Позиційне клонування аутосомно-рецесивного захворювання. гени муковісцидозу






    Головна сторінка





Дата конвертації24.05.2017
Розмір4.75 Kb.
ТипСтаття

Застосування картування генів в медичній генетиці мало вражаючий успіх. Загальна стратегія - картування розташування гена хвороби по зчепленню або іншими способами з подальшими спробами ідентифікувати гени по їх положенню на генетичній карті називається позиційним клонуванням. Дана стратегія привела до ідентифікації генів, пов'язаних з сотнями менделирующих захворювань, і поки невеликого, але постійно зростаючого числа генів, асоційованих з генетично комплексними хворобами.

У статтях ми представляємо результати клонування гена муковісцидозу і генів, асоційованих з хворобою Крона і ВМД.

Позиційне клонування аутосомно-рецесивного захворювання за допомогою картування аналізом зчеплення на основі моделі: муковісцидоз

Муковісцидоз через порівняно високої частоти, особливо в білих популяціях, і майже повного нерозуміння основ його патофізіології представляв первинну мету для позиційного клонування. Аналізували зразки ДНК з майже 50 сімей з муковісцидозом для виявлення зчеплення між геном муковісцидозу і сотнями ДНК-маркерів для всього генома, поки, нарешті, не було ідентифіковано зчеплення муковісцидозу з маркерами в довгому плечі хромосоми 7.

Зчеплення з додатковими ДНК маркерами на ділянці 7q31-q32 дозволило уточнити локалізацію гена муковісцидозу в регіоні хромосоми 7 розміром приблизно в 500 кілобаз.

Неравновесность зчеплення при муковісцидозі. У цей момент проявилася важлива характеристика генетики муковісцидозу: навіть якщо найближчі зчеплені маркери все ще перебували на деякій відстані від гена муковісцидозу, стало зрозумілим, що існує значна неравновесность зчеплення між мутантними алелями в локусі муковісцидозу і конкретними гаплоті-пами в тісно зчеплених локусах. Були проаналізовані області з найбільшою ступенем нерівноважності зчеплення, що в 1989 р привело до виділення гена муковісцидозу.

гени муковісцидозу

Ген отримав назву регулятора трансмембранний провідності (CFTR, від англ. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), в ньому виявлено цікавий спектр мутацій. Делеция трьох пар нуклеотидів (AF508), що видаляє фенілаланін в 508 позиції білка є приблизно у 70% всіх мутантних генів муковісцидозу в популяціях півночі Європи, але ніколи в нормальних аллелях в цьому локусі. Хоча подальші дослідження показали багато сотень мутантних алелів CFTR у всіх країнах, така висока частота мутації AF508 в сім'ях, використаних для картування гена муковісцидозу і неравновесность зчеплення між цим алелем і іншими поліморфними локусами, виявилися дуже корисними в остаточній ідентифікації гена CFTR.

Картування локусу муковісцидозу і клонування гена CFTR зробили можливими різноманітні науково-дослідні та клінічні додатки від основ патофізіології до молекулярного діагнозу для генетичного консультування, пренатальної діагностики, моделей на тварин і, нарешті, постійних спроб лікувати це захворювання.

Вплив картування генів: приклад муковісцидозу:
• 1985 г. - ген муковісцидозу при аналізі зчеплення в сім'ях картирован на хромосомі 7q31.2. Зчеплені маркери негайно застосовані для пренатальної діагностики та виявлення носійства в сім'ях.
• 1989 г. - ідентифікація CFTR як єдиного гена, мутації в якому викликають муковісцидоз. Аналіз мутацій негайно стали застосовувати для діагностики хворих, пренатальної діагностики і носійства.
• 1989 г. - створена база даних мутацій в гені CFTR. Вона росте протягом наступних 18 років, включаючи більше 1400 різних алелей з інформацією про їх частоту серед різних етнічних груп. Виявлено генетичні чинники клінічної гетерогенності (функція підшлункової залози, вроджена відсутність сім'явиносних проток).
• 1992 г. - успішний предимплантационний діагноз муковісцидозу.

• 1992 г. - перша з великого числа тварин моделей (миші) з мутацією в гені CFTR.
• 1994 г. - перша з великого числа (постійно триваючих) спроб скорегувати муковісцидоз у пацієнтів введенням нормального гена CFTR в епітеліальні клітини легкого.
• 1997 року - конференція Національного інституту консенсусу по здоров'ю (National Institutes of Health Consensus) рекомендує запровадження скринінгу носійства муковісцидозу. Починається скринінг носіїв десятків мутацій.
• 2003 г. - попередній прогрес в пошуку ліків з потенційною користю при муковісцидозі, створених на основі знання спектра мутацій CFTR, їх ефекту в експресії і функції білків CFTR і аномалій в транспорті Н2О і іонів, викликаних втратою функції CFTR.
• 2005 - ідентифіковані гени-модифікатори, що впливають на тяжкість клінічних проявів патології легень при муковісцидозі, що дозволило припустити альтернативні шляхи патогенезу і нові підходи до лікування.


  • Муковісцидоз
  • Вплив картування генів: приклад муковісцидозу