і НК-клітинами пана інтерферону і, отже, диференціювання Тх-клітин в Txl. У той же час б-інтерферон, який синтезується в ранній фазі вірусної інфекції, здатний не тільки індукувати підвищену експресію ІЛ-12, а й перемикати Тх-клітини з синтезу Тх2-набору цитокінів на Txl. Навпаки, рання продукція ІЛ-4 сприяє появі клітин Тх2;

* Доза антигену;

* Антігенпрезентірующіх клітини і виділяються ними цитокіни;

* Генотип організму-господаря і

* Активність костімулірующіх молекул і гормонів в місці взаємодії антигену з Тх-клітинами.

З перерахованих факторів диференціювання Тх-клітин особливий інтерес представляє останній. Наприклад, глюкокортикоїдних гормони, концентрація яких наростає в умовах фізичного або психологічного стресу, можуть спрямувати розвиток імунної відповіді по Тх2-типу. Цьому ефекту протидіють похідні дегідроепіандростерона, що сприяють імунної відповіді Тх1-типу. Концентрації обох цих гормонів надниркової залози регулюються на системному рівні, а також залежать від місцевого метаболізму в тих органах, де відбувається зустріч антигену з Тх-клітинами. Тому співвідношення концентрацій кортизолу і ДГЕА в лімфоїдної тканини або в осередку патології може служити фактором, що визначає тип імунної відповіді.

Імунна відповідь не завжди строго поляризований по Txl- або Тх2-типу, так як, можливо, є й інші субпопуляції Т-хелперів. Проте ролі цих двох типів відповіді як у формуванні протективного імунітету, так і в іммунопатологіі прінііпіально різні. До теперішнього часу встановлено, що для багатьох захворювань характерно функціонування певної субпопуляції Т-хелперів. Так, органоспецифічні иммунопатология, гостре відторгнення алотрансплантату, рецидивні спонтанні аборти і розсіяний склероз пов'язані з імунною відповіддю Txl-типу. При цих захворюваннях з крові хворих легко вдається виділити і клонувати Txl-клітини. Навпаки, все клони Т-клітин від хворих на атопічну бронхіальну астму, сенсибілізованих до пилку рослин, синтезують, як і клони хворих на системний червоний вовчак, цітокіниТх2-про-филя.

Т-клітини CD8 + також диференційовані на субпопуляції з різними профілями виділяються цитокінів

Багато цитотоксичні Т-клітини CD8 + виділяють той же набір цитокінів, що і клітини Txl. Існують також Т-клітини CD8 +, що виділяють цитокіни Тх2-типу. Ця субпопуляція виконує регуляторні та супресорні функції. На диференціювання Т-клітин CD8 + може впливати цитокіновий профіль Т-клітин CD4 +. Наприклад Іфуі ІЛ-12 способствуютдіфференціровке Т-клітин CD8 + в субпопуляцію Тц1-клітин, а ІЛ-4 - в субпопуляцію Тц2. Однак клітини обох цих субпопуляцій володіють цитотоксичною активністю і вражають свої мішені головним чином шляхом вивільнення вмісту гранул.

Захисні МЕХАНІЗМИ, НЕЗАЛЕЖНІ ВІД Т-клітин

Фагоцитоз - важливий компонент антимікробної захисту

Первісна захисна реакція на будь-яку інфекцію в значній мірі залежить від розпізнавання загальних для різних мікробів компонентів особливими клітинними рецепторами, які відрізняються від антігенспеціфічних рецепторів Т-і В-клітин.

Численні компоненти мікробних клітин здатні викликати хемотаксис фагоцитів у вогнище інфекції. Деякі з цих речовин, наприклад бактеріальний ендотоксин, залучають фагоцити, індукуючи активацію комплементу по альтернативному шляху з вивільненням С5а і СЗа. Інші мають власної прямої хемотаксической активністю. Так, властиві всім бактеріям формілпептіди викликають хемотаксис і, крім того, безпосередньо стимулюють фагоцити, завжди мають до них рецептори.

Початкова стадія фагоцитозу - це зв'язування мікроба на поверхні фагоцитарної клітини. Зв'язування сприяє активація комплементу і фіксація на поверхні мікробної клітини СзЬ, з яким потім взаємодіють рецептори CR3 фагоцитів. Аналогічним чином, якщо попередньо з мікробної клітиною зв'язуються антитіла, в її поглинанні беруть участь потім Fc-рецептори фагоцитів, тим самим сприяючи фагоцитозу.

Мікроорганізми, для яких характерна внутрішньоклітинна локалізація в організмі-хазяїні, мають особливі можливостями зв'язування з поверхнею фагоцитів: незважаючи на те що поглинання відбувається звичайним шляхом, подальшої активації бактерицидних механізмів не відбувається.

