Організаційно-економічні аспекти впровадження Фармакогенетичні тестування в практичну охорону здоров'я






    Головна сторінка





Скачати 77.06 Kb.
Дата конвертації07.12.2017
Розмір77.06 Kb.
Типдипломна робота

Дипломна робота

"Організаційно-економічні аспекти впровадження Фармакогенетичні тестування в практичну охорону здоров'я"

зміст

анотація

Вступ

Мета і завдання дослідження

гіпотези дослідження

Огляд літератури

Предмет і завдання клінічної фармакогенетики

Історія розвитку фармакогенетики

матеріали та методи

Результати та обговорення

висновки

практичні рекомендації

література

Фармакогенетичні тестування дозування варфарин

анотація

Незважаючи на досягнення медичної науки, проблеми ефективної і безпечної фармакотерапії зберігають свою актуальність і в даний час. Впровадження фармакогенетичних тестів в клінічну практику - це реальний шлях до персоналізованої медицини і, як наслідок, підвищення ефективності та безпеки фармакотерапії.

Метою даного дослідження є проведення комплексної оцінки організаційних проблем впровадження Фармакогенетичні тестування в практичну охорону здоров'я.

Матеріали і методи: Було організовано і проведено одномоментне дослідження, що складається з декількох етапів: дослідження рівня знань у студентів медичних вузів, лікарів і організаторів охорони здоров'я в області Фармакогенетичні тестування; дослідження російського ринку комерційних лабораторій, що виконують Фармакогенетичні тестування для підбору дози варфарину; аналіз доступності Фармакогенетичні тестування в суб'єктах РФ; оцінка економічного переваги Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину в порівнянні з традиційним.

Результати: Серед усіх опитаних спостерігається нестача необхідної та повної інформованості про сучасні можливості фармакогенетики і способах її впровадження в клінічну практику. Аналіз російського ринку лабораторій показав, що в РФ спостерігається нестача інформації про лабораторії, які проводять Фармакогенетичні тестування для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину. Аналіз доступності Фармакогенетичні тестування в суб'єктах РФ свідчить про дуже низький рівень застосування тестування практично по всій території РФ. Підбір дози при призначенні лікарської терапії варфарином, здійснюваний традиційним методом без Фармакогенетичні тестування, супроводжується підвищенням частоти кровотеч, що може позначитися на витратах на ведення хворих.


Вступ

Незважаючи на досягнення медичної науки і впровадження величезного кількості нових лікарських засобів (ЛЗ), проблеми ефективної і безпечної фармакотерапії зберігають свою актуальність і в даний час. Одним із шляхів підвищення ефективності і безпеки фармакотерапії є впровадження в клінічну практику технологій т.зв. персоналізованої (персоніфікованої) медицини. В основі цих технологій лежить індивідуальний підхід до вибору ЛЗ та його режиму дозування з урахуванням факторів, що впливають на фармакологічний відповідь, які є у конкретного пацієнта. Клінічна фармакогенетика надає реальну можливість індивідуалізації вибору ЛЗ та режимів їх дозування на підставі вивчення генотипу конкретного пацієнта. В основі фармакогенетичних тестів лежить виявлення алельних варіантів генів системи біотрансформації і транспортерів ЛЗ, що визначають фармакологічний відповідь (генотипування пацієнтів). Однак існування ряду поки невирішених проблем, пов'язаних з фармакогенетика є причиною того, що Фармакогенетичні тести в клінічній практиці застосовуються вкрай рідко. Серйозною перешкодою до впровадження фармакогененетіческіх тестів в клінічну практику є їх висока вартість і низька доступність, а також недостатній рівень знань в області клінічної фармакогенетики у лікарів і організаторів охорони здоров'я. В даний час вже немає ніяких сумнівів в тому, що впровадження фармакогенетичних тестів в клінічну практику є реальним шляхом до персоналізованої медицини, і, як наслідок підвищенням ефективності і безпеки фармакотерапії. Уже розроблений ряд фармакогенетичних тестов.Однако темпи впровадження фармакогенетики в реальну клінічну практику невиправдано низькі.

Мета і завдання дослідження

Метою даного дослідження є проведення комплексної оцінки організаційних проблем впровадження Фармакогенетичні тестування в практичну охорону здоров'я та розробка шляхів (підходів) їх рішення. В ході дослідження планувалося вирішити такі завдання:

1. Оцінити рівень компетентності в області Фармакогенетичні тестування у студентів, ординаторів, лікарів і організаторів охорони здоров'я.

2. Провести аналіз російського ринку комерційних послуг проведення Фармакогенетичні тестування.

3. Провести аналіз доступності Фармакогенетичні тестування в суб'єктах РФ.

4. Оцінити вартість лікування пацієнтів з постійною формою миготливої ​​аритмії варфарином в залежності від генетичних особливостей хворих: носійство різних генотипів по CYP2C9, VKORC1.

5. Оцінити економічну перевагу Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину в порівнянні з традиційним.

гіпотези дослідження

1. Є недостатній рівень знань в області фармакогенетики у медичних працівників.

2. Доступність Фармакогенетичні тестування для лікарів і пацієнтів в РФ обмежена

3. Призначення варфарину без Фармакогенетичні тестування супроводжується підвищенням частоти кровотеч і збільшенням загальних витрат на ведення хворих


Огляд літератури

Предмет і завдання клінічної фармакогенетики

Клінічна фармакогенетика є розділ клінічної фармакології та клінічної генетики, що вивчає генетичні особливості пацієнта, що впливають на фармакологічний відповідь. Ці генетичні особливості, як правило, представляють собою поліморфні ділянки генів білків, що беруть участь в фармакокінетики або фармакодинаміки лікарських засобів (ЛЗ) [13]. До першої групи належать гени, що кодують ферменти біотрансформації і гени транспортерів, що беруть участь у всмоктуванні, розподілі та виведенні ЛЗ з організму. В даний час, активно вивчається роль генів, що контролюють синтез і роботу ферментів метаболізму ЛЗ, зокрема ізоферментів цитохрому Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19). В останні роки розпочато вивчення впливу на фармакокінетику ЛЗ поліморфізму генів т.зв. транспортерів ЛЗ [Бочков Н.П., 2002 Кукес В.Г., 2004]. До другої групи віднесені гени, що кодують «молекули-мішені» ЛЗ (рецептори, ферменти, іонні канали) і гени, продукти яких залучені в патогенетичні процеси [12]. Саме виявлення конкретних алельних варіантів цих генів і є суттю фармакогенетичних тестів. Очевидно, що застосування таких тестів дозволить заздалегідь прогнозувати фармакологічний відповідь на ЛЗ, а, отже, индивидуализировано підійти до вибору ЛЗ та його режиму дозування, а, в деяких випадках і тактику ведення пацієнтів [8, 9, 10] [Ляхович В.В. , 2004, Середенін С.Б., 2004].

Переваги Фармакогенетичні тестування наступні:

· Тест не вимагає прийому ЛС-маркерів тобто може прогнозувати фармакологічний відповідь до прийому ЛЗ;

· Необхідний одноразовий забір крові або, навіть іншого біологічного матеріалу (зішкріб з внутрішньої поверхні щоки, волосся) в будь-який час (!);

· Тест не вимагає визначення в декількох тимчасових «точках»;

· Результати не змінюються в часі протягом усього життя, що створює перспективу для створення т.зв. «Фармакогенетичні паспорта» пацієнта;

· Тести оцінюють тільки «генетичний» компонент, що впливає на фармакологічний відповідь;

· Тести відносно не дорогі (потрібно обладнання тільки для виконання ПЛР);

· За допомогою цих тестів можна проводити великі популяційні дослідження.

Історія розвитку фармакогенетики

Різними авторами дається різна інформація про те, хто ввів термін фармакогенетика: за одними джерелами це був VogelF. (1959), за іншими - MotulskyAG (1957). З цього часу фармакогенетика минулого ряд умовно виділяються етапів:

· Iетап- накопичення фармакогенетичних феноменів (1932- початок 1960-х);

· IIетап- становлення фармакогенетики як фундаментальної науки (початок 1960-х -1990-х роках);

· IIIетап- становлення фармакогенетики як прикладної клінічної науки, перехід від фармакогенетики до фармакогеноміка (початок 2000-х років).

Найбільш важливі події в розвитку фармакогенетики представлені в таблиці 1. Проте, фармакогенетика активно розвивалася і в СРСР, і в Росії: в її розвиток внесли великий вклад вітчизняні фармакологи, генетики і клініцисти. Інтерес вітчизняних дослідників до фармакогенетику з'являється вже в 60-х роках ХХ століття. В основному це були публікації, що стосуються таких фармакогенетичних феноменів як підвищена чутливість до суксаметоній і дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

У грудні 1973 року під 2-м МОЛГМИ ім. Н.І. Пирогова створюється перша в СРСР лабораторія фармакологічної генетики в якій починають активно проводиться Фармакогенетичні дослідження психотропних ЛЗ. До 1986 року цей науковий підрозділ працювало в складі 2-го ММІ ім. Н.І. Пирогова, а потім, по теперішній час, в ГУ НДІ фармакології РАМН. Головним підсумком роботи лабораторії фармакогенетики в 1975-1980 роках з'явилося формулювання наукового положення про закономірності індивідуальних реакцій на феназепам та сіднокарб [Вальдман А.В., 1979], створення ЛЗ афобазол, успішно пройшов клінічні випробування і застосовується в клінічній практиці [Середенін С.Б ., 2004]. Іншою важливою проблемою лабораторії з'явилися дослідження з мутагенезу. Проведено великий обсяг робіт по скринінгу більше 50 розроблених нових ліків на мутагенність. Значущою подією стало доказ індукції хромосомних пошкоджень у ссавців при емоційно-стресових впливах [Середенін С.Б., Дурнев А.Д., 1998]. У 2000 році на базі відділу фармакогенетики ГУ НДІ фармакології ім. В.В. Закусова була організована перша, і поки єдина в Росії кафедра фармакогенетики РГМУ, очолювана Середеніним С.Б., на якій читаються лекції, проводяться заняття зі студентами Медико-біологічного факультету РГМУ.

