Нейтропность кошти. анксиолитики






    Головна сторінка





Скачати 44.43 Kb.
Дата конвертації29.04.2017
Розмір44.43 Kb.
Типкурсова робота
рних, так при малих і великих епілептиформних нападах. У деяких випадках аналогічну дію досягається внутрішньовенним введенням хлордіазеноксіда. Препарати зазвичай вводять через велику периферичну вену в дозі 5-10мг / хв доти, поки активність припадку не зменшується, або їх концентрація в крові пацієнта складе 0.5мг / кг. Виникаючі при цьому в клініці серцево-судинні або респіраторні депресії не пов'язані з застосовуваним препаратом.

Пероральний прийом діазепаму пацієнтами з великим епілептиформними нападами може використовуватися тільки як профілактичний засіб. Для усунення цих епілептиформних нападів і спазм у дітей рекомендується прийняти всередину нітрозепама і клонозепама.

Бенздіазепіни, як і інші седативні або транквилизирующие кошти, ефективні в придушенні алкогольних судом. Більш того, бенздіазепіни не викликають небезпечних наслідків, властивих фенотіазину (припадки і гіпотензія) і барбітуратів (респіраторні депресії). Особливо ефективні хлордиазепоксид, діазепам і оказепам, для яких пероральне або внутрішньовенне введення пацієнтам найбільш сприятливе. Дозування призначається і встановлюється лікарями. При цьому неодноразово наголошувалося, що призначення фіксованих доз нераціонально. При сильних алкогольних судомах призначається 50-100мг діазепаму і повторюється протягом 1 години до настання заспокоєння.

Великі дози бензодіазепіни викликають центрогенно зниження тонусу скелетної мускулатури і можуть порушувати координацію рухів. Міорелаксантних ефект супроводжується зниженням температури тіла і зниженням основного обміну. У здорових і хворих нейром'язовими розладами людей миорелаксация може бути викликана і звичайними дозами бензодіазепіну. Передбачається, що міорелаксантну дія пов'язана не тільки з неспецифічної депресією ЦНС. Однак механізм надання такої дії, також як і ділянка організму, який відповідає за зниження тонусу скелетної мускулатури при впливі бензодіазепіну, невідомий. У деяких експериментальних тварин бензодіазепіни дозволяють полісінантіческіе рефлекторні шляху значно активніші, ніж моносінантіческіе. Більш того, міорелаксантну дію безпосередньо пов'язано і з відповідальною реакцією на введені речовини спинного мозку.

Виходячи з протисудомних і міорелаксантну властивостей бензодіазепіну, їх з успіхом використовують при лікуванні таких міорелаксантну розладів, як мозковий параліч, множинний склероз, паркінсонізм, черепомозговие і спинномозкові пошкодження. У таких хворих бензодиазепин викликає часткове полегшення спазматичного стану. Однак дози, що приймаються хворими, порівняно високі і викликають у багатьох з них почуття млявості і заспокоєння.

Діазепам приписується для полегшення болю і спазм, викликаних розтягненням спини, пошкодженням дисків та інші. Бенздіазепін в цьому випадку перевершує такі міорелаксантних кошти, метокарбамол і хлормезапон.

У деяких випадках ускладнення і смертність при правці зменшується, якщо бензодіазепін використовується в якості міорелаксантної кошти. Діазепам зазвичай вводиться внутрішньовенно в дуже великих дозах, (до 400мг в день протягом 50 діб). При місцевому правці, викликаного у щурів введенням тетінотоксіна, діазепам викликає зникнення фонової електричної активності і знижує амплітуду, викликану нею. При загальному правці введення діазепаму супроводжується міорелаксацією, зниженням або зникненням електричної активності в шийних або в міжреберних м'язах, діафрагмі і м'язах інтактною і правцевої кінцівках.

Поряд з транквилизирующим дією бензодіазепіни надають виразне вплив, що активує на поведінку тварин, яке характеризується посиленням спонтанної рухової активності, потенцированием стимулюючого поведінки.

В урологічній практики застосовується дікамін хлоразенон, який в дозі 50-100г вводиться з атропіном (0.5мг) або атропіном і пентазоцином (30-60мг). Хворі після цього введення зазвичай спокійні і байдужі, але не засинають.

При хірургічних втручаннях для премедикації в гінекології та офтальмології з успіхом застосовується флюнітразенам, лоразепам або комбінації сумішей з різних бензодіазепінів.

Внутрішньовенне введення бензодіазепіну полегшує проведення бронхоскопії, лорінгоскопіі і ендоскопії шлунково-кишкового тракта.Обично бензодиазепин вводиться спільно з спільними анестетиками і наркотиками.


Механізм біологічної активності [6]

Біологічна дія 1,4-бензодіазепінів, як і інших лікарських засобів визначається фізико-хімічною взаємодією речовини зі специфічними молекулярними компонентами в організмі, званими рецепторами. Тривалість і інтенсивність дії ліків визначається діючою концентрацією препарату в Біофаза, тобто в тій мікросередовищі, де здійснюється безпосередній його контакт з рецептором. Рівень діючої концентрації знаходиться в прямій залежності від дифузії в плазмі не завжди пропорційно інтенсивності його дії, так як значна частина його може взаємодіяти з білками крові. Така взаємодія імітує перебування з'єднання в кров'яному руслі і регулює такі важливі процеси, як метаболізм і розподіл препарату в органах і тканинах експериментальних тварин і людини. Тільки не пов'язаний з білком препарат може взаємодіяти з рецептором.

Зв'язування лікарських засобів в плазмі крові здійснюється переважно альбумінової фракцією, що становить 5% її складу. Найбільш вивченими і часто вживаними для досліджень взаємодії макромолекул з ендогенними і ендогенними речовинами є бичачий (БСА) та людський (ЧСА) сироваткові альбуміни.