Виділення цитокінів можуть викликати компоненти мікробних клітин

Інший незалежний від Т-клітин і антитіл механізм протимікробної захисту, вельми важливий в початковій стадії інфекції, - це виділення цитокінів та хемокінів з макрофагів і інших клітин. Мабуть, все інвазивні мікроби містять або виділяють молекули, здатні викликати такий ефект. Серед мікробних активаторів вивільнення цитокінів найбільш сильну дію надає ендотоксин, або липополисахарид. Складним чином ЛПС взаємодіє з мембранозв'язані рецепторами на поверхні лейкоцитів і, ймовірно, ендотеліальних клітин, в результаті чого відбувається активація відповідних ефекторних функцій цих клітин. Подібним чином може розпізнаватися і діяти і ряд інших консервативних мікробних структур. Серед цитокінів, що виділяються макрофагами під дією мікробних компонентів, особлива роль належить ФНОа і ІЛ-12. Вивільняються на ранній фазі імунної відповіді, ці та інші медіатори виконують три наступні фундаментальні функції:

* Служать сигналами для ендотеліальних клітин, які починають в результаті їх отримання залучати лейкоцити з кровотоку;

* Активують фагоцитарні клітини в тканинах, забезпечуючи тим самим «вроджену резистентність» в той період, коли ще тільки розвивається Т-клітинний імунітет;

* Служать одним з сигналів, які зумовлюють тип Т-клітинної імунної відповіді - Txl або Тх2.

Цитокіни необхідні для залучення лейкоцитів з кровотоку

Спочатку цитокіни викликають експресію на ендотеліальних клітинах молекул адгезії, завдяки якій лейкоцити злегка прилипають до поверхні ендотелію і починають котитися по ньому в напрямку кровотоку. На наступній стадії відбувається виділення тканинними клітинами хемокінів, які зв'язуються з ендотеліоцитами і активують експресію ними интегринов, запускаючи тим самим механізм посилення лейкоцитарної адгезії. В результаті лейкоцити міцно прилипають до ендотелію і припиняють рух. Остання стадія залучення лейкоцитів - це міграція їх через ендотелій судин в тканину.

Існування перерахованих стадій залучення лейкоцитів ілюструють два синдрому імунодефіциту людини. При недостатності лейкоцитарної адгезії II типу лейкоцити позбавлені сіалірованние антигену X групи крові Льюїс, який служить лігандом для Е-селектину, і тому не здатні котитися по ендотелію. На відміну від цього при недостатності лейкоцитарної адгезії I типу в складі молекул інтегринів відсутня в-ланцюг, тому нейтрофіли, котячись по ендотелію, не можуть міцно прилипнути до нього і мігрувати з просвіту судини в тканину. Обидва синдрому недостатності лейкоцитарної адгезії супроводжуються рецидивуючими бактеріальними інфекціями.

Т-залежних КЛІТИННИЙ ІМУННИЙ ВІДПОВІДЬ

Кошти, виділені на самих ранніх стадіях інфекції цитокіни можуть служити критерієм, за яким легко визначити тип подальшого імунної відповіді. Це важливий аспект клінічної імунології, і в даний час він інтенсивно розробляється. Такі розробки вимагають чіткого уявлення про можливі типи опосередкованого клітинами імунної системи і механізми виборчої активації кожного з них. Вони і будуть розглянуті в подальшому викладі.

Тх-клітини різних субпопуляцій, виділяючи той чи інший набір цитокінів, по-різному впливають на різноманітні види клітинної кооперації. Активація Т-клітин при повторній зустрічі зі специфічним антигеном може бути причиною уповільненого типу з утворенням гранульом або иммунопатологического пошкодження тканин. Деякі Т-клітини здатні пригнічувати імунну відповідь і тому названі Т-супрессорами. Окремі Тс виділяють регуляторний цитокіни - трансформуючий фактор росту в, і, цілком можливо, служать істинними «супресорних» Т-клітинами; інші ж можуть бути просто регуляторними клітинами, які не пригнічують, а перемикають імунну відповідь з спостерігається в досвіді форми на іншу, не реєструються експериментатором.

Вибір ефекторних механізмів клітинного імунітету визначають Т-хелперних клітини

Які з епітопів антигену стануть мішенню імунної відповіді, залежить перш за все від Т-хелперів, оскільки саме вони взаємодіють з антигенпрезентуючими клітинами, що несуть антигенні пептиди в асоціації з молекулами МНС класу II. Однак, протидіючи інфекції, імунна система повинна зробити також і другий, можливо ще більш важливий вибір - «вирішити», який еффекторний механізм імунної відповіді необхідно використовувати, щоб він був адекватний характеру інфекції. Найбільш легко визначаються три наступних ефекторних механізму:

* Цитотоксичну дію Т-клітин CD8 + або великих гранулярних лімфоцитів;

* Активація макрофагів, регульована головним чином Txl-клітинами,

* Стимульований Тх2 синтез антитіл і їх роль в ефектах огрядних клітин або еозинофілів.

Адекватний вибір механізму дуже важливий, оскільки в разі його невідповідності замість захисту може розвинутися підвищена чутливість до збудника. Наприклад, при експериментальної грипозної інфекції противірусний захист здійснюють цитотоксичні Т-клітини, тоді як активація макрофагів підвищує чутливість. У миші активація макрофагів створює імунітет проти Leishmania major, тоді як всі клітинні реакції, які не ведуть до активації макрофагів, можуть мати шкідливий вплив, незважаючи на утворення антитіл.