У 1974 році Бочков Н.П. в статті «Стан та перспективи розвитку медичної генетики», опублікованій у Віснику АМН СРСР, підкреслює велике значення проведення фармакогенетичних дослідження для оптимізації застосування ЛЗ [Бочков Н.П., 1974]. У цьому ж році виходить перші докладні огляди російською мовою, присвячені стану фармакогенетики на той період часу: «Основні напрямки генетичних досліджень у фармакології», написаний Мхеідзе М.О., опублікований в журналі «Клінічна медицина» [Мхеідзе М.О., 1974] і «Фармакогенетика, її досягнення і перспективи (огляд літератури)», опублікований в журналі «Лікарська справа» і написаний Скакуном Н.П., який двома роками пізніше опублікував першу монографію з фармакогенетику російською мовою «Основи фармакогенетики» [з Акун Н.П., 1974, 1976]. У цій монографії були викладені основні принципи цієї нової науки. Ця монографія була перевидана зі значними доповненнями в 1981 і 2002 роках, протягом багатьох років залишаючись єдиним посібником по фармакогенетику російською мовою. У цьому ж 1976 році вийшла ще кілька оглядових статей по фармакогенетику, написаних колективом авторів під керівництвом Скакуна Н.П .. [Кудрін О.М. і співавт., 1976].

У 1984 році виходить ще 2 монографії по фармакогенетику: «Введення в сучасну фармакогенетика» [Лільїн Е.Т., Трубников В.І., Ванюков М.М.] і «Основи та педіатричні аспекти фармакогенетики» [тішиться І. (пер. З угорської), 1984]. В даний час глави по фармакогенетику присутні у всіх великих підручниках і посібниках з фармакології та клінічної фармакології [Бєлоусов Ю.Б., 1997, 2002, Кукес В.Г., 1999, 2004, 2006].

З кінця 1990-х років на кафедрі клінічної фармакології ММА ім. І.М. Сеченова і Інституті клінічної фармакології НЦ ЕСМП Росздоровнагляду, очолювані Кукеса В.Г. активно ведуться клінічні Фармакогенетичні дослідження системи біотрансформації (CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) і транспортерів (глікопротеїн-Р) лікарських засобів, метою яких є розробка алгоритмів вибору ЛЗ (непрямі антикоагулянти, серцеві глікозиди, β-адреноблокатори, статини та ін.) і їх режимів дозування в залежності від генетичних особливостей пацієнтів. Крім того, у представників різних етнічних груп Росії і країн СНД проводяться дослідження, спрямовані на вивчення частот алелей і генотипів по клінічно значущим алельним варіантів генів, що кодують ізоферменти цитохрому Р-450 і транспортери ЛЗ, відмінності в яких є основою етнічної чутливості до ЛЗ. Першим подібним дослідженням російського населення м Воронежа було дослідження, виконане під керівництвом Чернова Ю.М., в якому брали участь російські Воронежа [GaikovitchEA, 2003].

Вивченню впливу носійства різних алельних варіантів генів, що кодують ферменти I та IIфаз трансформація суттєво вплине на ефективність фармактерапіі бронхіальної астми і ендометріозу проведені під керівництвом Баранова В.С. [Баранов В.С., 2002]. Цим же колективом створено перший вітчизняний Фармакогенетичні чіп [Глотов А.С., 2005]. Роль поліморфізму гена MDR1, що кодує глікопротеїн-Р, в перебігу лейкозів вивчається під керівництвом Ляховича В.В. [Ляхович В.В., 2004]. Під керівництвом Носикова В.В. і Затещікова Д.А. виконаний ряд робіт по вивченню впливу поліморфізму генів, що кодують ізоферменти цитохрому Р-450 і різні молекули-мішені ЛЗ, на ефективність ЛЗ, що застосовуються в кардіологічній практиці [Носиков В.В., Затейщіков Д.А., 2005].

Таким чином, в Росії протягом декількох десятків років проведено цілий ряд фармакогенетичних досліджень і інтерес до неї в нашій країні зростає з кожним роком. Однак, на шляху до реальної клінічній практиці фармакогенетика в Росії, також як і в усьому світі, стикається з поки не вирішеними Пролема про які піде мова нижче.

Таблиця 1.1 Найважливіші події і відкриття в області фармакогенетики

рік подія
тисяча дев'ятсот тридцять два Опис сімейних випадків гемолітичної анемії при застосуванні примахина (Cherman, 1932)
тисячу дев'ятсот п'ятьдесят два Опис сімейного випадку акаталаземія (Takahara, 1952)
Опис випадку підвищеної чутливості до суксаметоній (Bourne, 1952)
1957 Висунуто припущення, що підвищена чутливість до суксаметоній в слідстві зниженою активності бутрілхоліестерази (Kalow, Genest, 1957)
Висунуто припущення, що «ідіосинкразія по відношенню до лікарських засобів може бути викликана генетичними особливостями і дефіцитом ферментів, нічим іншим себе не проявляють» (Motulsky AG, 1957)
1959 Виявлено, що причиною гемолізу при застосуванні деяких лікарських засобів є спадковий дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Marks, Gross, 1959)
Введено термін «фармакогенетика», що означає «вивчення клінічно значущих спадкових особливостей» (Vogel F., 1959)
1960 Виявлено, що варіабельність концентрації ізоніазиду в плазмі крові обумовлена ​​різною швидкістю його ацетилювання (Evansetal., 1960, Blumetal., 1990)
тисяча дев'ятсот шістьдесят-два Опублікована книга «Фармакогенетика - спадковість і відповідь на лікарські засоби» (Kalow W., 1962)
1969 Визначено, що частоти «повільних» ацетиляторів серед європеоїдів і монголоїдів розрізняються (Evans, 1969)
1970 Описана низька активність параоксанази в плазмі крові (Humbert et al., 1970)
Описано підвищення частоти полиневритов при застосуванні ізоніазиду у «повільних» ацетиляторів (Karnow, 1970)
Встановлено тип спадкування дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Artus, 1970)
1975 Описано фенотип повільного метаболізму дебризохіну (Eichelbaum, 1975)
1977 Встановлено, що фенотип повільного метаболізму дебризохіну пов'язаний з поліморфізмом гена CYP2D6 (Iddleі Mahgoub, 1977)
ВООЗ випускає серію технічних доповідей №524 «Фармакогенетика»
1980 Описано спадковий дефіцит тіопуринметилтрансферази, пов'язаний з токсичною дією 6-меркаптопурин (Weinshilboum, Sladek, 1980)
тисяча дев'ятсот вісімдесят п'ять Описано генетичний поліморфізм дигідропіримідиндегідрогенази як причину підвищеної чутливості до 5-фторуацілу (Touchman, 1985)
1987 Описано генетичний поліморфізм CYP2C9 (Aithal, 1988)
1988 Охарактеризовані алельних варіанти гена СYP2D6 (Gonzalez et al., 1988)
1990-ті роки по теперішній час Дослідження асоціацій між носительством алельних варіантів різних генів і зміни фармакокінетики і фармакодинаміки ЛЗ.
Дослідження частот алелей і генотипів по алельним варіантів різних генів, відповідальних за зміни фармакокінетики і фармакодинаміки ЛЗ в різних етнічних групах
2000 Національний інститут здоров'я (National Institute of Health - NIH) (США) оголосив про створення дослідницької мережі по фармакогеноміка (Pharmacogenetics Research Network)
Початок 2000 років Розробка і впровадження в клінічну практику фармакогенетичних тестів для вибору ЛЗ та їх режимів дозування
2003 Завершення проекту «Геном людини»
2004 FDAодобрено застосування першого Фармакогенетичні чіпа AmpliChip P450
2005 Рада міжнародних організацій по науковій медицині (Council for International Organizations of Medical Sciences - CIOMS) (створений ВООЗ і ЮНЕСКО в 1949 р) видав керівництво «Фармакогенетика: майбутнє поліпшення застосування лікарських засобів» (лютий 2005 року)
2005 FDA затверджено керівництво для фармацевтичної галузі з розробки та досліджень фармакогенетичних тестів (березень 2005 року)

За даними ВООЗ, щорічно хвороби систем кровообігу (БСК) стають причиною понад 17 мільйонів смертей у всьому світі. У Росії смертність від хвороб системи кровообігу займає перше місце. Щорічно в Росії реєструється 19-20 млн. Хворих на серцево-судинними захворюваннями. На їх частку припадає 55,4% всіх випадків смерті, 43,3% - інвалідизації, 9% - тимчасової втрати непрацездатності. Основними причинами, що формують високий рівень смертності від хвороб системи кровообігу, є ішемічна хвороба серця і цереброваскулярні захворювання. Найбільш небезпечними серцево-судинними захворюваннями є інфаркт і інсульт, в основі яких лежить атеротромбозу-тромбоз основних артерій (коронарних і цереброваскулярних).