Молекула БСА утворена з однієї полепіптідной ланцюга з асиметрією відповідної еліпсоіда, діаметром 40 і довжиною 120А. Молекулярна маса цього білка становить 66700 дальтон. Ізоелектрична точка його знаходиться в інтервалі 4.3-4.8 і залежить від способу її визначення. Всього альбумін має 180 тітруемих зарядів на молекулу, які визначають його велику електрофоретична рухливість і ступінь розчинності.

Молекулярна маса ЧСА трохи вище, ніж у БСА і становить 69000 дальтон. Ізоелектрична точка його знаходиться в інтервалі 4.3-4.8 (однакова). До складу ЧСА входять 20 амінокислот і 35-37 тітруемих 8Н-груп. При рН 7.3 молекула альбуміну несе сумарний негативний заряд. Обидва білка лабільні і їх структура залежить від концентрації водневих іонів в середовищі і дії на них ультрафіолетового опромінення, високих температур і органічних розчинників.

Взаємодія між альбуміном і ліками здійснюється за рахунок дії міжмолекулярних сил, які проявляються в зміні деяких фізичних і фізико-хімічних властивостей молекул, що утворюють комплекс. Величина енергії зв'язку комплексу не перевищує 8-10ккал / моль, що вказує на існування слабких зв'язків між макромолекулами і ліками. До таких зв'язків відносяться водневі, гідрофобні і іонні.

Воднева зв'язок утворюється між полярними групами білка (ОН, -NH і = NH) і неподіленої електронної парою електронегативний елементів (N, O, S, P) ліків, якщо існують досить сприятливі спіріческіе умови. Це дуже міцний зв'язок, тому для її виникнення не потрібно тісного контакту між білками і лікарськими речовинами. Вона виникає тільки в тому випадку, якщо бере участь в її освіті атом розташовується на одній прямій з групою ОН або - NH і на певній відстані від неї. Наприклад, для зв'язку О - Н ... Про таку відстань має дорівнювати 2.7А. Міцність водневого зв'язку залежить від ступеня протонізації атома водню і донорних властивостей атома ліки.

Сироватковий альбумін і деякі лікарські засоби, що мають полярні групи, при взаємодії утворюють гідрофобні зв'язку, які забезпечують створення комплексу, що характеризується високою стабільністю. При взаємодії альбуміну і ліки гідрофобні зв'язку починають відігравати помітну роль в тих випадках, коли атомні маси пар реагують атомів досягають величин 12-16. При взаємодії ароматичних кілець гидрофобная зв'язок доповнюється перенесенням електронів.

Це обумовлено тим, що в молекулах з двома або більше сполученими подвійними зв'язками частина електронів виявляється делокалізованной і утворює -Електронна хмара, що охоплює всю систему зв'язаних зв'язків. В результаті подальшої делокализации в -Електронна хмарі може створюватися дефіцитом електронів (нітробензол, піридин) способи утворювати неміцні комплекси з молекулою, що містить надлишок електронів. У такій системі відбувається майже такий же вільний обмін електронами, як між двома конденсованими кільцями в одній і тій же молекулі.

Іонні зв'язки виникають між іонами, що несуть різнойменні заряди. Поряд з іонними між атомами існує також взаємодія за рахунок короткодіючих сил, тому зв'язок виявляється міцнішою. Наприклад, катіони всіх атомів, за винятком четвертинних, утворюють з атомами карбонових кислот одночасно і водневі зв'язку. Далі дві молекули можуть бути пов'язані один з одним іонними силами в одній точці і гідрофобними - в інший. При цьому значно зростає міцність зв'язку і час її існування.

Здатність альбуміну зв'язувати лікарські препарати за рахунок утворення тих чи інших зв'язків визначається хімічними властивостями амінокислот і їх розташуванням усередині макромолекули. При рН 7.4 амінокислоти існують у вигляді диполярного іонів і їх заряди всередині таких молекул повністю розділені. Тому в плазмі кислі і основні групи знаходяться в дисоційованому стані. У молекулі ЧСА є 120 катіонних і 97 аніонних груп. Молекула альбуміну несе сумарний негативний заряд, однак пов'язують білок переважно аніони. Це означає, що катіонні групи в ньому набагато доступніші.


методи отримання

1. Синтез клобазама

Синтезовані і досліджені 1R - 7-хлор-5-феніл 1Н-1,5-бензодіазепін-2,4 (3Н, 5Н) Діони [I, R = Me (a, клобазам) і CD3 (б) клобазам-d3], володіють протисудомну дію.

До розчину EtONa (з 0.11г Na) в 12мл абсолютного спирту додають 1 = I (R = H норклобазам), перемішують під N2, додають 2.9г перегнанного над AgCD3 (99% -ва чистота), кип'ятять 7 годин, упарюють, залишок розтирають з водою, тричі перекрісталлізовивают з 95% -ного спирту і отримують 0.34г Іб, Тпл. 182-4.

Фармакологічні випробування показали, що Ia і Іб виявляють майже одинаковою протисудомну активність, але у Іб більше тривалість дії. Бельгія. Dep of Pharmaceutical Chemistry and Technology, Lab of Medicinal Chemistry, Av.E Moumer 7340. B 1200.

2. Метод отримання лоразепама

Мікробіологічне перетворення бенздіазепінів. Greenspan, Ruellus, Hans. W., Alburn Harvey L. Microbiological modification of benzodiazepines. [American Home Products Corp. Inc.]. Пат. США, клас 195-51, (C12b, C07d), № 3453179, заява 7.02.67, опубліковано 1.07.69.