Цитотоксичності Т І НК-клітин

У захисних реакціях, спрямованих на усунення інфікованих вірусами клітин організму, діють цитотоксические Т- і НК-клітини

Клітинна цитотоксичність - важливий механізм захисту проти внутрішньоклітинно локалізованих збудників, таких як віруси, деякі бактерії та найпростіші. Цитотоксичну активність можуть виявляти кілька типів клітин - цитотоксичні Т-клітини, нормальні кілерні клітини і іноді клітини мієлоїдного ряду, причому механізми розпізнавання мішеней у них різні.

* Цитотоксические Т-клітини розпізнають специфічні антигени в асоціації з молекулами МНС. Велика частина Ов-клітин несе маркер CD8 + і розпізнає антиген, презентіруемий в асоціації з молекулами МНС класу I, але приблизно 10% МНС-рестріктірованних цитотоксичних Т-клітин відносяться до субпопуляції CD4 + і розпізнають антиген в асоціації з молекулами МНС класу II.

* Нормальні кілери розпізнають клітини, у яких відсутня експресія молекул МНС класу I. Крім негативного, З К-клітинам властиво і позитивне розпізнавання своїх мішеней за допомогою рецепторів до різних лигандам. Наприклад, завдяки Fc-рецепторів вони здатні зв'язувати антитіла, які утворили імунні комплекси з антигенами на поверхні клітин-мішеней, - так звана антитілозалежна клітинна цитотоксичність, або кілерні клітинна активність.

Головна функція Тц - це усунення клітин, заражених вірусами. Майже всі, хто має ядро клітини експресують молекули МНС класу I і в разі вірусної інфекції здатні презентувати антиген збудника цитотоксическим Т-клітинам CD8 +. Власні молекули клітин після часткового розщеплення в протеазомах транспортуються до ендоплазматичнийретикулум, де вони утворюють комплекс з молекулами МНС класу I, і потім на поверхню клітини. Таким шляхом кожна клітина являє «зразки» своїх молекул для «огляду» і впізнання Ов-клітин CD8 +. Тим же способом відбувається презентація антигенів з мікробів, які локалізуються всередині клітин.

Іноді для стабілізації зв'язку між Ов-кліткою і її мішенню потрібні додаткові взаємодії; вони можуть сприяти і цитолизу. Наприклад, цитолиз клітин-мішеней пов'язаних з ними Ов-клітинами in vitro можна викликати антитілами до CD3 або CD2, маркерами поверхні Тц. Ймовірно, аналогічним чином цитолітичну активність Ов-клітин «включає» зв'язування з цими молекулами фізіологічних лігандів.

Деякі віруси, зокрема віруси герпесу, намагаються уникнути розпізнавання Ов-клітинами, пригнічуючи експресію молекул МНС класу I на поверхні інфікованих клітин; проте в цьому випадку вірус розпізнають НК-клітини. Отже, Тц- і НК-клітини можна розглядати як два взаємодоповнюючих інструменту імунітету проти вірусної інфекції тканин.

Цитотоксичну активність НК-клітин пригнічують молекули МНС класу I

НК-клітини, що відбуваються в основному з великих гранулярних лімфоцитів, у людини складають приблизно 5% лімфоцитів периферичної крові. Найчастіше вони мають фенотип CD3-CD16 + CD56 + CD94 + і гаметную розташування генів Т-клітинного рецептора. У початкових роботах по визначенню специфічності цитотоксичної дії НК було встановлено, що резистентність до нього обумовлена певними домінантними алелями локусу HLA - C. Згодом виявилося, що НК-клітини дійсно здатні розпізнавати різні аллотипи молекул МНС, проте будь-які з цих молекул, в тому числі аллотипи локусів HLA - A і HLA - B, можуть пригнічувати цитолиз.

Нещодавно опубліковано новий, вельми перспективний відкриття: виявлені молекули HLA-G, експресуються тільки на клітинах трофобласта і представляють собою ефективні інгібітори НК-цитотоксичности, які забезпечують стійкість до всіх типів НК-клітин. Клітини трофобласта контактують, коли сформована плацента, з циркулюючої кров'ю матері, щодо якої вони алогенних, оскільки володіють батьківськими генами МНС. Однак в цих клітинах експресія всіх звичайних антигенів МНС, за винятком HLA-G, регуляторно пригнічена. Отже, молекули HLA-G необхідні для захисту плаценти від дії материнських НК-клітин.

НК-клітини розпізнають антигени МНС класу I за допомогою молекул двох видів. Молекули одного з них відносяться до лектинів С-типу і спочатку були ідентифіковані у миші і щури, а потім у людини. Молекули другого виду - це представники суперсімейства імуноглобулін-подібних молекул, CD158a і CD158b, а також володіє трьома IgSF-доменами білок р70. Рецепторні молекули цього типу спочатку були ідентифіковані у людини, пізніше еквівалентні структури вдалося виявити на клітинах гризунів.