Непрямі антикоагулянти є високоефективними препаратами для профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з постійною формою фібриляції передсердь. Метааналіз 6 рандомізованих досліджень показав, що призначення непрямих антикоагулянтів знижує ризик всіх інсультів на 61%, при цьому зниження ризику однаково як для первинної, так і для вторинної профілактики. Незважаючи на впровадження в повсякденну практику технології підбору дози непрямих антикоагулянтів під контролем величини міжнародного нормалізованого відношення (МНО), геморагічні ускладнення залишаються основною небезпекою при застосуванні непрямих антикоагулянтів. При цьому частота кровотеч при застосуванні цього варфарину становить до 26,5%, з них великих (що вимагають переливання крові, хірургічного втручання або спричинили смерть) - до 4,2% в рік. З цих позицій, актуальним є розробка нових підходів для підвищення безпеки терапії непрямими антикоагулянтами. Подібним підходом може бути індивідуалізований вибір початкової дози непрямих антикоагулянтів за результатами фармакогенетичних досліджень [1].

Генетичне тестування все частіше рекомендується до використання в клінічній практиці. При цьому вартість генетичних тестів досить висока, в зв'язку з чим необхідно оцінити їх економічну доцільність та можливість їх широкого застосування в практичній охороні здоров'я.

При впровадженні Фармакогенетичні тестування в реальну медичну практику виникає ряд клінічних та організаційних питань. Наприклад, як повинен формулюватися Фармакогенетичні тест, щоб максимально відображати для лікаря його можливості оптимізації лікування пацієнтів? Які потенційні переваги використання Фармакогенетичні тесту для виявлення пацієнтів, які «дадуть» на лікарські засоби (ЛЗ) і який ризик «помилкового відмови» від цих ЛЗ. Чи повинні Фармакогенетичні тести використовуватися рутинно або тільки в «покроковому підході» до застосування ЛЗ? Чи слід застосовувати Фармакогенетичні тести для всіх пацієнтів із захворюванням або тільки в групах з високим ризиком неефективності лікування або розвитку небажаних лікарських реакцій (НЛР), і як ці групи будуть визначені? Яка орієнтовна потреба в тестуванні і який оптимальний варіант його організації: забезпечення можливості обстеження в кожному великому медичному закладі (відразу постає питання, наскільки великому?) Або тільки в спеціалізованих лабораторіях? І, нарешті, яка повинна бути вартість цих фармакогенетичних тестів, щоб вони були доступними для пацієнтів в системі охорони здоров'я?

З позиції фармакоекономіки при впровадженні Фармакогенетичні тестування в реальну клінічну практику важливими представляються наступні 5 характеристик:

1. Вартість Фармакогенетичні тестування. У зв'язку з швидким прогресом в області розробки генетичних технологій вартість генетичного тестування зменшилася в останні роки, що в свою чергу призводить до швидкого збільшення числа досліджень в цій області і сприяє підвищенню доступності Фармакогенетичні тестування для пацієнтів. Ціна подібних тестів зазвичай включає витрати, безпосередньо пов'язані з Фармакогенетичні тестом (проведенням полімеразної ланцюгової реакції) і отриманням проб (зразків біологічного матеріалу: кров, зішкріб слизової щоки і т.д.). Однак реальні витрати цим не обмежуються, вони включають ще час і ресурси, необхідні для консультування пацієнта за результатами тестування (консультація лікаря, клінічного фармаколога або іншого фахівця), зміни в лікуванні пацієнта, зроблені на підставі результатів Фармакогенетичні тестування. Якщо Фармакогенетичні тестування запобігає госпіталізації (через більш ефективного лікування або запобігання НЛР), також слід врахувати зниження витрат внаслідок цих запобігли госпіталізацій.

2. Вартість лікарського лікування, для якого використовується Фармакогенетичні тестування. Дороге медикаментозне лікування буде вигідно, тільки якщо відповідний Фармакогенетичні тест дуже точно пророкує високу ефективність і безпеку даного ЛЗ і доступні деякі альтернативні варіанти ефективного лікування, на випадок якщо Фармакогенетичні тест прогнозує низьку ефективність або розвиток НЛР при застосуванні даного ЛЗ.

3.Ефективність Фармакогенетичні тесту оцінюється чутливістю, специфічністю, позитивної і негативної прогностичної цінністю. Якщо тест має низьку чутливість для передбачення «відповіді» на ЛЗ, він не буде економічно вигідним, тому що багато пацієнтів, які не "дадуть» на ЛЗ і припинять лікування, можуть бути не ідентифіковані за допомогою цього тесту. Висока специфічність також є важливою характеристикою Фармакогенетичні тесту. Наприклад, ерлотиніб (Тарцева) пригнічує активність протеїнкінази рецептора EGFR, яка залучена до багатьох внутрішньоклітинні процеси і представлена ​​у великій кількості на поверхнях клітин немелкоклеточнога раку легенів. Чутливість тесту з виявлення мутації рецептора EGFRдля прогнозування позитивного «відповіді» пацієнта на лікування ерлотинібом становить всього 32%, в той час як специфічність - 87%. Вартість лікування ерлотинібом (в США) становить 40 000 доларів США в рік і є ризик виникнення істотних небажаних реакцій, включаючи інтерстиціальний ураження легень. Однак ерлотиніб використовується для обраних пацієнтів (носії мутації рецептора EGFR) через високу специфічність даного Фармакогенетичні тесту, який може виявляти пацієнтів «відповідачів» на лікування [3].

4. Поширеність захворювання, при якому використовується Фармакогенетичні тестування. Якщо захворювання зустрічається часто і у більшості пацієнтів тест дає позитивний результат (досягнення необхідного ефекту, профілактика НЛР), тим самим приносячи їм користь, більш імовірно, що тест буде економічно вигідний.

5. Переваги підходу до застосування ЛЗ на основі Фармакогенетичні тестування перед емпіричним лікуванням. До таких переваг можуть бути віднесені можливості виявлення 3 груп пацієнтів:

· Які «не дадуть» на ЛЗ (низька ефективність) або яким можуть знадобитися високі дози ЛЗ для досягнення необхідного терапевтичного ефекту;

· У яких найбільш ймовірно розвинуться НЛР або для яких безпечним буде застосування малих доз ЛЗ;

· Яким необхідно інше лікування.

Таким чином, Фармакогенетичні тестування може допомогти лікарю передбачити фармакологічний відповідь пацієнта на ЛЗ, що дозволяє персоналізоване застосовувати фармакотерапію. Далі в цій статті ми зупинимося на фармакоекономічних аспектах тестування по генам, що кодує CYP2C9 (метаболизирует оральні антикоагулянти) і вітамін К епоксид-редуктазної комплекс 1 (VKORC1, є молекулою-мішенню для оральних антикоагулянтів) для персоналізованого вибору режиму дозування варфарину.

Варфарин - непрямий антикоагулянт, ефективність якого в плані профілактики тромботичних ускладнень доведена в рандомізованих дослідженнях і не піддається сумніву. Початок і проведення терапії варфарином пов'язані зі складнощами, пов'язаними з індивідуальною чутливістю до цього препарату: досягнення адекватних значень гіпокоагуляції, розвиток надмірної гіпокоагуляції, кровотечі. Доза варфарину підбирається за показниками міжнародного нормалізованого відношення (МНО) до досягнення його терапевтичних значень, при яких знижується ризик тромботичних ускладнень і не підвищується ризик кровотеч. Варфарин є одним з перших ЛЗ, для яких Адміністрація з контролю за харчовими продуктами і ліками США (FDA) внесла в інструкцію інформацію про існування індивідуальних генетичних особливостей, які можуть впливати на фармакологічний відповідь, а також про можливості Фармакогенетичні тестування (виявлення поліморфізмів CYP2C9 і VKORC1 ) для персоналізації дозування варфарину. [3]

У звіті AEI-BrookingJointCenterforRegulatoryStudies [4], заснованому на результатах ретроспективних досліджень, вказується на те, що Фармакогенетичні тестування з CYP2C9 і VKORC1 зменшить витрати охорони здоров'я в США на 1,1 млрд доларів щорічно за рахунок оптимізації застосування варфарину. У цьому звіті висловлювалося припущення про те, що Фармакогенетичні тактика дозування варфарину буде зі 100% ефективністю знижувати рівень виникнення «великих» тобто небезпечних для життя, кровотеч. Даний аналіз також припускав, що 10% всіх інсультів в США можливо запобігти за рахунок більш широкого застосування варфарину в умовах використання Фармакогенетичні тестування і що більш «агресивна» антикоагулянтна терапія у пацієнтів з «диким» генотипом (у яких не виявляється поліморфізмів генів CYP2C9 і VKORC1 ) дозволить знизити число інсультів на 50%. Однак цей звіт був зроблений до того, як були опубліковані будь-які результати порівняльних проспективних клінічних досліджень, що демонструють, що Фармакогенетичні тестування з CYP2C9 іVKORC1 поліпшило результати лікування пацієнтів. Формальні дослідження «витрати-ефективність» повинні бути доповнені результатами хоча б одного порівняльного проспективного клінічного дослідження.

Розглянемо п'ять характеристик для оцінки економічної доцільності застосування Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 і VKORC1 в клінічній практиці.

1. Вартість Фармакогенетичні тестування. Вартість Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 і VKORC1 в США коливається від 250 до 630 доларів за 1 дослідження, що здається відносно недорогим [3]. У Росії подібні тестування проводяться в ряді комерційних лабораторій, проте, часто в неповному обсязі (не визначають поліморфізм VKORC1).