Патентується процес мікробіологічного перетворення діазепаму та інших похідних бензодіазепіну в присутності деяких штамів грибів Pellicularia filamentosa в сполуки, які мають заспокійливу дію, а також є проміжними продуктами в синтезі фармакологічно активних похідних бенздіазнпіна і хінозоліна, які знаходять застосування в кініки у вигляді таблеток, желатинових капсул, розчинів і інших лікарських форм для перорального або парентерального вживання. Змиту з агару 5мл води суспензію P. Filamentosa f. sp. Microsclerotia CBS переносять в 50мл живильного середовища (ПС), що містить в 1 л води в р: 5 кукурудзяного екстракту, 20 глюкози і 20 Пентон, інкубують при 28 струшуванням (250об / хв) 66 годин, 10% інокулята переносять в ПС того ж складу, инкубируют 24 години в тих же умовах, додають розчин 12.5мг діазепаму в 0.5мл сп., по 5 мл зразка відбирають через 1,2,3 і 6 днів, подщёлочівают 2Н. NaOH до DH 10-11, додають по 1 мл метилізобутилкетону і хроматографіруют на папері в синтезі толуол-пропіленгліколь. Через 24 години інкубації в випробовуваних зразках виявлені 7-хлор-1,3дігідро-3-окси-1-метил-5-феніл-2Н-1, 4-бензодіазепінон-2 і 7-хлор-1,3дігідро-5 феніл-2Н-1,4-бензодіазепінон-2.

Зі збільшенням часу інкубації до 2-6 діб виявляється також 7-хлор-1,3дігідро-3-окси-5феніл-2Н-1,4-бензодіазепінон-2 і 6-хлор-4-феніл-1метіл-2- (1Н) -хінозалінон.[11]

3. Метод отримання похідних бензодіазепіну.

Морілма Хироаки, Ямамото Хшао, Інаба Сигео, Нагата Хідео. [Сумітомо кагаку коге Кабусікі Кайся]. Японск. пат, кл.16Е522, №223335, заявл. 24.10.66, опубл. 3.10.69.

Конденсацією (R-феніл) - (2-галоид-5R-феніл -) - метіленімінов з етилендіаміном (I) отримують 5- (R-феніл) -7- R-2,3-дигідро-1Н-1,4бенздіазепіни (R = H, нижчий алкіл, нижчий алкокси, мул NO2 і CF3) придатні в якості заспокійливих, снодійних, прітівосудорожних і розслаблюючих мускулатуру лікарських речовин, 3.1г феніл- (2-хлорфеніл) -метіленаміна в 30мл PhNO2, Н5г I, 0.5г безводний ( А3О) Cu і 4г безводний АСОК кип'ятять 15 годин, охолоджують, додають 50мл води, відганяють з водою паром PhNO2, залишок витягують еф. І отримують 5-феніл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін (II), C15H14N2, т. Пл. 143-5. Аналогічно отримують (дано речовина, т. Пл. 6): 7-хлор-II, 172-4; 7-нітро (II), 211-2; 7-трифторметил-II, 115-8; 7-метил-II, 130-2. [12]

4. Метод отримання лоразепама

Отримання 1,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепінонов-2. McCaully Ronald I. Process for the preparation of 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ones [American Home Products Corp.]. Пат. США, кл. 260-293,6 (C07d, A 61 1), N 3446800, заява 9.02.68. опубіковано 27.05.69.

Патентується спосіб отримання 7-R-1,3-дигідро-3-окси-5-феніл-2Н-1,4-бензодіазепінона-2 (I), що володіє заспокійливою дією при безпричинної тривозі, тузі. Розчин 3,4 благаючи 7-хлор-1,5-дигідро-5-феніл-2Н-1,4-бензодіазепіну-2 в 150мл гір. С6Н6 обробляють 3,68 благаючи N-бромсукцинімід і 50мг перекису дібензоіла, витримують 5,25 години при 26С і отримують БГ (I), який розчиняється в 4мл гарячої води і отримують I, температура плавлення 181-3. [10]

5.Полученіе альпразолама

Синоніми: Алзолам, Золдак, Кассадан.

Т.пл. = 227-230 о С

Стадія 1: Отримання фторборат-2-бензоїл-4-хлорбензолдіазонія

Стадія 2: Отримання 2-бензоїл-4-хлорфенілетілксантогената

Стадія 3: Отримання 5-феніл-7-хлор-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепіну гідрохлориду

Стадія 4: Отримання 5-феніл-7-хлор-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепіну

Стадія 5: Отримання 5-феніл-7-хлор-2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепіну

Стадія 6: Отримання 5-феніл-7-хлор-2-ціан-3Н-1,4-бензодіазепіну

Стадія 7: Отримання субстанції альпразолама

ТЕХНОЛОГІЯ

До 450мл концентрованої сірчаної кислоти додають 1 моль NaNO 3 (10 o C), нагрівають при 80 o C, додають розчин 200мл NaBF 4 в 800мл води і відокремлюють (2).

До р-ру 1,5 благаючи етілксантогената в 1,5 л води додають за 5 хвилин (2) (75 o C), через 15 хвилин охолоджують, екстрагують ефіром і з екстракту отримують (3). В-во (3) додають до р-ру 240г КОН в суміші 600мл води з 600мл спирту, кип'ятять 15 хвилин в присутності 35г цинкового пилу, додають 1 л води, фільтрують і до фільтрату додають розчин 204г БГ брометіламіна в 350мл води (20 o C) , через 15 хвилин екстрагують CH 2 Cl 2, екстракт підкисляють розчином HCl в МеОН, випарюють у вакуумі, додають 1 л піридину, кип'ятять 1 год, випарюють у вакуумі, залишок розчиняють в суміші CH 2 Cl 2 з водою, органічний шар подкіслюяют спиртовим розчином HCl ( газу). Розбавляють 300мл спирту, упарюють у вакуумі і з залишку виділяють в-во (4) [1].