На поверхні З К і К-клітин є кілька різних рецепторів для ідентифікації мішеней

НК-клітини атакують свої мішені за участю в якості рецепторів молекул CD2, CD16 і CD69, а також лектин-подібних рецепторів, подібних до тих, які пригнічують цитотоксичність. Рецептором для Fc НК-клітини зв'язуються з молекулами антитіл, які приєдналися до поверхні клітин-мішеней і тим самим які опосередковують АЗКЦ. Зазвичай це інтерпретується як прояв киллерной клітинної активності, але крім З К-клітин таку функцію можуть виконувати і інші типи клітин з Fc-рецепторами, зокрема Т-клітини. Експресують Fc-рецептори клітини мієлоїдного ряду також проявляють К-клітинну активність, але, цілком ймовірно, на відміну від НК-і Т-клітин, з використанням інших механізмів цитолізу.

Потенційна мішень для К-клітини - це експресовані на клітинної поверхні вірусні антигени, молекули МНС і окремі епітопи, властиві пухлинних клітин. Крім того, моноцити і поліморфноядерні гранулоцити можуть проявляти киллерную активність щодо навантажених антитілами клітин пухлин. Такі клітини мієлоїдного ряду, як моноцити і еозинофіли, виконують, безсумнівно, важливу ефекторну роль у знищенні навантажених антитілами шістосомул.

Активовані цитокінами клітини-кілери відносяться, ймовірно, до НК-клітин

В імунології розробляється кілька напрямків експериментальної імунотерапії раку. Одне з них - це активація Інтерлейк-ном-2 in vitro власних лімфоцитів хворого з подальшим їх зворотним введенням. Такі лімфоцити, виділені з крові або селезінки, отримали назву активовані цитокінами клітини-кілери. Вони проявляють не рестріктірованную по МНС підвищену цитотоксичність і, мабуть, відбуваються переважно з попередників, що не відрізняються від З К-клітин. Швидше за все, ЛАК - це продукт активації, а не якась особлива клітинна лінія. Спосіб протипухлинної імунотерапії з використанням ЛАК поки проходить етап клінічних випробувань.

Цитотоксичний ефект клітин-кілерів реалізується або при контактній взаємодії з мішенями, або шляхом виділення цитокінів і екзоцитозу гранул

Для поразки мішені Тц-, З К і К-клітини володіють декількома механізмами впливу. Один з них - це передача сигналів при безпосередньому клітинному контакті через поверхневі структури, інший - непряма сигналізація за допомогою цитокінів. Крім того, в цитоплазмі багатьох цитотоксичних Т-клітин CD8 + і БГЛ виявлені гранули з білками, вивільнення яких поблизу цитоплазматичної мембрани клітини-мішені викликає її пошкодження. Яке зі сполучень цих трьох механізмів цитотоксичної дії буде використано в конкретних умовах, залежить від типу цитотоксичних клітин, зокрема від субпопуляції Ов-клітин.

У гранулах цитотоксичних Т-клітин містяться перфорин і гранзіми

Гранули НК-клітин і цитотоксичних Т-клітин містять кілька білків, в тому числі перфорин і гранзіми. Як тільки цитотоксическая Т-кліть-ка зв'язується зі своєю мішенню, гранули всередині Тц переміщаються до тієї ділянки мембрани, де відбувся контакт з мішенню. Потім здійснюється Са 2+ -залежне вивільнення вмісту з цих гранул в щілину між цитотоксической кліткою і її мішенню.

Перфорин - це одновимірний білок, що викликає утворення пір в цитоплазматичної мембрані. За структурою і функції він близький до С9. Крім перфорина, гранули містять серинових естераз, яка може входити до складу литического комплексу. У присутності Са 2+ мономери перфорина зв'язуються з мембраною клітини-мішені і полімеризуються, утворюючи трансмембранний канал. Незважаючи на тісний контакт власної плазматичноїмембрани з перфоріном, сама цитотоксическая Т-клітина не пошкоджується їм і продовжує вражати такі клітини-мішені. Можливо, від самоушкодження

Ф клітку захищає протеогликан хондроитин-сульфат А, який також присутній в гранулах. Цей білок може зв'язуватися з перфоріном і викликати в результаті його інактивацію.

Гранзіми - це набір серінових естераз, які вивільняються при екзоцитозу гранул і потім активуються. Дія гранзіми не обов'язково для прояву цитотоксичности - клітини, позбавлені цих ферментів, ще здатні вражати свої мішені. Деякі з гранзіми можуть викликати в клітинах-мішенях запуск програми апоптозу і фрагментації ДНК, впливаючи на шляху внутрішньоклітинної сигналізації.

