Нейротропні ЕФЕКТ коордінаційніх Сполука на основе оксіетілідендіфосфонату германію з нікотіновою кислотою, нікотінамідом и магнієм (МІГУ-4, 5, 6)






    Головна сторінка





Скачати 45.25 Kb.
Дата конвертації07.12.2018
Розмір45.25 Kb.
Типреферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Волошенко ДМИТРО БОРИСОВИЧ

УДК 615.217.34: 547.419.5: 577.164.16

НЕЙРОТРОПНІ ЕФЕКТ КООРДІНАЦІЙНІХ Сполука на Основі ОКСІЕТІЛІДЕНДІФОСФОНАТУ ГЕРМАНІЮ З НІКОТІНОВОЮ кислоти, НІКОТІНАМІДОМ І МАГНІЄМ (МІГУ-4, 5, 6)

14.03.05 - фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступенів

кандидата медичний наук

Одеса - 2008

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. До найпошіренішіх захворювань центральної нервової системи (ЦНС), что характеризуються хронічнім, нерідко прогресуючім перебігом, Належить епілепсія, а такоже нейродегенератівні захворювання (паркінсонізм, хвороба Альцгеймера). Незважаючі на значні Досягнення останніх років у фармакотерапії багатьох захворювань ЦНС, істотного прогресу в лікуванні епілепсії и паркінсонізму досягті НЕ удалось. У 20-30% пацієнтів епілептічні напади НЕ піддаються терапії існуючімі протіепілептічнімі препаратами [Brodie M., 2001; Schmidt W., 2002] и у более третина пацієнтів відзначаються їх віражені небажані ефект [Sabers A. et al., 2003; Perucca E., 2006]. Недостатня ефективність сучасної фармакотерапії епілепсії обумовлена ​​як гетерогенна, Досить складаний механізмамі Виникнення и розвитку захворювання, так и не Повністю з'ясованімі механізмамі Дії протіепілептічніх препаратів.

Одним з підходів у створенні нейротропних препаратів, у тому чіслі протіепілептічніх, є использование похідніх природних метаболітів організму людини, например, таких, як Похідні медіаторніх амінокіслот, ціклічніх нуклеотидів, вітамінів та других біологічних субстанцій, Які пронікають через гематоенцефалічній бар'єр (ГЕБ) и біологічні мембрани, І, одночасно, Самі по Собі, ма ють нейротропні Властивості [Мішин М.А. и співавт., 1991; Топузян В.О., 1992; Ковальов Г.В и співавт., 1993; Бурчінській С.Г., 2005]. Це обумовлює їхнє Клінічне! Застосування для корекції різніх розладів ЦНС судинного, травматичного, інфекційного походження [Крижанівський Г.Н. и співавт., 2002; Adibhatta A. et al., 2002; Бурчінській С.Г., 2006].

Прикладом нового протіепілептічного препарату, створене на Основі природних метаболітів, є лакозамід - оптичний антипод амінокислоти L-серину [Bialer M. et al., 2001; Stohr T. et al., 2007], Який проявляє віражені протісудомні ЕФЕКТ на різніх моделях епілептічного синдрому [Bialer M. et al., 2004; Hovinda L., 2005], а такоже анальгетичну дію [Shohr T. et al., 2007]. На сьогоднішній день сінтезовані Нові комплексні сполуки оксіетілідендіфосфонату германію з нікотіновою кислотою (МІГУ-4), нікотінамідом (МІГУ-5) и магнієм (МІГУ-6) [Кресюн В.Й. и співавт., 2003; Сейфуліна І.Й. и співавт., 2004]. Дослідження їхньої фармакокінетікі показало, что смороду добро з судінної системи пронікають через ГЕБ [Відавська А.Г., 2001] І, як передбачається, могут мати віражені псіхотропні ЕФЕКТ, однак їх фармакологічну Активність у цьом напрямку досліджено недостатньо. Таким чином, ця робота присвячено дослідженню нейротропних ефектів Нових Біологічно активних Речовини (БАР) - МІГУ-4, 5, 6.

Зв'язок роботи з Наукова планами, програмами, темами. Дісертаційна робота є фрагментом КОМПЛЕКСНОЇ науково-дослідної роботи кафедри Загальної и КЛІНІЧНОЇ фармакології Одеського державного медичного університету (ОДМУ), затвердженої МОЗ України «Комплексне експериментальне визначення фармакологічної актівності Нових похідніх германійвмісніх Сполука з біолігандамі» (№ держреєстрації 0105U008878), яка віконується спільно з вчення Одеського національного університету (ОНУ) ім. І. І. Мечникова МОН України й Опольського університету (Польща). Дисертант є співвіконавцем зазначеної теми.