До суміші (4) додаємо КОН і отримуємо (5). (від себе)

Суміш 300г MnO 2 і 3 л бензолу кип'ятять 1 год в приладі з насадкою «Діна-Старка», додають 30г в-ва (5) і 85мл АсОН, кип'ятять 1 год, фільтрують, вміст фільтрату промивають сумішшю CH 2 Cl 2 - сп. (1: 1), об'єднаний фільтрат промивають водним розчином Na 2 CO 3 і водою, сушать і упарюють у вакуумі, і отримують в-во (6). До розчину маслянистого залишку в-ва (6) в 100мл ТГФ доливають розчин 19г КCN в 40мл води, за 5 хвилин додають розчин 22мл АсОН в 66мл МеОН і упарюють у вакуумі. Залишок розподіляють між водою і CH 2 Cl 2, органічний шар відокремлюють, екстрагують 10% НCl, кислий екстракт подщелачивают водним розчином КОН і витягають CH 2 Cl 2. Витяжку сушать, упарюють у вакуумі і отримують в-во (7). До р-ру 25г (7) в бензолі додають 10г АсNH-NH 2, кип'ятять 2 години, отганяют бензол до кінцевого об'єму суміші 300мл і упарюють у вакуумі, коричневу пасту розтирають з ефіром, фільтрують, вміст фільтрату промивають водою і ефіром і отримують ( 8) т.пл. = 227-230 о С.

6.Полученіе клобазама

Синоніми: Фрізіум.

Т.пл. = 180-182 о С

Стадія 1: Одержання N-феніл-N- (2-нітро-5-хлорфеніл) -аміну

Стадія 2: Отримання аміду ЕЕ N-феніл-N- (2-нітро-5-хлорфеніл) -малоновой кислоти

Стадія 3: Отримання аміду ЕЕ N-феніл-N- (2-аміно-5-хлорфеніл) -малоновой кислоти

Стадія 4: Отримання 7-хлор-5-феніл-1Н-1,5-бензодіазепіну-2,4 (3Н, 5Н) -діол

Стадія 5: Отримання субстанції клобазама

ОПИС ТЕХНОЛОГІЇ

При смешіваніі2,4-дихлор нитробензола і аніліну отримаємо (1)

Розчин 50г (1) і 35,5г хлорангидрида ЕЕ малоновой кислоти в 50 мл С6С6, кип'ятять 15 годин, промивають розчином NaHCO 3, водою, упарюють у вакуумі і отримують 82% (2), т. Пл. 83-5 o C (МеОН). Розчин останнього 52г (2) в МеОН гидрируются на Ni-Ренея при 20 o C і тиску 6 атм., Фільтрує, отганяют розчинник і отримують 62% (3) т.пл. 108-9 o C. До розчину (3) в кількості 39 г.в 150 мл. МеОН при 20 o C додають 5 мл. концентрованої HCl і 75мл. води, і через 12 годин отримують 60,5% (4) т. пл. 30-2 o C. До 5г. Розчину (4) в 250 мл. діоксану додають 1,5 гр. NaNH 2, нагрівають 3 години при 60 o C, вводять 5 гр.MeJ, натревают 6 годин прі70 o C, додають МеОН і упарюють у вакуумі, залишок розчиняють у воді і екстрагують СН 2 Cl 2 3,2 м (5). т.пл. = 180-2 o C [3].

7. Отримання гідазепаму

Т.пл. = 221 o C

Стадія 1: Одержання 7-бром-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Стадія 2: Отримання Na солі 7-бром-5-феніл-2,3-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2-он

Стадія 3: Отримання субстанції гідазепаму

ОПИС ТЕХНОЛОГІЇ

З розчину 27 г. 5-бром-2-амінобензофенона (1) і 21г.хлоргідрата етилового ефіру гліцину (2) в 200мл. безводного піридину при перемішуванні протягом 12 год. відганяли 50 мл. піридину. Одночасно додаємо до реакційної масі така ж кількість піридину. Після закінчення реакції піридин відганяють у вакуумі при 40-50 o C. і до залишку додають метиленхлорид і воду. Водний шар відокремлюють, подщелачивают і екстрагують метиленхлоридом. Нерастворим частина продукту відфільтровують, промивають водою і сушать, а потім розчиняють в киплячому бензолі. Після охолодження випадають кристали речовини (4), які приєднуємо до основної маси продукту. Розчин речовини (4) в метиленхлориді промивають водою, сушать прожареним сульфатом натрію і випарюють. Вихід: (4) 14г. (65%), т.пл. = 221 o C (з етилацетату) [4].

Після отримання речовини (4), ми за допомогою Метилат натрію переводимо його в речовину (5), а потім за допомогою гідразид хлоруксусной кислоти отримуємо кінцевий продукт (6)


аналіз ПРЕПАРАТІВ

Методи аналізу феназепама.

Робота виконана на досвідчених і серійних зразках феназепама, синтезованих на дослідному заводі Фізико-хімічного інституту АН УРСР. Всього вивчено понад 30 серій препарату.

Реакції ідентифікації. Згідно з вимогами ГФХ і ОСТів для ідентифікації препаратів підбираються реакції, за допомогою яких можна довести функціональні групи досліджуваного з'єднання і відрізнити його від інших лікарських засобів, близьких за хімічною будовою. Для ідентифікації феназепама ми розробили наступні реакції:

1) Реакція на блокований ароматичну аміногрупу. Феназепам гідролізували при кип'ятінні з розведеною соляною кислотою. На утворився ароматичний амін проводили реакцію діазотування з нітритом натрію. Сіль діазонію поєднували з резорцином в лужному середовищі і отримували азокраситель червоного кольору. При використанні -нафтола замість резорцина отримували азокраситель оранжевого кольору.