2. Вартість лікарського лікування, для якого використовується Фармакогенетичні тестування. Варфарин сам по собі є недорогим ЛЗ (середня вартість Варфарин Нікомед тб 2.5мг конт N50х1 Нікомед Данія в аптеках Москви 108р 28коп) [http://www.aptechka.ru/]. Головною складовою вартості його застосування є збиток від можливих НЛР і, перш за все кровотеч. Так, в 2003 і 2004 року в США антикоагулянти займали перше місце серед ЛЗ, які викликали НЛР, що призводять до смерті. D. Hughesі співавт. (2008) [5] оцінювали вартість лікування варфарином у 257 пацієнтів в залежності від генотипу по CYP2C9 іVKORC1, яка включала: первинну допомогу (в т.ч. швидку медичну допомогу), спеціалізовану медичну допомогу (стаціонарне та амбулаторне лікування), вартість препарату. Також були враховані втручання, що проводяться через виникнення НЛР (в ​​основному кровотеч) і недостатній ефективності лікування варфарином. Середня вартість лікування пацієнта варфарином протягом шестимісячного періоду становила 249,50 фунтів стерлінгів. Значні відмінності були у пацієнтів, які перенесли НЛР ¾ 889,00 фунтів стерлінгів (n = 76) в порівнянні з тими, у кого лікування проходило без ускладнень ¾ 171,70 фунтів стерлінгів (95% ДІ 155.2 - 188.3) (n = 181). Для 168 пацієнтів з генотипом CYP2C9 * 1 / * 1, середня вартість шестимісячного лікування варфарином становила 249,80 фунтів стерлінгів, що виявилося значно менше в порівнянні з пацієнтами з генотипами CYP2C9 * 1 / * 2 або CYP2C9 * 1 / * 3, для яких вартість лікування склала 271,70 фунт стерлінгів. Для пацієнтів з поліморфізмом гена VKORC1 (поліморфний маркер G1629A) середня шестимісячна вартість лікування варфарином становила 266,80 фунтів стерлінгів (у хворих з генотипом AA) і 363,90 фунтів стерлінгів (у хворих з генотипом GA), що виявилося значно більше в порівнянні з хворими з генотипом GGдля яких цей показник був 300,30 фунтів стерлінгів. Таким чином, можна очікувати, що персоналізований підхід до дозування варфарину може виявитися економічно вигідним.

3. Ефективність Фармакогенетичні тесту. Численні дослідження довели, що поліморфізм генів CYP2C9 іVKORC1 впливають на особливості дозування варфарину, ризик розвитку кровотеч і надмірної гіпокоагуляції, однак існують поодинокі дослідження, присвячені вивченню переваг Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину перед емпіричним. Наявні результати досліджень говорять про те, що використовуючи Фармакогенетичні тестування, можна зменшити час досягнення терапевтичних значень МНО при застосуванні варфарину.

4. Поширеність захворювання, при якому використовується Фармакогенетичні тестування. У США близько 2 млн пацієнтів мають показання для застосування варфарину, при цьому до 800 пацієнтів щорічно можуть зіткнутися з НЛР варфарину у вигляді небезпечних для життя кровотеч аж до смертельних випадків. Тому кількість людей, які можуть отримати вигоду з Фармакогенетичні тестування по CYP2C9 і VKORC1 велике.

5. Переваги підходу до застосування ЛЗ на основі Фармакогенетичні тестування перед емпіричним лікуванням. В даний час в США тільки половина пацієнтів, яким показано застосування варфарину, отримує його, з них терапевтичні значення МНО досягаються тільки в 50% випадків. Однією з причин для непризначення варфарину є небажання пройти складний період підбору дози. Тому виявлене в порівняльних проспективних дослідженнях перевага Фармакогенетичні тестування в плані зменшення часу досягнення терапевтичних значень МНО може виявитися достатнім для того щоб дане тестування виявилося економічно виправданим [3].

В даний час виконано 3 рандомізованих дослідження, які порівнюють Фармакогенетичні підхід до дозування варфарину з традиційним. У дослідженні Caracoі співавт. (2008) [6], в якому брав участь 191 пацієнт, було показано, що дозування варфарину на основі Фармакогенетичні тестування зменшило час досягнення терапевтичних значень МНО (4,8 і 7,5 днів, відповідно) і стабільного антикоагулянтного ефекту. «Малі» кровотечі (носові, гематурія, крововиливи в шкіру, склеру і т.д.) виникали набагато рідше в Фармакогенетичні групі в порівнянні з контрольною групою (3,2 і 12,5%, p <0,02), але статистично значущих відмінностей в частотах «великих» кровотеч не спостерігалося. У ширшому рандомізованому дослідженні CoumaGen (2007) [7, 8] в Фармакогенетичні і контрольній групах було по 200 пацієнтів. У пацієнтів в Фармакогенетичні групі «великі» кровотечі розвивалися рідше, в порівнянні з групою контролю (4,0 і 5,1%, р = 0,71), однак відмінності виявилися статистично значущими. У третьому рандомізованому дослідженні, виконаному MA Hillmanі співавт. (2005) [9] з 18 пацієнтів яким застосовувався Фармакогенетичні підхід до дозування варфарину «великі» кровотечі не розвивалися в жодного пацієнта, а в контрольній групі - у 1 з 20 пацієнтів. При проведенні метааналізу [10] на основі цих 3 досліджень було виявлено, що ризик розвитку «великих» кровотеч при Фармакогенетичні дозуванні варфарину, на 32% менше в порівнянні з традиційним. Передбачається, що застосування Фармакогенетичні тестування зменшує ризик розвитку «великих» кровотеч протягом першого місяця (тобто періоду підбору дози варфарину - так званий період індукції).

В даний час виконано ряд досліджень, присвячених фармакоекономічного аналізу Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину. Найпершим подібним дослідженням є робота JH Youі співавт. (2004) [11]. Автори проаналізували вартість лікування варфарином хворих, включених в 23 клінічних дослідження (дослідження відбиралися за певними критеріями), в яких проводилося генотипування пацієнтів по CYP2C9 і VKORC1: в 13 досліджень дозування варфарину здійснювалося традиційним методом, а в 10 - з використанням результатів Фармакогенетичні тестування. Виявилося, що число кровотеч на 100 пацієнтів, пролікованих протягом року, склало 9,58 в групі фармакогенетічекского дозування і 10,48 в групі традиційного дозування. Вартість лікування варфарином хворих з використанням фармакогенетічексого підходу виявилася трохи вищою в порівнянні з хворими, у яких застосовувалося традиційне дозування: 155 700 і 150 500 доларів США, відповідно. При цьому маржинальні витрати на одне додатково запобігання «велике» кровотеча, в групі Фармакогенетичні підходу до дозування, склали 5 778 доларів США.

Інший підхід до фармакоекономіческой оцінці фармакогенетічексого тестування для персоналізованого дозування варфарину був застосований M.H. Eckmanі співавт. (2009) [7]. Автори оцінювали економічні переваги Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину перед традиційним з використанням аналізу «витрати-корисність (утилітарність)», розрахувавши витрати на 1 збережений рік якісного життя (англ. QALY- quality-adjustedlifeyear). Виявилося, що при вартості одного Фармакогенетичні тесту 400 доларів США і тривалості його виконання протягом 5 днів витрати на 1 QALYсоставілі 170 000 доларів США, що неприйнятно дорого. Автори стверджують, що в таких умовах тільки у 10% пацієнтів з високим ризиком розвитку кровотечі на тлі застосування варфарину вартість QALYдля Фармакогенетичні тестування може скласти менше 50 000 доларів США. Для того, щоб вартість QALYпрі використанні Фармакогенетичні тестування для дозування варфарину був менше 50 000 доларів США, повинні дотримуватися такі умови:

- запобігання понад 32% «великих» кровотеч,

- тривалість виконання Фармакогенетичні тесту не більше 24 годин,

- вартість Фармакогенетичні тесту менше 200 доларів США.

Результати цих досліджень показують, що економічні переваги використання Фармакогенетичні тестування у хворих, які приймають варфарин, поки не очевидні. Однак Фармакогенетичні підхід до дозування варфарину може виявитися економічно обгрунтованим при певних умовах і для певної групи пацієнтів, а значить, може «знайти» нішу в реальній клінічній практиці. Оскільки результати фармакоекономічних досліджень не можуть бути перенесені з країни в країну з-за відмінностей в організації медичної допомоги, цінах на лікарські засоби та медичні послуги, необхідно проведення вітчизняних досліджень застосування Фармакогенетичні тестування для оптимізації дозування варфарину.

Очевидно, що виявлення економічних переваг Фармакогенетичні тестування особливо значимо для тестів, які вже можуть бути інтегровані в реальну клінічну практику. Економічна оцінка повинна враховувати вартість фармакогенетичних тестів, вартість препаратів, ефективність тесту і переваги тестування в порівнянні з традиційним лікуванням. Все це повинно бути підставою для прийняття рішень про використання Фармакогенетичні тестування в реальній клінічній практиці [1, 3].

Cуществованіе ряду поки невирішених проблем пов'язаних з фармакогенетика є причиною того, що Фармакогенетичні тести в клінічній практиці застосовуються вкрай рідко [KirchheinerJ, Kirchheiner J, 2005]. За даними Gardiner SJ, Begg EJ. (2005) в Австралії і Новій Зеландії за 1 рік проводиться не понад 1000 тестів. У Росії Фармакогенетичні тести в клінічній практиці також рідко використовуються. Хоча, в Росії існує законодавча база для використання фармакокгенетіческіх тестів в практичній охороні здоров'я. Так в наказі МОЗ №494 від 22.10.03 «Про вдосконалення діяльності лікарів клінічних фармакологів» йдеться про те, що в великих ЛПУ повинні бути організовані спеціальні лабораторії фармакогенетики в яких будуть проводитися подібні дослідження, результати яких повинні використовувати клініцисти для персоналізованого підходу до вибору ЛЗ і його режиму дозування [http://www.pharmvestnik.ru]. Однак, в наказі немає вказівок на те які саме Фармакогенетичні тести повинні бути використані і як вони повинні інтерпретуватися. Крім того, не зазначена технічна база подібної лабораторії (приблизний перелік обладнання та витратних матеріалів). Тому поки, зазначений наказ носить лише декларативний характер.