Клітини-мішені можуть також сприймати ціютоксіческіе сигнали через рецептори для FasL і ФНО

Цитотоксичні Т-клітини CD4 +, як з'ясувалося, не містять перфорин і вражають свої мішені під час відсутності Са 2+. Таким чином, вони мають іншим механізмом цитотоксичного дії, що було доведено в дослідах на Ов-клітинах «нокаутних» мишей. У таких мишей в результаті спрямованої, сайт-специфічної мутації НЕ експресується ген перфорина. За відсутності перфорина цитотоксическая активність Т-клітин CD4 + знижена, але не усунуто повністю. Пошук додаткового механізму цитотоксичності привів до ідентифікації на поверхні клітин-мішеней групи молекул, зв'язування з якими служить сигналом до апоптозу. Серед них перш за все представляють інтерес Fas і рецептори для ФНО. У цю групу молекул входять також CD30 і CD40. Ліганд для Fas, т. Е. FasL, експресується на зрілих Т-клітинах CD4 + і CD8 + після їх активації. Зв'язування FasL з рецепторними молекулами Fas викликає агрегацію останніх і приєднання до їх внутрішньоклітинних сегментам білка MORT-1, що в підсумку призводить до апоптозу клітин-мішеней. Від Fas залежить також виживання і усунення певних субпопуляцій лімфоцитів в період їх дозрівання. За своєю будовою молекули Fas схожі на рецептори для ФНО. Наприклад, ті і інші мають внутрішньоклітинні «смертоносні» домени - структурні мотиви, виявлені у ряду особливих білків, контролюючих виживання клітин.

Гранули Ов-клітин можуть містити також ФНОа і лімфотоксин. Однак самі по собі ці цитокіни не можуть забезпечити цитотоксичность: окрема Ов-клітина здатна викликати загибель клітини-мішені за 3-4 год, а дія ФНП проявляється набагато пізніше. Але схожість між ФНО-рецептором і Fas свідчить про потенційну участь ФНОа і ЦЗПв в ураженні мішеней.

Отже, цитотоксична дія Г-клітин CD8 + засноване на вивільненні вмісту гранул і експресії FasL, Т-клітин CD4 + - в основному на експресії FasL, а НК-клітин, в першу чергу, на вивільненні вмісту гранул. У цитотоксичну активність всіх цих клітин може вносити вклад ФНП.

Цитотоксичну дію клітин мієлоїдного ряду засноване на цілому ряді механізмів ураження мішеней

Знищення пухлинних клітин макрофагами часто обумовлено дією тільки ФНОа. Разом з Іфу, які виділяються Т-і НК-клітинами. цей цитокін викликає потужний синергічний ефект цитолізу чутливих пухлин. Механізми цитотоксичної дії, обумовлені активністю цитокінів. поки недостатньо вивчені. У ряді випадків цитокіни викликають підвищення активності циклооксигенази і ліпоксигенази з подальшим внутрішньоклітинним утворенням вільних радикалів. Крім того, можливі такі цитокіни-залежні ефекти, як утворення вільних радикалів в результаті мітохондріального транспорту електронів і порушення білкового синтезу. Клітини мієлоїдного ряду здатні також виділяти ті ж токсичні медіатори, які діють при руйнуванні мікробних клітин всередині фагоцитів, зокрема високоактивні нестабільні метаболіти кисню та азоту.

РОЛЬ МАКРОФАГІВ в імунній відповіді

Макрофаги беруть участь в імунній відповіді на всіх його етапах. По-перше, як вже було зазначено, вони здійснюють негайну захисну реакцію до тих пір, поки не відбудеться посилення імунної відповіді, регульоване антігенспеціфічнмі Т-клітинами. По-друге, вони викликають активацію Т-клітин, здійснюючи процесинг і презентацію їм антигену. І нарешті, активовані в свою чергу Т-клітинами, вони виконують важливі функції в ефекторних механізмах клітинного імунітету, викликаючи запалення і знищуючи мікроорганізми, а також пухлинні клітини.

Цитокіни посилюють деякі функції макрофагів

Чутки, які моноцити здатні знищувати деякі мікроорганізми. При культивуванні in vitro вони в значній мірі втрачають цю активність, але під дією доданих цитокінів, зокрема Іфу, вона відновлюється і паралельно відбувається активація додаткових механізмів антимікробної дії, які в нормі не експресуються моноцитами.

Така «активація» цитокінами необхідна макрофагів in vitro для руйнування багатьох внутрішньоклітинних паразитів і деяких пухлинних клітин. Класичний експеримент, що демонструє цей феномен, був проведений на тварин, імунізованих БЦЖ. Введення їм очищених білків туберкуліну, т. Е. Суміші антигенів Mycobacterium tuberculosis, що стимулюють Т-клітини, викликає, крім стимуляції протитуберкульозного імунітету, резистентність і до іншого патогенного мікроорганізму - Listeria monocytogenes. При аналізі цього ефекту з'ясувалося, що стимуляція макрофагів відбувається по антігенспеціфіческую механізму, але призводить до посилення їх неспецифічної бактерицидної активності. Як показали подальші дослідження, лімфоцити мишей, імунізованих БЦЖ, при культивуванні in vitro в присутності відповідного антигену, виділяють в середу цитокіни, які посилюють здатність макрофагів стримувати розмноження або знищувати як мікобактерій, так і інші мікроби.