Реакція освіти азокрасителя використовується для ідентифікації лікарських засобів бенздіазепінового ряду. Так, Британська фармакопея в 1973р. рекомендує її для ідентифікації нитразепама і хлордиазепоксида, але для отримання азокрасителя застосовується інший реагент - гідрохлорид N- (1-нафтил) -етілендіаміна.

2) Флуоресцентна реакція. З концентрованими кислотами (сірчаної, хлорної і ін.) Феназепам утворює солі зеленувато-жовтого кольору, які в ультрафіолетовому світлі при довжині хвилі 254 нм мають яскраву зелену флуоресценцію. У зв'язку з тим що феназепам практично не розчинний у воді, реакцію з 57% -ним водним розчином хлорного кислоти ми проводили з розчином препарату в суміші хлороформу і 95% -ного спирту (1: 1).

Структурні аналоги - (діазепам, нітразепам, медазепам) з зазначеними вище кислотами утворюють солі, у яких в ультрафіолетовому світлі флуоресценції іншого кольору (зеленувато-блакитна, блакитна і блакитно-фіолетова). Отже, реакцією з хлорним кислотою феназепам можна відрізнити від сполук, близьких за хімічною будовою.

3) Специфічна реакція. При вивченні фізико-хімічних властивостей феназепаму ми звернули увагу на те, що при обережному нагріванні в сухий пробірці над полум'ям пальника препарат плавиться з утворенням плаву фіолетового або червоно-фіолетового кольору.

Відомо, що з численного асортименту лікарських препаратів аналогічної кольору плаву утворюються тільки при плавленні білого стрептоциду, сульгина і Уросульфан. Тому було цікаво вивчити властивості плаву феназепаму і отримати плаву з'єднань, близьких за будовою. Вивчення показало, що плав феназепама має особливість: його забарвлення змінюється в залежності від рН середовища. Так, при додаванні розчину їдкого натру червоно-фіолетове забарвлення розчину плаву в 95% -ному спирті переходить в синьо-фіолетову, а при додаванні розведеної сірчаної кислоти - в синьо-зелену, зелену і жовту. Мабуть, при плавленні феназепаму утворюється з'єднання, що має властивості кислотно-основного індикатора.

У структурних аналогів феназепаму (діазепаму, нитразепама, медазепама) при плавленні утворюються плаву переважно зеленого кольору і забарвлення спиртових розчинів цих плавів не змінюється в залежності від рН середовища.

Викладене вище дозволяє зробити висновок, що отримання плаву може бути використано в якості специфічної реакції на феназепам, що відрізняє його від багатьох лікарських засобів, в тому числі і від його структурних аналогів: діазепаму, нитразепама і медазепама.

Методи визначення домішок. Метод кількісного визначення. А. В. Богатський з співробітниками вивчив основні властивості бенздіазепінів і виявив, що група С = N гетероциклической частини молекули пов'язана з кільцем бензолу. Тому бенздіазепіни є слабкими підставами, близькими по основності до піридину і анілін. Феназепам як слабка основа не вдається кількісно визначити ацідіметріческім методом у водному і спирто-водної середовищах. Нами розроблена методика кількісного визначення феназепама шляхом неводного титрування 0,1-н. розчином хлорного кислоти в середовищі хлороформу і оцтового ангідриду (1: 1). Як індикатор ми використовували кристалічний фіолетовий.

У оцтовому ангідриді феназепам не розчиняється, тому для його розчинення використовували хлороформ. Крім того, в присутності хлороформу поліпшується титрування. Як апротонний розчинник він зменшує іонний добуток середовища. Правильність переходу забарвлення індикатора в еквівалентній точці підтверджена потенциометрическим титруванням із застосуванням хлорсрібного і скляного електродів. Хлорсеребряного електрод заповнювали 0,1-н. розчином перхлорату літію в крижаній оцтової кислоти. Стрибок потенціалу збігався з переходом забарвлення індикатора в жовтий колір.

Аналізовані зразки феназепама мали зміст не нижче 99%.

За допомогою наведених вище методів аналізу ми встановили, що феназепам стійкий при зберіганні в умовах кімнатної температури в захищеному від світла місці протягом двох років (термін спостереження) [10].

По аналізах проведеним з феназепамом, ми можемо припустити що вони підходять і до альпразоламу, Гідазепаму, клобазаму і тофізопаму.

Аналіз оксазепаму. [12]

Оксазепам містить не менше 98,5% і не більше 101,0% 7-хлор-3-гідрокси-5-феніл-2,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-она, в перерахунку на суху речовину .

Кристалічний порошок білого або майже білого кольору. Дуже мало розчинний у воді, розчинний у 96% спирті і метіленхлоріде.

ідентифікація:

А. Розчини готують в захищеному від яскравого світла місці і вимірюють оптичне поглинання розчинів відразу після приготування.

10мг субстанції розчиняють в 96% спирті і доводять об'єм розчину тим самим розчинником до 100,0мл. 10,0мл отриманого розчину доводять 96% спиртом до обсягу 50,0мл. (Розчин А). 10мл розчину А доводять 96% спиртом до обсягу 100 мл (розчин В). Ультрафіолетовий спектр поглинання отриманого розчину А в області від 300нм до 350Нм повинен мати два максимуми по довжині хвиль 316нм. Ультрафіолетовий спектр поглинання отриманого розчину В в області від 220нм до 250Нм повинен мати два максимуми по довжині хвиль 229нм. Питома показник поглинання в максимумі за довжиною хвилі 229нм повинен бути приблизно 1220 до 1300.

В. інфрачервоних спектру поглинання субстанції, отриманої в дисках повинен відповідати спектру ФСЗ оксазепема.

С. Хроматограми отримані при випробуванні «Супроводжуючі домішки» переглядають в УФ-світлі при довжині хвилі 254нм. На хроматограмі випробуваного розчину (б) має виявлятися основна пляма на рівні плями на хроматограмі розчину порівняння (а), відповідне йому за розміром.