Однак, незважаючи на це перспективність Фармакогенетичні тестування для практичної охорони здоров'я настільки очевидна, що знайшло своє відображення в спеціальних Рекомендаціях з етичних, юридичних та соціальних наслідків генетичного тестування, складених експертами Європейської комісії [http://europa.eu.int/comm/research/ conferences / 2004 / genetic / pdf / recommendations_en.pdf].

Серйозною перешкодою до впровадження фармакогененетіческіх тестів в клінічну практику є і недостатній рівень знань в області клінічної фармакогенетики у лікарів і організаторів охорони здоров'я. Професор FelixW. Fruech, що є директором Офісу геноміки в клінічної фармакології та біоінформатики FDA, стверджує, що фармакогенетику приділяється недостатня увага як в рамках додипломної, так і післядипломної освіти [http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm]. За результатом спеціальної програми з вивчення додипломної викладання фармакогенетики, організованої FDA, було зазначено наступне:

· Найчастіше основи фармакогенетики викладають на 2 курсі в рамках курсу фармакології;

· Лише в деяких медичних вузах на старших курсах є Електа по клінічної фармакогенетики;

· Пріоритетним є вивчення алельних варіантів генів ізоферментів цитохрому Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) і алельних варіантів, які використовуються для індивідуалізації фармакотерапії в онкології (ТРМТ, DPDG);

· Недостатньо підручників та навчальних посібників з клінічної фармакогенетики;

· Є багато медичних вузів, в яких фармакогенетика взагалі не викладається.

В якості ідеалу, FelixW. Fruechпріводіт систему додипломної викладання в Ізраїлі, де основи фармакогенетики викладають в рамках курсу фармакології протягом 4 годин, а на старших курсах є Електа по клінічної фармакогенетики. У медичних вузах Росії фармакогенетику також приділяється недостатньо уваги. Так, тільки в одному вузі Росії створена кафедра фармакогенетики (РГМУ), однак на ній навчаються лише студенти медико-біологічного факультету. В одиничних вузах є електіви по фармакогенетику [Сичов Д.А., 2005]. Що стосується сучасної навчальної літератури, то в Росії видано посібник «Лекції по фармакогенетику» (під редакцією академіка РАМН, професора С.Б. Середеніна), а також підручник «Клінічна фармакологія» (під редакцією академіка РАМН, професора Кукеса В.Г.) , в якому є велика глава «Клінічна фармакогенетика» [Середенін С.Б., 2004, Кукес В.Г., 2004].

За останні кілька десятків років фармакогенетика досягла серйозних успіхів. Кількість фармакогенетичних досліджень зростає як снігова куля. У мережі Internetдаже існує постійно оновлюваний ресурс, на якому зібрані результати всіх проведених фармакогенетичних досліджень: www.pharmgkb.org [12]. І в даний час вже немає ніяких сумнівів в тому, що впровадження фармакогенетичних тестів в клінічну практику, є реальним шляхом до персоналізованої медицини, і, як наслідок підвищення ефективності та безпеки фармакотерапії. Уже розроблений ряд фармакогенетичних тестів. Крім того, активно ведеться розробка генетичних мікрочіпів (microarray-technology), що дозволяють виявляти одночасно цілі серії мутантних алелів, відповідальних за зміну фармакологічного відповіді. Однак, темпи впровадження фармакогенетики в реальну клінічну практику не можна визнати задовільними.

матеріали та методи

Нами було проведено одномоментне дослідження, яке включало в себе кілька етапів:

· Дослідження рівня знань у студентів медичних вузів, лікарів і організаторів охорони здоров'я в області Фармакогенетичні тестування;

· Дослідження комерційного російського ринку лабораторій, що виконують Фармакогенетичні тестування для підбору дози варфарину;

· Аналіз доступності Фармакогенетичні тестування в суб'єктах РФ;

· Оцінка економічного переваги Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину в порівнянні з традиційним.

Для вивчення рівня компетентності медичних працівників в області фармакогенетики був проведений анонімне опитування 316 студентів 5-го і 6-го курсів лікувального факультету ММА ім. І.М. Сеченова і РГМУ ім. Н.І. Пирогова (118 чоловіків і 198 жінок, середній вік 23,08 ± 2,005 року) і 178 лікарів і організаторів охорони здоров'я з різних суб'єктів Російської Федерації (70 чоловіків і 108 жінок, середній вік 40,83 ± 11,1 років). Серед опитаних лікарів і організаторів охорони здоров'я, 33,6% працюють в міських лікарнях на території РФ, 11,7% - в міських поліклініках, 9,5% - в центральних районних лікарнях, 7,9% - в ФГУ, 7,3% - в науково-дослідних інститутах, 5% - у вищих навчальних закладах, решта учасників дослідження - в інших лікувальних установах (диспансери, діагностичні центри, відомчі лікарні та лікарні відновного лікування).

Учасникам дослідження пропонувалося відповісти на 17 (для студентів) та 15 (для лікарів і організаторів) питань анонімної анкети, на предмет обізнаності про Фармакогенетичні тестуванні. Перед початком тестування всім учасникам давалися чіткі інструкції щодо правильності заповнення анкет, після чого починалося анкетування. Після збору анкет дані вводилися в загальну базу і оброблялися за допомогою програми SPSS для Windows v. 15.

Для аналізу комерційного ринку Фармакогенетичні тестування здійснювався пошук в мережі Інтернет за допомогою пошукової системи Google лабораторій і медичних центрів, що пропонують на комерційній основі Фармакогенетичні тестування хворих для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину (при цьому використовувалися ключові слова: «варфарин», «фармакогенетика», « Фармакогенетичні тестування »,« CYP2C9 »,« VKORC1 »). Далі оцінювалися характеристики Фармакогенетичні тестування для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину, яке пропонувалося лабораторіями, виходячи з інформації на офіційних сайтах лабораторій і телефонного інтерв'ювання їх довідкової служби за спеціально розробленою схемою:

1. Чи проводиться в лабораторії Фармакогенетичні тест на виявлення у пацієнта поліморфізмів генів CYP2C9 і VKORC?

2. Яка його вартість?

3. Терміни виконання?

4. Який тип укладення видається лабораторією?

5. Даються чи рекомендації з дозування варфарину?

У дослідження доступності Фармакогенетичні тестування в суб'єктах РФ були включені 20 провідних клінічних фармакологів з різних суб'єктів РФ. Їм були направлені листи (по електронній пошті і поштою Росії), що містять експертну карту, що включає в себе питання на темудоступності Фармакогенетичні тестування в даному регіоні, з пропозицією заповнити карту і відправити назад адресату. На даний момент часу, розіслані 25 експертних карт і отримано 8 відповідей з наступних областей: Володимирська, Челябінська, Смоленська, Московська, Бєлгородська, Ленінградська, з Приморського і Хабаровського краю.

Обробка та аналіз отриманих відповідей проводився за допомогою програми SPSSforWindowsv. 13

Далі проводилася оцінка вартості лікування пацієнтів з постійною формою миготливої аритмії варфарином.У ретроспективне дослідження (група 1) були включені 82 людини (жінок - 47,56%, чоловіків - 52,43%) з постійною формою миготливої аритмії, при якій показаний прийом варфарину . Середній вік хворих, включених в дослідження, склав 63,4 ± 10,3 року. Супутні захворювання - тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз ЛШ, ревматоїдний порок, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда. Пацієнтам, включених у дослідження, призначалася терапія варфарином з початкової дози - 5 мг. Далі по схемі (див. Схема № 1) проводилася корекція дози до досягнення норми рівня МНО.

Таблиця Підбір дози варфарину

1-й день Призначається розрахункова доза варфарину
2-й день Призначається розрахункова доза варфарину
3-й день визначення МНО
МНО менше 1,5 Збільшити добову дозу варфарину на 1/2 таблетки
МНО 1,5-2 Збільшити добову дозу варфарину на 1/2 таблетки
МНО 2-3 Залишити добову дозу варфарину без змін
МНО 3-4 Зменшити добову дозу на ¼ таблетки
МНО більше 4 Пропустити 1 дозу варфарину, далі добову дозу варфарину зменшити на ½ таблетки
5-й день

Визначення МНО.

Діяти за алгоритмом 3-го дня.

У проспективне дослідження (група 2) було включено 77 пацієнтів (33 жінки (42,9%) і 44 чоловіки (57,1%)) з постійною формою миготливої ​​аритмії, при якій показаний прийом варфарину. Середній вік пацієнтів склав 60 ± 12 років. Супутні захворювання - цукровий діабет, тромбоз глибоких вен, тромбоз поверхневих вен, гостре порушення мозкового кровообігу, гострий інфаркт міокарда. Після включення в дослідження у пацієнтів проводився забір крові для проведення генетичного тестування з метою виявлення «повільних» алельних генів CYP2C9. Після завершення тестування проводилося визначення міжнародного нормалізованого відношення (МНО), яке необхідно для подальшого підбору і корекції дози варфарину. Після цього, визначалася розрахункова доза, з якої необхідно починати лікування пацієнта. При виявленні гетерозиготного носійства повільних алельних варіантів починали терапію варфарином з дози 2,5 мг \ добу, при виявленні гомозиготного носійства - 1,25 мг \ добу. Далі проводилася корекція дози за рівнем МНО для досягнення цільових значень МНО в двох суміжних аналізах.