Макрофаги вельми різноманітні за властивостями

Активність макрофагів - це складний феномен. Активовані фагоцитарні клітини набувають підвищену здатність знищувати одні мікроорганізми, не зачіпаючи інші. Наприклад, очищений ЙєЦг стимулює бактерицидну активність моноцитів людини щодо Legionella, але при цьому посилює ріст Mycobacterium tuberculosis. Такий неоднозначний характер ефекту обумовлений декількома причинами:

* Множинністю ефекторних функцій, які виконуються активованими макрофагами;

* Великою різноманітністю моноцитів і макрофагів за їх властивостями; в залежності від тканини і органу вони розрізняються по експресії молекул МНС класу II і Fc-рецепторів, профілем виділяються цитокінів та продукції пероксидази. Проте більшість дослідників вважає, що всі макрофаги належать до однієї клітинної лінії, а спостерігаються відмінності обумовлені послідовними стадіями їх дозрівання і впливом тканинного мікрооточення; крім того, активація тих чи інших функцій може залежати не тільки від природи макрофагів, а й від конкретного «спектра» цитокінів та інших прозапальних стимулів. Імовірно активація макрофагів відбувається в кілька етапів, під впливом наступних один за іншим стимулів, якими можуть служити цитокіни, ендотоксини, різні медіатори і регуляторні фактори запалення. На кожному етапі активації макрофаги здатні до здійснення різних ефекторних функцій і мають характерні риси морфології і фізіології.

У деяких випадках для стимуляції певної функціональної активності макрофагів потрібно кілька сигналів. Наприклад, щоб викликати найбільшу продукцію оксиду азоту NO, токсичного для бактерій і пухлинних клітин, макрофаги миші необхідно стимулювати спочатку Іфу, а потім ФНОа. На макрофагах людини даний ефект отримати набагато важче. У більшості випадків для цього потрібно серія стимулів, наприклад вплив декількома цитокінами з одночасною перехресної зшивкою FceRII. Макрофаги людини, виділені із запального вогнища, іноді експресують індуцібельная синтазу оксиду азоту, але необхідний для його синтезу кофактор тетрагідробіоптеріна вони містять в низькій концентрації. Оскільки оксид азоту виконує численні сигнальні функції, не пов'язані з його токсичною дією, можна припускати, що токсикантом служить не саме це з'єднання азоту, а переважно пероксінітріта, що утворюються в результаті взаємодії N0 з продуктами відновлення кисню. Зазвичай така взаємодія відбувається тільки в осередках запалення і при стимуляції фагоцитарної активності макрофагів.

У людини в активації макрофагів і регуляції балансу Тх1 / Тх2 бере участь кальцитриол

Під дією Іфу макрофаги людини експресують Й-б-гідроксилази, яка може перетворювати неактивний циркулює 25-гідроксихолекальциферол в активний 1,25-ді-гідроксихолекальциферол. На поверхні макрофагів є рецептори для кальцитріолу, і він додатково стимулює ці клітини. Крім того, за механізмом зворотного негативного регуляції кальцитриол надає потужний гнітючий ефект на Txl-лімфоцити. Цей ефект, ймовірно, служить одним із шляхів перемикання імунної відповіді з Txl- на Тх2-тип в тих випадках, коли збудник не може бути усунутий з тканин і запалення як реакція клітинного імунітету стає хронічним. Даний механізм має особливе значення у людини, оскільки при саркоїдозі і туберкульозі освіту кальцитріолу може бути настільки значним, що з ділянки активації макрофагів він проникає в кровотік, викликаючи підвищення вмісту кальцію в крові.

Крім позитивної існує і негативна регуляція ефекторних функцій макрофагів

Як встановлено, макрофаги можуть бути не тільки активовані, але і дезактивовані. Придушення їх функцій здатні викликати простагландин Е і частково глюкокортикоїди. Нещодавно з середовища, в якій культивувалися пухлинні клітини, був виділений і отриманий в очищеному вигляді фактор, дезактивирующий макрофаги, який здатний скасувати викликане МЦгувеліченіе освіти високоактивних метаболітів кисню і в деякій мірі NO. Таким же ефектом володіють ІЛ-4 і пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну, а також сімейство ФЦСв-подібних цитокінів.

ОСВІТА гранул

Іноді клітинний імунітет не забезпечує усунення проникли в тканині мікробів або антигенний матеріал не елімінується через те, що стійкий до ферментативному розщепленню або просто ставиться до власних компонентів організму. Якщо при цьому Т-клітини продовжують накопичуватися і виділяти цитокіни, утворюється гранульома. Поява в тканинах гранульом характерно для інфекцій, збудники яких локалізуються, хоча б частково, внутрішньоклітинно, або за розмірами крупніше макрофагів, або виявляють тенденцію персистувати в тканинах.

Як правило, гранульоми містять клітини - похідні макрофагів, в тому числі епітеліоїдних і гігантські багатоядерні клітини; функції цих клітин ще не повністю відомі. За морфології ці компоненти гранульом швидше відносяться до секреторних, а не до ФАГОЦИТАРНОЇ клітинам, і з'являються, мабуть, в результаті хронічної стимуляції макрофагів цитокінами.