Д. Близько 20мг субстанції розчиняють в суміші 5 мл кислоти хлористоводневої і 10мл води. Кип'ятять протягом 5 хвилин і Охлождающая. До отриманого розчину додають 2 мл розчину 1г / л натрію нітриту і витримують протягом 1 хвилини. Додають 1 мл розчину 5 г / л сульфаминовой кислоти, перемішують витримують протягом 1 хвилини і додають 1 мл розчину 1г / л нафтілендіаміна дигідрохлориду, розчин забарвлюється в червоний колір.

Випробування на чистоту:

Супроводжуються домішки.

Випробування проводять у захищеному від яскравого світла місці. Визначення проводять методом тонкошарової хроматографії, використовуючи як тонкий шар підходжу силікагель з флуоресцентним індикатором з оптимальною інтенсивністю поглинання по довжині хвилі 254нм. Перед використанням пластинку промивають метанолом. Коли фронт розчинника пройде 17см від лінії старту, пластинку витягають з камери і сушать на повітрі, потім при температурі від 100 до 105С протягом 30 хвилин.

Випробовуваний розчин. (А) 50 мг субстанції розчиняють в ацетоні і доводять об'єм розчину тим же самим розчином до 10мл.

Випробовуваний розчин. (Б) 2 мл випробуваного розчину (а) доводять ацетоном до обсягу 10мл.

Розчин порівняння. (А) 10мг ФСЗ оксазепаму розчиняють в ацетоні і доводять об'єм розчину тим же самим розчинником до 10, мл ..

Розчин порівняння. (Б) 10мг ФСЗ оксазепаму і 10мг ФСЗ бромазепама розчиняють в ацетоні і доводять об'єм розчину тим же самим розчинником до 10, мл ..

Розчин порівняння. (С) 1 мл розчину порівняння (б) доводять ацетоном до обсягу 100мл.

Розчин порівняння. (Д) 5мл розчину порівняння (с) доводять ацетоном до обсягу 100мл.

На лінію старту хроматографічної пластинки наносять 100мкл (100 мкг) випробовуваного розчину (а), 20мкл (20мкг) випробуваного розчину (б), 20мкл (20мкг) розчину порівняння (а) і 20мкл (20мкг оксазепаму і 20мкг бромазепама) розчину порівняння (б), 20мкл (0,2мкг) розчину порівняння (с), 20мкл (0,1мкг) розчину порівняння (д). Платівку поміщають в камеру з сумішшю розчинників обсягів метанол - метіленхлорід. Коли фронт розчинників пройде 15 см від лінії старту, пластинку витягають з камери, сушать на повітрі і переглядають в УФ-світлі за довжини хвилі 254нм.

На Хроматограма випробуваного розчину (а) будь-яка пляма, крім основного, не повинно бути інтенсивніше плями на хроматограмі розчину порівняння (с) (0,2%), і лише одна пляма може бути інтенсивніше, ніж пляма на хроматограмі розчину порівняння (д) ( 0,1%).

Результати аналізу є ймовірними, якщо на хроматограмі розчину порівняння (б) виявляються два чітко розділених плями.

Втрата маси при висушуванні. Не більше 0,5% 1,000г субстанції сушать при температурі від 100С до 125С при залишковому тиску не більше 0,7кПа.

Сульфатна зола. Чи не більше 0,1%. Визначення проводять з 1,0 г субстанції.

Кількісне визначення:

250г субстанції розчиняють в суміші 10 мл крижаної оцтової кислоти і 90мл оцтового ангідриду і титрують 0,1 М розчином кислоти хлорної потенціометрично.

1 мл 0,1 розчину хлорної кислоти відповідає 28,67мг С15Н11ClN2O2

Зберігання. У щільно укупоренном контейнері, в захищеному від світла місці.

Аналіз мепротана і його лікарських форм. [13]

Опис: білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким запахом.

Розчинність: мало розчинний у воді і ефірі, легко розчинний в 95% спирті і ацетоні.

Справжність: 1. 0,1г препарату поміщають в пробірку, додають 3 мл розчину їдкого натрію і кип'ятять. Виділяється аміак, виявляється по запаху і по посиніння вологою червоною лакмусового паперу.

2. До 0,2 г препарату додають 5 мл розведеної сірчаної кислоти нагрівають на сітці і виділяється газ пропускають через вапняну воду, з'являється каламуть.

3. 0,5г препарату поміщають в невеликий стакан, додають 1 мл оцтового ангідриду і 1 краплю концентрованої сірчаної кислоти. Витримують розчин при помішуванні 15 хвилин, а потім поступово виливають в 50мл води при сильному помішуванні. Залишають стояти при охолодженні льодом 1 годину, випав осад фільтрують, промивають водою до відсутності запаху оцтової кислоти і сушать при 95 С 2 години. Температура плавлення осаду 123-125С.

Температура плавлення: 103-107С (препарат попередньо сушать в вакуум-ексикаторі або при 60С).

Кислотність і лужність: До 0,6г препарату додають 12мл свіжопрокип'яченої і охолодженої води, добре струшують і фільтрують. До 10 мл фільтрату додають 1 краплю розчину метилового червоного. Забарвлення розчину має змінитися від додавання не більше 0,1 мл 0,05 н. розчину їдкого натрію або соляної кислоти.

Хлориди: до 0,5 г препарату додають 25мл води, добре струшують і фільтрують. 10мл отриманого фільтрату повинні витримувати випробування на хлориди (не більше 0,01% в препараті).

Сульфати: 10мл того ж фільтрату повинні витримувати випробування на сульфати (не більше 0,05% в препараті).

Сульфатна зола і важкі метали: сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1% і повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше 0,001% в препараті).