Нами розраховувалися витрати на лікування пацієнтів в обох групах.

Для вивчення економічних витрат на лікування кровотеч були розроблені карти експертної оцінки ведення пацієнтів скровотеченіямі наступних локалізацій, зазначеними у досліджуваних груп: гемороїдальних, гемофтальм і гемартрозом, в зв'язку з відсутністю федеральних стандартів надання медичної допомоги за даними видам кровотеч. По кожній з нозологій карти заповнювалися провідними фахівцями (3-4 фахівця по кожному кровотечі) федеральних лікувальних установ. Далі вартість медичних послуг розраховувалася за тарифами ОМС. Також в досліджуваних групах відзначені шлунково-кишкові кровотечі та гостре порушення мозкового кровообігу, вартість яких (за закінчений випадок) отримана з тарифів ОМС на надання стаціонарної допомоги. З урахуванням зроблених калькуляцій була порахована середня вартість лікування по кожному кровотечі і загальні витрати на лікування пацієнтів (з урахуванням кровотеч) в обох групах.


Результати та обговорення

Згідно з опитуванням, проведеним серед лікарів і організаторів охорони здоров'я, отримані наступні результати. Знають про існування фармакогенетичних тестів, які використовуються в клінічній практиці, 65,4% опитаних. 28,5% дізналися про тести з медичної періодики, 23,5% - з циклу навчання, 22,9% - від колег, 18,4% - з Інтернету і 10,6% - із засобів масової інформації (рис. 1) . Для об'єктивної оцінки обізнаності опитуваних про Фармакогенетичні тестуванні в анкету було включено питання, чи знає респондент про існування 5 конкретних тестів, при цьому в перелік було включено 2 тесту, яких насправді не існує. Більшість опитаних (31,8%) відповіли, що знають про існування тесту для визначення генетичних маркерів ризику порушень метаболізму варфарину (поліморфізм CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 або мутації в гені VKORC1), 15,1% - знають про тест для визначення чутливості до трастузумабу / герцептином (виявлення експресії рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу - HER2 - в пухлини молочної залози) і 23,5% - про тест для визначення чутливості до трициклічних антидепресантів (виявлення повільних алельних варіантів гена CYP2D6). Однако48,6% опитаних «знають» про існування помилкових тестів (неіснуючих): тесту для визначення чутливості до метамізолу натрію / анальгіну (19,0%) і тесту для визначення генетичної схильності до розвитку алергічних реакцій на пеніциліни (29,6%) ( рис. 2).

78 учасників дослідження (43,16%) погодилися з тим, що при підборі дози варфарину необхідно використовувати Фармакогенетичні тест. Однак більшість опитаних (40,8%) вважають, що в даний час використання фармакогенетичних тестів в охороні здоров'я економічно неприйнятне (36,9% учасників не змогли відповісти на це питання). При відповіді на питання про вартість одного тесту думки учасників характеризувалися великою різноманітністю, 45,3% не відповіли на питання, а решта варіанти включають в себе розкид від 10 до 6000 рублів. Серед причин, що ускладнюють впровадження фармакогенетики в клінічну практику, 69,8% опитаних бачать погану інформованість медичних працівників про можливості фармакогенетики, 72,1% - відсутність лабораторій, 48,6% - високу вартість Фармакогенетичні тестування, 43,6% - відсутність кваліфікованих кадрів (рис. 3). Майже половина учасників дослідження абсолютно згодні з твердженням, що впровадження Фармакогенетичні тестування сприятиме підвищенню ефективності (43,0%) і безпеки (47,5%) лікарської терапії. 56,4% анкетованих висловилися за впровадження навчання фармакогенетику лікарів усіх спеціальностей, 53,1% - клінічних фармакологів, і 50,3% - за навчання всіх студентів медичних вузів.

Малюнок 1. Джерела інформації про фармакогенетичних тестах (частка респондентів, які відзначили кожне джерело,%).

Малюнок 2. Поінформованість опитаних про існування деяких фармакогенетичних тестів (включаючи неіснуючі) (частка респондентів, які знають про існування тесту,%)

Малюнок 3. Причини, що перешкоджають впровадженню фармакогенетичних тестів в клінічну практику (відповіді респондентів, на 100 опитаних).

Серед опитаних студентів отримані наступні результати. На питання, що вивчає фармакогенетика, 62,7% опитаних студентів вибрали правильний варіант відповіді, тобто вплив генетичних особливостей людини на фармакологічні ефекти лікарського засобу. Решта відповіли неправильно, або не змогли відповісти на це питання (4,4% вважає, що фармакогенетика вивчає всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення лікарських засобів, 19,6% - вплив лікарських засобів на геном людини, 9,5% - все вищевказане та 2,5% не змогли відповісти). На питання про обізнаність про існування в даний час фармакогенетичних тестів, які використовуються в клінічній практиці, позитивно відповіли 44,6% учасників дослідження. 21,2% дізналися про тести з Інтернету, 15,8% - із засобів масової інформації, 14,2% - від колег, 13,6% - з циклу навчання і 11,4% - з медичної періодики (див. Рис. 1). Таким чином, Інтернет і ЗМІ частіше були джерелами інформації про Фармакогенетичні тестуванні для студентів, ніж для лікарів і організаторів охорони здоров'я, в той час як останні частіше, ніж студенти, отримували інформацію з медичної періодики, на навчальних циклах і від колег.

Велика частина студентів (72,1%) відповіли, що знають про існування помилкових тестів (неіснуючих): для визначення чутливості до метамізолу натрію / анальгіну (27,2%) і для визначення генетичної схильності до розвитку алергічних реакцій на пеніциліни (44,9 %). Знають про існування тестів для визначення генетичних маркерів ризику порушень метаболізму варфарину (поліморфізм CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 або мутації в гені VKORC1) 25% опитаних, для визначення чутливості до трастузумабу / герцептином (виявлення експресії рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу - HER2 - в пухлини молочної залози) - 13,3% і для визначення чутливості до трициклічних антидепресантів (виявлення повільних алельних варіантів гена CYP2D6) - 20,6% опитаних (див. рис. 2). В цілому виявилося, що студенти набагато частіше «знають» про неіснуючі тестах, ніж працюють лікарі, і менш інформовані про реально існуючих тестах.

56% студентів вважають, що Фармакогенетичні тестування недоступно для хворих в даний час і 49,1% - що воно економічно неприйнятно для системи охорони здоров'я в даний час. При відповіді на питання: «Скільки має коштувати один Фармакогенетичні тест для одного пацієнта?», - 68,7% протестованих студентів не змогли відповісти. Основними причинами, які ускладнюють впровадження фармакогенетики в клінічну практику, на думку студентів, є в цілому ті ж, що і були позначені лікарями і організаторами охорони здоров'я: відсутність лабораторій проводять тестування (65,2%), погана інформованість медичних працівників та організаторів охорони здоров'я про можливості фармакогенетики (83,5%), висока вартість тестування (74,7%), відсутність кваліфікованих кадрів (56,3%) (рис. 3). За необхідність навчання фармакогенетику лікарів усіх спеціальностей висловилися 76,9% опитаних, за навчання клінічних фармакологів - 58,5%, студентів медичних вузів - 47,5%.

Таким чином, серед всіх опитаних спостерігається нестача необхідної та повної інформованості про сучасні можливості фармакогенетики і способах її впровадження в клінічну практику. Поки студенти слабо уявляють собі, що таке клінічна фармакогенетика і навіщо вона потрібна. Половина медичних працівників не знають про існування Фармакогенетичні тестування і не мають поняття про його вартості. Тому важливим є підвищення компетентності лікарів в області фармакогенетики і придбання навичок практичного використання Фармакогенетичні тестування, для чого необхідно налагодити навчання персоналу фармакогенетичних лабораторій. При цьому, як показало опитування, проведене серед фахівців охорони здоров'я, координувати проведення Фармакогенетичні тестування у пацієнтів в ЛПУ повинні саме лікарі - клінічні фармакологи. Отримані дані вказують на необхідність суттєвої переробки навчальних програм як на до-дипломному, так і на післявузівську етапах навчання лікарів. Необхідна розробка окремих практичних, лабораторних занять, лекцій та інших форм навчання, присвячених сучасним можливостям клінічної фармакогенетики, що дозволяє оптимізувати фармакотерапію пацієнтів.

Однак навіть якщо сформувати компетенції в області фармакогенетики у фахівців охорони здоров'я, очевидно, що впровадження клінічної фармакогенетики в клінічну практику можливо тільки при доступності фармакогенетичних тестів для лікарів і пацієнтів. Тому на наступному етапі було досліджено російський ринок лабораторій і медичних центрів, що пропонують на комерційній основі Фармакогенетичні тестування у хворих для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину. Всього було знайдено 18 лабораторій, що виконують Фармакогенетичні тести для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину, з них 10 (55,5%) в Москві, 2 (11,1) в Санкт-Петербурзі, по 1 (5,5%) в Ростові на-Дону, Пензі, Нижньому Новгороді, Волоколамську, Новосибірську і Єкатеринбурзі (рис. 4). У 11 (61,1%) лабораторіях Фармакогенетичні тестування виконується в повному обсязі, тобто визначаються поліморфізм і гена CYP2C9 і VKORC1. При цьому середня вартість повного варіанту Фармакогенетичні тестування склала 5987 ± 3786 рублів. Найдорожче тестування проводиться в Москві (12000 рублів), а найдешевше в Новосибірську (850 рублів). Фармакогенетичні тестування виконується 18 ± 9 днів. Висновок про тип встановленого в ході тестування генотипу видають всі знайдені лабораторії, проте, клінічну інтерпретацію з конкретними рекомендаціями щодо дозування варфарину лише 10 (55,5%) лабораторій і 1 (5,5%) за окрему плату (таблиця 1).