Що входять до складу гранулем Тх-клітини CD4 + розташовуються в центрі цих утворень, а Т-клітини CD8 + на їх периферії. Це дозволяє припускати, що Т-клітини CD4 + виконують вирішальну роль в залученні і активації інших лімфоцитів і макрофагів. При культивуванні гранулематозной тканини in vitro виявлено виділення нею в середу різних цитокінів. Для максимального розвитку гранулем, мабуть, потрібні виділяються Txl-клітинами цитокіни і ФНОа; в разі мишачого шистосомоза для цього необхідні також цитокіни. виділяються Тх2-клітинами.

иммунопатологий

Пошкодження тканин, що спостерігаються при інфекційних захворюваннях, іноді частково або повністю обумовлені дією самих механізмів клітинного імунітету. До пошкодження тканин може призвести також імунну відповідь на аутоантигени.

цитотоксичність

Цитотоксичні клітини можуть вражати інфіковані вірусами клітини-мішені власного організму, дуже важливі для його життєдіяльності, наприклад клітини центральної нервової системи. Якщо це відбувається при імунній відповіді на вірусну інфекцію, яка сама по собі не викликає загибелі або функціональних порушень заражених клітин, пошкодження тканин відносять до іммунопатологіі.

хронічне запалення

Реакції клітинного імунітету можуть бути спрямовані проти аутоантигенов і в цьому випадку викликають хронічне запалення, що руйнує тканини. Часто роль в цьому передбачуваних інфекційних агентів і постінфекційних аутоімунних реакцій залишається неясною, як, наприклад, в разі руйнування острівців Лангерганса підшлункової залози і виникнення в результаті інсулін-залежного діабету.

Витіснення гранульомами функціональної тканини

Займаючи в просторі певний обсяг, гранульома може порушувати функцію тієї чи іншої тканини організму. Наприклад, освіта гранульоми, викликане присутністю мікобактерій - збудників прокази, може призводити до пошкодження нервів, по ходу яких ці гранульоми виникають. Аналогічним чином функціональні порушення можуть викликати гранульоми, що утворилися в сітківці ока або в тканинах мозку.

Надмірне виділення цітокмнов

Ряд патологічних синдромів, таких як токсичний шок геморагічний некроз і реакція Шварцмана, а також локальний некроз при реакціях гіперчутливості сповільненого типу, обумовлений, мабуть, надмірним виділенням цитокінів.

МЕРЕЖЕВІ Взаємодія ЦИТОКІНІВ

Цитокіни вступають в складні мережеві взаємодії

Як можна розібратися в складній мережі взаємодій одних цитокінів з іншими і зрозуміти роль кожного з них в організмі? Найбільш ефективним інструментом для цього служить застосовуваний на мишах молекулярно-генетичний метод «генного нокауту» - руйнування гена того чи іншого цитокіну або його рецептора.Певні цитокіни. наприклад ІЛ-7. ФНОа і ЦЗПв. істотно важливі для формування імунної системи в період внутрішньоутробного розвитку Наслідки усунення інших цитокінів, зокрема ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-12 та Іфу, проявляються найяскравіше, коли тварина відчуває викликаний інфекцією «стрес». На мишах, позбавлених гена ІЛ-12, було встановлено значення цього цитокіну для продукції Іфу і розвитку реакцій гіперчутливості уповільненої типу. Руйнування деяких цитокінових генів викликає у мишей поразки, що нагадують запальні захворювання слизової оболонки кишечника у людини, ще раз підтверджуючи той факт, що вона являє собою ту тканину організму, яка з найбільшою сталістю відчуває антигенні впливу. Доказом протизапальної ролі ФЦСв служить те, що у позбавлених його мишей утворюється безліч вогнищ запалення. Виражена імунологічна недостатність у мишей, які не експресують пана ланцюг рецептора до ІЛ-2, свідчить, що цей ланцюг служить загальній сигнальної субодиницею в складі ряду цитокінових рецепторів.

Всі ці факти слід інтерпретувати з відомою обережністю. Так, не можна правильно оцінити роль конкретного цитокина в організмі зрілої особини, якщо його відсутність в період розвитку імунної системи привело до імунологічної недостатності. Однак видається цілком ймовірним, що кожен цитокин при всьому різноманітті своїх функцій має серед них одну або кілька специфічних, в зв'язку з якою він зберігся в процесі еволюції.

На мишах, позбавлених відповідних генів, можна також з'ясувати функціональне значення ферментів Jak і Stat. Наприклад, дефіцитні по Stat-1 миші надзвичайно сприйнятливі до вірусних інфекцій; у них порушено утворення ІФА і Іфу, а також оксиду азоту N0 в макрофагах, і противоинфекционной імунну відповідь розвивається по Тх2-типу. Миші, гомозиготні по делеції гена Jak-1, на відміну від Stat-дефіцитних, гинуть відразу після народження. Вони не здатні харчуватися, у них порушений відповідь клітин на ІЛ-7 і не утворюються лімфоцити всіх популяцій. Фенотнпіческі це стан нагадує важкий комбінований імунодефіциту миші і людини.