Миш'як: 0,25 препарату повинні витримувати випробування на миш'як (не більше 0,0002% в препараті).

Кількісне визначення: Близько 0,1 г препарату (точна наважка) поміщають в колбу Кьельдаля ємністю 250мл і далі визначають наявність азоту. Зберігання: список Б в добре закупореній тарі.

1 мл 0,1 н. розчину соляної кислоти відповідає 0,01091г С9Н18N2O4, якого в препараті повинно бути не менше 99,0%.

Вища разова доза всередину 0,8 г. Вища добова доза всередину 3,0 г.

Таблетки мепротана 0,2г або 0,4 г.

Склад на одну таблетку:

Мепротана0,2г або 0,4г

Допоміжних речовин ... ..до отримання табл. вагою 0,3г або 0,6 г

Опис: таблетки білого кольору.

Справжність: 0,1г. порошку розтертих таблеток дає першу реакцію автентичності зі статті.

0,2г порошку розтирають струшують протягом 1 хв з 10мл безводного хлороформу і фільтрують. Фільтрат випарюють на киплячій водяній бані насухо. Залишок промивають 10 мл ефіру. Температура плавлення залишку 102-106С.

Кількісне визначення: В порошку розтертих таблеток в кількості близько 0,1г (точна наважка) проводять визначення азоту.

1 мл 0,05 н. р-ра соляної кислоти відповідно 0,005456г С9Н18N2O4 якого відповідно повинно бути 0,190-0,210г або 0,380-0,420г вважаючи на середню вагу однієї таблетки.

Поділ слабких транквілізаторів бенздіазепінового ряду методом хроматографії в тонкому шарі з зверненими фазами [14]

Метод ТШХ з зверненими фазами застосовується для поділу 12 лікарських препаратів бенздіазепіну (ПБД) (бензодіазепін, медазепам, хлордіазепксід, етазол, триазолам, хлоксозозолам, флюразепам, діазепам, хлордіазепам, німетазепам, лоразепам, нітрозепам).

Як НФ застосовують сіланізірованние СГ 60 F254-діметілсіліл СГ (I) і октадецілсіліл - СГ (II).

Наносять розчини ПБД і МеОН і виявляють суміш МеОН-Н2О (2: 1) для (I) і МеОН-Н2О-NН4ОН для (II).

Відкривають ПДБ по гасінню флуорисценцией (Фл) при 254нм і подальшим дією парів йоду або обприскуванням 10% -ним розчином pSO4, наступним нагріванням при 110 ° С протягом 10 хвилин і опроміненням УФ-світлом при 365нм ОМ 0,03-0,1мкг. Наведено величини Rf, ОМ і забарвлення Фл для ПБД.


Таблиця всіх препаратів

№ п / п

структурна формула

Назва, синоніми

систематичне назву

аналіз

отримання

1

Хлозепид, нанотон, хлордіазоноксід, елепіум, ansiacal, chlordiazepoxidum, chlordiazepoxide, pekadil, droxol, lixin, napoton, novosed, vianzin.

7-хлор-2-метил-аміно-5-феніл-3Н-1,4-бензодіазепіну-4-окис

2

Сибазон, анаурін, бенседін, діазепам, реланіум, седуксен, ansidin, aposepam, atilen, bensedin, diapam, diazepam, eridan, seduxen, valium, vival.

7-хлор-2,3-дигідро-1-метил-5-феніл-1 н-1,4-бензодіазепін-2-он

3

Феназепам, fenazepam.

7-бром-5- (ортохлорфеніл) -2,3-дигідро-1 н-1,4-бензодіазепін-2-он

4

Нозепам, газепам, адумбран, oxazepam, praxiten, pcicopax, serenal, tazepam.

7-хлор-2,3-дигідро-3-окси-5-феніл-1 н-бензодіазепін-2-он

5

Лоразепам, атіван, Тавор, ansilor, ativan, kalmalin, lorax, lorenin, sidenar, tavor, trapax.

7-хлор-5- (ортохлорфеніл) -2,3-дигідро-3-окси-1 н-1,4-бензодіазепін-2-он

6

Мезапам, нобріум, рудотель, ansilan, anxitol, benson, emopan, enobrin, medaurin, melmazepam, nivelton, pasital, rudotel.

7-хлор-2,3-дигідро-1-метил-5-феніл-1 н-1,4-бензодіазепін

7

гідазепам

7-бром-1- (гідразінокарбоніл) метил-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бензодіазепіну-2-он

8

Хлобазам, фрізіум, castilium, frisin, frisium, madinol, sentil, urbanil.

7-хлор-1-метил-5-феніл-1 н-1,5-бнзодіазепін-2,4 (3Н, 5Н) -діон

9

Альпразолам, альпракс, ксапакс, нейрол, alprax, neurol, prinax, restil, solanax, tafil, xanax, xanor.

8-хлор-1-метил-6-феніл-4н [1,2,4] -тріазоло [4,3а] [1,4] -бензо- діазепіну

10

Мепротан, мепробамат, andaxin, biobamate, gadexul, mepavlon, meprobamatum, meproban, miltown, restenil

Дікарбамат 2-метил-2-пропілпропандіола-1,3

11

Амизил, бенактизин, actozine, anutaron, benactina, benactyzimum, cafron, lucidil, nervatil, parazan, tranguiline.

2-діетиламіно-етилового ефіру блізіловой кислоти гідрохлорид

12

Аміназин, kiberual, medaphen, pledomazine, promazil

Гідрохлорид 10- (3-диметиламіно-пропаном) -2-хлорфенотіазіна

13

Метеразін, capazine, comprazine

Дітімат 10 [3- (1-метил-4? -піперазин) пропіл] -2-хлорфенотіазін

14

Етаперазін, perphenazine, trilafon

Дигідрохлорид 10 - [- 3- [4- (2-оксіетил) - піперазиніл] - пропив] -2-хлор-фенотиазина

15

Оксілідін, benzoclidine, hydrochloridune.