Проведений аналіз показав, що в Російській Федерації відзначається недолік інформації про лабораторії, які проводять Фармакогенетичні тестування для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину. При оптимальний термін виконання тесту в 2 - 4 дня, все лабораторії занадто довго проводять дану процедуру. Вартість тестування широко варіює навіть в лабораторіях, розташованих в одному місті і частіше висока, що робить Фармакогенетичні тестування недоступним для більшості пацієнтів. Більшість установ, здатних провести даний вид тестування, розташовані в Центральному федеральному окрузі, тоді як в інших регіонах країни це одиниці. Не у всіх лабораторіях даються чіткі клінічні рекомендації для лікаря щодо дозування варфарину на основі результатів Фармакогенетичні тестування.

Малюнок 4.Міста Російської Федерації, в яких є комерційні лабораторії, які виконують Фармакогенетичні тестування для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину.

Таблиця. Комерційні лабораторії, які виконують Фармакогенетичні тестування для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину і умови його виконання

Назва лабораторії вартість Строки проведення Тип укладення сайт лабораторії
Клініка "Прімамедіка", м.Москва CYP2C9 - 1200 р, VKORC - 6000 р. VKORC - 21 день, CYP2C9 - 14 днів Генотип + генетична карта www.primamedica.ru
Мед.центр "Новомедіціна", г. Ростов-на-Дону CYP2C9 - 2200р. VKORC - 6200 р. 7 днів Через 7 днів електронний варіант, через 14 в письмовому вигляді на фірмовому бланку з рекомендаціями www.novomedicina.ru
"Сітілаб", м.Москва CYP2C9 - 1000 р. 10 днів вид генотипу www.citilab.ru
"Інвітро", м.Москва СYP2C9 - 2000р. VKORC - 10000 р. VKORC - 21 день, CYP2C9 - 21 день Вид генотипу + генетична карта здоров'я www.invitro.ru
ЗАТ "постгеномную і нанотехнологические інновації", м.Москва CYP2C9 - 2700 р. CYP2C9 - 15 днів Вид генотип + генетична карта www.pynny.ru
Лабораторна служба Хеликс, м.Москва

Обидва поліморфізму разом

2 100р.

21 день E-mail, кур'єром, фірмовий бланк, генотип + рекомендації www.helix.ru
ІммуноБіоСервіс, м.Санкт-Петербург CYP2C9 - 1050 р. 14 днів вид генотипу www.immunobios.ru
Діагностичний центр "Гемотес", г. Нижний Новгород CYP2C9 - 3600 р. 14 днів вид генотипу www.gemotes.ru
Мед.центр "Земський лікар", м Волоколамськ CYP2C9 - 1800 р., VKORC - 9000 р. 21 день Вид генотипу на фірмовій бланку www.zemvrach.ru
"Літех", м.Москва CYP2C9 - 1800 р. 15 днів вид генотипу www.lytech.ru
Центр молекулярної генетики, м Москва CYP2C9 - 1000 р., VKORC - 5000 р. CYP2C9 - 14 днів, VKORC - 21 день Вид генотипу при обох дослідженнях www.dnalab.ru
"Центр Здоров'я" г.Пенза CYP2C9 - 1800 р., VKORC - 6000 р. CYP2C9 - 35 днів, VKORC - 42 дня Вид генотипу на фірмовому бланку + рекомендації www.sdoctor.ru
Центр нових медичних технологій в Академмістечку

Обидва поліморфізму разом

850р.

10 днів Вид генотипу + інтерпретація генетика www.cnmt.ru
"Оптітест", м.Москва Обидва поліморфізму разом 3 261р. 10 робочих днів вид генотипу www.optitest.ru/
Північно-Західний Центр Доказовою Медицини (СЗ ЦДМ), г. Санкт-Петербург. Виконується тільки в комплексі "порушення згортання крові" - 2000р., Або в компл. "Порушення переносимості лек.средств" - 3200р. 21 день вид генотипу www.gosmed.ru/
Центр ендохірургіі і літотрипсії (ЦЕЛТ). Клініко-біохімічна лабораторія, м.Москва. CYP2C9 - 1200 р, VKORC - 5200 р. 2-3 неділі вид генотипу www.celt.ru
"ПрогрессЛаб", м.Москва загальна - 1050р. (CYP2C9 - 700р, VKORC - 350р.) протягом тижня вид генотипу http://www.progress-lab.ru
Медичний центр "Уральський", г.Екатеринбург CYP2C9 - 500р. протягом тижня Генотип + рекомендації http://uralmc.ru

При дослідженні доступності Фармакогенетичні тестування в суб'єктах РФ отримані наступні результати. На питання «Які Фармакогенетичні тести можна виконати в лабораторіях вашого регіону?» Були отримані такі відповіді:

1. Визначення генетичних маркерів ризику порушень метаболізму варфарину (поліморфізм CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 або мутації в гені VKORC1) - половина (50%) учасників дослідження відповіли позитивно.

2. Визначення чутливості до трастузумабу / герцептином (виявлення експресії рецепторів епідермального фактора росту людини 2 типу - HER2 - в пухлини молочної залози) - все (100%) опитані відповіли негативно

3. Визначення чутливості до трициклічних антидепресантів (виявлення «повільних» алельних варіантів гена CYP2D6) - виконується тільки в одному (12,5%) з опитаних регіонів.

Крім стандартних тестів, в Хабаровському краедополнітельно проводиться визначення типу ацетилювання та окислення, в Ленінградській області - визначення поліморфізму гена CYP2C19.

Тестування можна виконати в центральній науково-дослідній лабораторії (Ленінградська обл.), В міській лікарні (Ленінградська обл.), В медико-генетичному центрі (Приморський край), в платній незалежної лабораторії (Смоленська і Челябінська обл.), В центрі клінічної фармакології (Хабаровський край) .У всіх опитаних суб'єктах тест недоступний за рахунок коштів муніципального бюджету.

У 7 регіонах з 8 (87,5%) перед призначенням лікарського препарату не призначають ФГ тестірованіе.62,5% опитаних вважають ФГ тести економічно прийнятними для системи охорони здоров'я в даний время.62,5% не змогли відповісти на питання про вартість ФГ тесту в РФ.Основнимі причинами, які заважають впровадженню ФГ тестів в охорону здоров'я на думку учасників дослідження, є: відсутність лабораторій, які проводять ФГ тестування (75%), погана інформованість медичних працівників (62,5%), висока вартість ФГ тестів (50%). 87 , 5% опитаних вважають, що армакогенетіке необхідно навчати лікарів усіх спеціальностей.

При оцінці економічного переваги Фармакогенетичні підходу до дозування варфарину в порівнянні з традиційним отримані наступні результати. Загальна кількість спостережень в першій групі (без тестування) склало 702 людино-місяці і в другій групі (після тестування) 443 людино-місяці. Число вимірювань МНО в першій групі склало 808, у другій - 646. Число виходів МНО за межі норми в першій групі склало 83 (10,3%), у другій групі 8 (1,2%) (рис. 5). Число кровотеч (на 100 чол-міс. Спостережень) в групі без тестування склало 56, а в групі після тестування 3 (рис. 6). Частота кровотеч (на 100 чол-міс. Спостережень) в першій групі також в кілька разів більше (22), ніж в групі після тестування (3) (рис. 7).


Малюнок 5. Число виходів МНО за межі норми від загального числа вимірювань в групах 1 та 2.

Малюнок 6. Число кровотеч (на 100 чол-міс спостережень).

Малюнок 7. Частота кровотеч (на 100 чол-міс спостережень).

Витрати на варфарин на 1 людино-місяць в обох групах виявилися практично ідентичними -в першій групі (без тестування) витрати склали 134,97 (± 67,6) руб., В другій (після тестування) - 134,46 (± 53, 69) руб. Також і витрати на МНО на 1 людино-місяць в першій групі склали 10,68 (± 13,25) руб., А в другій - 10,01 (± 3,07) руб. Однак витрати на візити до лікаря знижуються в другій групі більш ніж в 5 разів: у першій групі склали 18,73 (± 45,3) руб., В другій - 3,51 (± 7,74) руб. (Рис. 8). За рахунок цього знижуються і загальні витрати в групі із застосуванням тестування до 147,99 (± 55,09) руб., При цьому в групі без тестування вони склали 164,38 (± 71,2) руб. Загальні витрати на сумарну кількість спостережень (з урахуванням середньої вартості кровотеч) в першій групі склали 257 руб., При цьому в другій групі витрати знизилися майже на сто рублів і склали 170,4 руб. (Р = 0,032) (таблиця 2).

Малюнок 8. Витрати на візити до лікаря на 1 чол-міс, руб.

Малюнок 9.Общіе витрати на сумарну кількість спостережень (руб.)