Регуляція мережевих цитокінових взаємодій in vivo має ряд особливостей. * Освіта індивідуальних цитокінів відбувається короткочасно і знаходиться під жорстким контролем.

* Різні цитокіни діють як синергисти або антагоністи.

* Кожен з цитокінів може індукувати або пригнічувати продукцію інших цитокінів.

* Кожен з цитокінів здатний регулювати експресію клітинних рецепторів для самого себе і для інших цитокінів.

* Антагоністи цитокінів зв'язуються зі специфічними клітинними рецепторами, але не викликають передачу внутрішньоклітинного сигналу.

* «Децептори» специфічно пов'язують ліганд, але не передають сигнал всередину клітини.

* Завдяки ферментативному отщеплению позаклітинні домени цитокінових рецепторів можуть залишати поверхню клітини і зв'язуватися з вільними молекулами багатьох цитокінів; їх можна виявити в сироватці і сечі.

Інтенсивність синтезу цитокінів до і після його стимуляції може бути також запрограмована на генетичному рівні. Наприклад, носії певних алелей генів ФНОа і ІЛ-Йв часто страждають деякими хронічними запальними захворюваннями, що, можливо, обумовлено спадковими особливостями продукції цитокінів.

Мережевими взаємодіями цитокінів обумовлено безліч фізіологічних ефектів

В шляхах еволюції і функціонування імунної та нервової систем можна знайти багато спільного. Наприклад, обидві ці системи за рахунок міжклітинної комунікації мають здатність до навчання і зберігання пам'яті; крім того, серед їх компонентів багато спільних медіаторів, рецепторів і антигенів. Для функціонування обох систем потрібна внутрішня комунікаційна мережу, а також мережу, яка забезпечує регуляцію і взаємодія з іншими органами. Посилаючи сигнали на периферію, центральна нервова система безпосередньо «телеграфує» по нервових стовбурах і волокнам майже в усі органи і тканини, а також використовує вісь гіпоталамус - гіпофіз - наднирники. На противагу цьому імунна система, що складається головним чином з рухомих, вільних клітин, здійснює внутрішньо-системні зв'язки на основі взаємодії цих клітин між собою. У той же час з іншими органами і тканинами вона пов'язана перш за все за допомогою цитокінів, але слід підкреслити, що ці її регуляторні впливу завжди локальні, а не системні. Інтеграція імунної системи з нервової та ендокринної збільшує її вплив на організм. Наприклад, такі цитокіни, як ІЛ-1, ФНОа і ІЛ-6, безпосередньо впливають на гіпоталамус або гіпофіз. Поряд з цим різні клітини імунної системи експресують рецептори для нейромедіаторів, опіатів і нейропептидів.

...........


  • ЦИТОКІНИ І ЇХ Клітинних РЕЦЕПТОРИ
  • Цитокіни та їх рецептори поділяються на ряд сімейств
  • Звязування цитокінових рецепторів активує механізм внутрішньоклітинної передачі сигналів
  • Диференціація Т-хелперів на субпопуляції становить важливий етап у визначенні ефекторних механізмів імунної відповіді
  • Т-клітини CD8 + також диференційовані на субпопуляції з різними профілями виділяються цитокінів
  • Захисні МЕХАНІЗМИ, НЕЗАЛЕЖНІ ВІД Т-клітин
  • Виділення цитокінів можуть викликати компоненти мікробних клітин
  • Цитокіни необхідні для залучення лейкоцитів з кровотоку
  • Т-залежних КЛІТИННИЙ ІМУННИЙ ВІДПОВІДЬ
  • Вибір ефекторних механізмів клітинного імунітету визначають Т-хелперних клітини
  • Цитотоксичності Т І НК-клітин
  • Цитотоксичну активність НК-клітин пригнічують молекули МНС класу I
  • На поверхні З К і К-клітин є кілька різних рецепторів для ідентифікації мішеней
  • Активовані цитокінами клітини-кілери відносяться, ймовірно, до НК-клітин
  • Цитотоксичний ефект клітин-кілерів реалізується або при контактній взаємодії з мішенями, або шляхом виділення цитокінів і екзоцитозу гранул
  • У гранулах цитотоксичних Т-клітин містяться перфорин і гранзіми
  • Клітини-мішені можуть також сприймати ціютоксіческіе сигнали через рецептори для FasL і ФНО
  • Цитотоксичну дію клітин мієлоїдного ряду засноване на цілому ряді механізмів ураження мішеней
  • РОЛЬ МАКРОФАГІВ в імунній відповіді
  • Цитокіни посилюють деякі функції макрофагів
  • Макрофаги вельми різноманітні за властивостями
  • У людини в активації макрофагів і регуляції балансу Тх1 / Тх2 бере участь кальцитриол
  • Крім позитивної існує і негативна регуляція ефекторних функцій макрофагів
  • Витіснення гранульомами функціональної тканини
  • Надмірне виділення цітокмнов
  • МЕРЕЖЕВІ Взаємодія ЦИТОКІНІВ
  • Мережевими взаємодіями цитокінів обумовлено безліч фізіологічних ефектів

  • Скачати 51.79 Kb.