3-бензоїл-сілінуклідіна гідрохлорид

16

Мебікар

2,4,6,8-тетраметил, 2,4,6,8-тетраазо-бицикло (3,3,0) октандіон-3,7

17

Триоксазин, тріметозін, sedoxazin, trimetizinum, trimetizim.

4- (3,4,5-тріметоксібензоіл) -морфолін, або N- (3,4,5-тріметоксібензоіл) -тетрагідро-1,4-оксазін

18

Грандаксин, tofizopam, tofizopanum.

1- (3,4-диметоксифеніл) -4-метил-5-етил-7,8-диметокси-5Н-2,3-бензодіазе-пін


література

А.В. Богатський, С.А. Андронаті, Н.Я. Головенко «Транквілізатори», К.-1980р.

В.В. Закусов «Фармакологія», М.-1966р.

М.Д. Машковсій «Лікарські засоби», М.-1993р.

М.Д. Машковський «Ліки ХХ століття», М.-1998р., Стор.116.

А.Г. Шантуров «Лікар-хворий-ліки», К.-1986р.

С.Н. Орєхов «Транквілізатори» // Мед.сестра, 1989р., Стр.40-44.

М.В. Ігнатьєв «транквилизирующим медикаментозні засоби» // Фельдшер і акушерка 1989р. стор.46.

Р.Ж. 12Н717П, 1970р.

11. Р.Ж. 12Н716, 1970р.

12.Р.Ж. 16Н492, 1970р.

Спосіб отримання напівпродуктів синтезу 1,4 - бензодіазепінів. Reeder Earl, Sternbach Leo Henryk. Process for prodycink certain intermediates for 1,4 - benzodiazepins. [Hoffman - La Roche Inc.]. Пат. США. кл. 260 - 2948, (з 07 з 87/28, з 07 d31 / 50), w3530139, заявл.22. 11.67, опубл. 22. 09. 70. РЖХ 11Н408П. 1973 р

Спосіб отримання тріазолобензодіазепінов Coffen David Lewelyn, Eryer Rodney Ian. Process for preparing triazolobenzodiazpines. [Hoffman - La Roche Inc.] Патент США кл. 260 - 308 R, (c 07 d53 / 06), w3849434, заяву 27.07.73, опубл. 19. 11. 74. РЖХ 190189П 1975 р

Спосіб отримання нових 5-феніл-1Н-1,5 бензодіазепінів-2,4. Hauptman Karl Heinz, Weber Karl Heinz, Zeile Jarl. Sposob wytwarzania nowych 5-fenylo-1H-1,5 benzodiazepino-dianow-2,4. [CHBehringer Sohn, Ingelheim n / Renem]. Пат. ПНР, кл. 10/01 (з 07 d53 / 04), w67972, заява 7.02.68, опубл. 31.10.73. РЖХ 1О143П 1974 р

29. Фармакопея України.- Київ 2002г- 450С.

Державна Фармакопея СРСР Х випуск - М.: Медицина, 1990.-630с

Okumura T., Nadaoka T. «Бунсеки кагаку, Bunseki kagadoku», 1979, 28, №10, 84-87. РЖ Хімія 1980р 6Г201


Словник термінів

-Аміномасляная кислота (ГАМК)

медіатор гальмування в центральній нервовій системі.

антагонізм

взаємодія лікарських засобів, що приводить до ослаблення або зникнення частини або всіх фармакологічних властивостей одного або декількох лікарських засобів.

антидепресанти

кошти, купирующие зменшують явище психічної депресії, що супроводжуються поліпшення загального психічного стану.

Ларгактіл

(Синонім аміназину) - препарат групи нейролептиків.

мутагенність

токсичність, що характеризує здатність речовини викликати зміни генетичного коду.

нейролептик

(Від грец neuros-нерв, leptos-ніжний, тонкий) - препарат усуває продуктивну симптоматику психозів (марення, галюцинації) і затримує їх подальший розвиток.

Психофармакология

(Від грец. Psyche - душа, дух, свідомість; pharmakon - ліки і logos - вчення) - це розділ фармакології, присвячений вивченню впливу лікарських речовин на вищу нервову діяльність і застосування в психіатрії так званих психотропних речовин, що впливають на вищі відділи і функції центральної нервової системи.

седативні засоби

лікарський препарат, що нормалізує психічну і емоційну діяльність хворих, у яких переважають процеси збудження.

транквілізатор

лікарський препарат, що нормалізує психічну і емоційну діяльність хворих, у яких переважають процеси збудження.

...........


  • Механізм біологічної активності [6]
  • 2. Метод отримання лоразепама
  • 3. Метод отримання похідних бензодіазепіну.
  • 4. Метод отримання лоразепама
  • 5.Полученіе альпразолама
  • Аналіз оксазепаму. [12]
  • Випробування на чистоту
  • Опис: білий кристалічний порошок без запаху або зі слабким запахом.
  • Справжність: 1. 0,1г препарату поміщають в пробірку, додають 3 мл розчину їдкого натрію і кипятять.
  • 2. До 0,2 г препарату додають 5 мл розведеної сірчаної кислоти нагрівають на сітці і виділяється газ пропускають через вапняну воду, зявляється каламуть.
  • 3. 0,5г препарату поміщають в невеликий стакан, додають 1 мл оцтового ангідриду і 1 краплю концентрованої сірчаної кислоти.
  • Залишають стояти при охолодженні льодом 1 годину, випав осад фільтрують, промивають водою до відсутності запаху оцтової кислоти і сушать при 95
  • Як НФ застосовують сіланізірованние СГ 60

  • Скачати 44.43 Kb.