Були також розраховані витрати на варфарин на 1 людино-місяць в першій групі у пацієнтів, що спостерігалися менше року, і склали 142,72 (± 61,2) руб. і в першій групі з періодом спостереження рік - 131,36 (± 70,69) руб. Витрати на МНО на 1 людино-місяць для спостерігалися менш року склали 18,15 (± 21,98) руб., Для спостерігалися рік - 7,21 (± 0,62) руб. Витрати на візити до лікаря в групі з наглядом менше року склали 45,1 (± 74,15) руб., В групі з наглядом рік 6,48 (± 6,5) руб. Загальні витрати в групі з наглядом менше року склали 205,98 (± 61,87) руб., А в групі з періодом спостереження рік - 145,06 (± 67,4) руб. Загальні витрати на сумарну кількість спостережень (з урахуванням кровотеч) у спостерігалися менш року склали 183,6 руб., У спостерігалися рік - 248,11 руб. (Р = 0,0001) (таблиця 3). Отримані результати дозволяють припускати, що перші місяці терапією варфарином є найбільш «дорогими» за рахунок частих вимірювань і виходів МНО за межі норми при підборі доз препарату без проведення Фармакогенетичні тестування. При цьому загальні витрати з урахуванням кровотеч у спостерігалися менш року менше, т.к.в першої групи великі кровотечі відзначені тільки у спостерігалися протягом року, що і збільшило загальну вартість в даній групі.

Таблиця 2. Витрати в групах без застосування тестування і після на 1 чол-міс, руб.

показник Група 1, без тестування Група 2, після тестування
Витрати на варфарин на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 134,97 ± 67,6 134,46 ± 53,69
Витрати на МНО на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 10,68 ± 13,25 10,01 ± 3,07
Витрати на візити до лікаря на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 18,73 ± 45,3 3,51 ± 7,74
Загальні витрати на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 164,38 ± 71,2 147,99 ± 55,09
Загальні витрати на 1 чол-міс, руб. (З урахуванням кровотеч) 257 170,4

P = 0,032 (P <0,05 при 5% рівні значущості, відмінності достовірні)


Таблиця 3. Витрати в групі без застосування тестування для спостерігалися рік і менше року на 1 чол-міс, руб.

показник Група 1, спостереження менше року Група 1, спостереження рік
Витрати на варфарин на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 142,72 ± 61,2 131,36 ± 70,69
Витрати на МНО на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 18,15 ± 21,98 7,21 ± 0,62
Витрати на візити до лікаря на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 45,1 ± 74,15 6,48 ± 6,5
Загальні витрати на 1 чол-міс, руб. (М ± σ) 205,98 ± 61,87 145,06 ± 67,4
Загальні витрати на 1 чол-міс, руб. (З урахуванням кровотеч) 183,6 248,11

P = 0,0001 (P <0,05 при 5% рівні значущості, відмінності достовірні)

В ході останнього дослідження ми зіткнулися з наступними методичними проблемами:

· Недолік інформації про вартість лікування хворих з деякими нозологіями.

· Точки зору експертів на лікування пацієнтів які часто не збігаються.

· Експертам складно уявити «середнього» хворого (вони вважають, що все індивідуально).

висновки

1) Серед практикуючих медичних працівників і студентів старших курсів медичних вузів відзначається недолік необхідної та повної інформованості про сучасні можливості фармакогенетики і способах її впровадження в клінічну практику: майже половина медичних працівників (34,6% лікарів і організаторів охорони здоров'я та 55,4% студентів) не знають про існування Фармакогенетичні тестування і не мають поняття про його вартості (45,3% лікарів і організаторів охорони здоров'я та 68,7% студентів не відповіли на питання про вартість ФГ тестують вання), 48,6% опитаних лікарів і організаторів і 72,1% студентів «знають» про існування помилкових тестів (неіснуючих).

2) Опитування головних клінічних фармакологів в 8 суб'єктах РФ показав низький рівень доступності Фармакогенетичні тестування на їх території. У деяких з опитаних суб'єктів взагалі не проводяться Фармакогенетичні дослідження. Якщо ж говорити про проведення тесту за рахунок муніципальних коштів, такого немає ні в одному з опитаних суб'єктів РФ.Во всіх суб'єктах лікарі дуже рідко або ніколи не рекомендують Фармакогенетичні тест перед призначенням варфарину.

3) Проведений аналіз показав, що в Російській Федерації відзначається недолік інформації про комерційні лабораторіях, які проводять Фармакогенетичні тестування для виявлення індивідуальної чутливості до варфарину, а в наявних лабораторіях при оптимальному терміні виконання тесту в 2 - 4 дня, занадто довго здійснюють дану процедуру. Вартість тестування широко варіює навіть в лабораторіях, розташованих в одному місті і частіше висока (середня вартість повного варіанту Фармакогенетичні тестування 5987 ± 3786 рублів), що робить Фармакогенетичні тестування недоступним для більшості пацієнтів. Більшість установ, здатних провести даний вид тестування, розташовані в Центральному федеральному окрузі, тоді як в інших регіонах країни це одиниці. Не у всіх лабораторіях даються чіткі клінічні рекомендації для лікаря щодо дозування варфарину на основі результатів Фармакогенетичні тестування.

4) Підбір дози при призначенні лікарської терапії варфарином, здійснюваний традиційним методом без Фармакогенетичні тестування, супроводжується підвищенням частоти кровотеч, що може позначитися на витратах на ведення хворих. Без урахування витрат на кровотечі вартість лікарського лікування за 1 людино-місяць, включаючи необхідний контроль показників згортання крові, без проведення і після проведення Фармакогенетичні тестування практично однакова, проте якщо враховувати витрати на кровотечі, 1 людино-місяць в групі проходили тестування, значимо дешевше.

практичні рекомендації

Важливим є збільшення компетентності лікарів в області фармакогенетики і придбання навичок практичного використання Фармакогенетичні тестування, для чого необхідно налагодити навчання персоналу фармакогенетичних лабораторій. Отримані дані вказують на необхідність кафедрам клінічної фармакології медичних вузів суттєвої переробки навчальних програм як на до-дипломному, так і на післявузівську етапах навчання лікарів. Інститутам післядипломної підготовки лікарів необхідно розробити окремі практичні, лабораторні заняття, лекції та інші форми навчання, присвячені сучасним можливостям клінічної фармакогенетики, що дозволяє оптимізувати фармакотерапію пацієнтів.

Однак навіть якщо сформувати компетенції в області фармакогенетики у фахівців охорони здоров'я, очевидно, що впровадження клінічної фармакогенетики в клінічну практику можливо тільки при доступності фармакогенетичних тестів для лікарів і пацієнтів. Для збільшення ефективності впровадження Фармакогенетичні тестування необхідно збільшення кількості лабораторій в цілому по території Росії. Необхідно організувати ряд регіональних програм, спрямованих як на поліпшення інформованості населення про можливості даних лабораторій, так і на навчання фахівців відповідного профілю, для проведення якісних досліджень. Своєчасне і якісне проведення цих програм дозволити підвищити попит на Фармакогенетичні тести, тим самим, їх ціна, безсумнівно, знизиться.

Необхідно підвищувати рівень обізнаності про тестування по всій території РФ. Керівництву суб'єктів РФ необхідно розробити і прийняти на муніципальному рівні чіткі, що не містять двоякого тлумачення рекомендації по впровадженню і призначенням тестування на своїй території. Так само необхідно посприяти, спростивши процедуру реєстрації таких лабораторій, виділити рекламний простір і забезпечити ефективну роботу.

За підтримки Російської академії медичних наук необхідне проведення числа вітчизняних досліджень застосування Фармакогенетичні тестування для оптимізації дозування варфарину, з метою підтвердження економічних переваг. Економічна оцінка повинна враховувати вартість фармакогенетичних тестів, вартість препаратів, ефективність тесту і переваги тестування в порівнянні з традиційним лікуванням. Все це повинно бути підставою для прийняття рішень про використання Фармакогенетичні тестування в реальній клінічній практиці.

література

1. Сичов Д.А., Раменське Г.В., Ігнатьєв І.В., Кукес В.Г. Клінічна фармакогенетика. Під ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2007, 248с.

2. Anderson JL, Horne BD, Stevens SM, Grove AS, Barton S, Nicholas ZP, et al. Couma-Gen Investigators. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation. 2007; 116: 2563-70.

3. Hillman MA, Wilke RA, Yale SH, Vidaillet HJ, Caldwell MD, Glurich I et al. A prospective, randomized pilot trial of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data. Clin Med Res. 2005; 3: 137-45.

4. Eckman MH, Rosand J, Greenberg SM, Gage BF. Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2009 Jan 20; 150 (2): 73-83.

5. McWilliam A, Lutter R, Nardinelli C. Health Care Savings from Personalizing Medicine Using Genetic Testing: The Case of Warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2006; 76: 6-23.

6. Sychev D., Antonov I., Ignatev I., Kasakov R., Gerasimova K., Dmitriev V., Kukes V. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with contestant form atrial fibrilation. J Basic and Clinical Pharmacology.- 2009.- v.105.- p. 73-74.

7. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy - a decision analysis. Thromb Haemost. 2004 Sep; 92 (3): 590-7.

8. Kalow W., Medical practice, race, and drug use. Clin Pharmacol Ther. 2003 Jan; 73 (1): 132-4.

9. Evans WE. Pharmacogenomics: marshalling the human genome to individualise drug therapy.St Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38101-0318, USA.

10. Lindpaintner K. Pharmacogenetics: ethical problems and solutions. 2004

11. Thorn CF. PharmGKB: the pharmacogenetics and pharmacogenomics knowledge base. UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency., Klein TE, Altman RB. Methods Mol Biol. 2005; 311: 179-91. Review.

12. Weinshilboum R. Pharmacogenetics: The future is here! Mol Interv. 2003 May; 3 (3): 118-22.

13. McLeod HL.Pharmacogenetic analysis of clinically relevant genetic polymorphisms.Clin Infect Dis. 2005 Nov 15; 41 Suppl 7: S449-52. Review.



Скачати 77.06 Kb.