Мета и задачі дослідження. Метою роботи є скринінг и порівняльна оцінка нейротропних ефектів Нових коордінаційніх Сполука германію на основе оксіетілідендіфосфонатогерманатів з нікотіновою кислотою, нікотінамідом и магнієм (відповідно МІГУ-4, 5, 6).

Задачі дослідження:

1. Візначіті Вплив МІГУ-4, 5, 6 на спонтанність Рухів Активність и поведение інтактних тварин, а такоже з'ясувати Загальну нейротропним спрямованість Дії зазначеним Сполука.

2. З'ясувати впливи сінтезованіх БАР на м'язовий тонус и Координацію рухів інтактних тварин.

3. Дослідіті ЕФЕКТ МІГУ-4, 5, 6 на процеси навчання и пам'яті.

4. Вівчіті фармакологічні ЕФЕКТ, что розвіваються при одноразовому введенні МІГУ-4, 5, 6 в условиях моделювання різніх форм судомного синдрому in vivo и in vitro.

5. З'ясувати характерні РІСД протисудомних ефектів найбільш актівної досліджуваної Речовини в условиях ее курсового введення.

6. Провести ізоболографічній аналіз взаємодії найбільш актівної досліджуваної протісудомної сполуки и стандартних протіепілептічніх препаратів.

7. Візначіті Вплив МІГУ-4, 5, 6 на поведение, м'язовий тонус и деякі вегетатівні Реакції тварин в условиях розвитку різніх моделей паркінсонічного синдрому.

Об'єкт дослідження - пошук та создания Нових вітчізняніх протисудомних лікарськіх ЗАСОБІВ.

Предмет дослідження - есперіментальній аналіз нейротропних ефектів похідніх оксіетілідендіфосфонату германію з нікотіновою кислотою, нікотінамідом и магнієм (МІГУ-4, 5, 6).

Методи дослідження - нейрофармакологічні, електрофізіологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманий результатів. Вперше проведено дослідження особливо впліву Нових БАР в ряду оксіетілідендіфосфонатогерманатів з різнімі біолігандамі на поведінкову Активність и електрофізіологічні показатели у інтактних тварин, а такоже в условиях моделювання нейропатологічніх сіндромів.

Вперше Виявлено, что МІГУ-4 й 5 зніжують Рухів Активність, послаблюють м'язовий тонус и ма ють протисудомних дію. Найвіраженішу протисудомних дію на моделях як гострої, так и хронічної судомної актівності, МАВ МІГУ-5 - похідне нікотінаміду. Дослідження впліву МІГУ-5 на Активність нейронів зрізів гіпокампу виявило, что его протисудомних дія обумовлена ​​потенціюванням механізмів як прямого, так и зворотнього гальмування в системе колатсралей Шафера. Ізоболографічній аналіз взаємодії МІГУ-5 и стандартних протіепілептічніх препаратів показавши вібіркове потенціювання МІГУ-5 протисудомних ефектів вальпроату натрію, карбамазепіну, діфенілгідантоїну, топірамату, габапентину, ламотриджину и левітірацетаму.

Вперше показано, что Сполука МІГУ-6 зменшує м'язову рігідність и поведінкові прояви паркінсонізму на різніх експериментальний моделях паркінсонічного синдрому. Виявлено, что досліджувані Нові сполуки, залежних від хімічної структури, здатні одночасно проявляті транквілізуючі, адаптівні, протісудомні та інші псіхотропні ЕФЕКТ.

Практична значімість роботи.Отрімані дані про протісудомні и протіпаркінсонічні ЕФЕКТ Нових БАР - МІГУ-5 и МІГУ-6 розширюють и погліблюють існуючі Відомості про нейрофармакологічні Властивості сполуки германію з біолігандамі и могут слугуваті базою для создания на їхній Основі Нових ефективних протіепілептічніх и протіпаркінсонічніх ЗАСОБІВ. Вперше віявлені закономірності залежності «доза - протисудомних ефект», а такоже мінімально ефектівні дозуюч досліджуваніх Сполука, что необходимо враховуваті при розробці лікарських препаратів на їхній Основі. Результати роботи впроваджено у навчальний процес на кафедрах: загальної та КЛІНІЧНОЇ фармакології, нормальної фізіології, загальної та КЛІНІЧНОЇ патологічної фізіології Одеського державного медичного університету, фармакології Луганського державного медичного університету, фармакології Дніпропетровської державної медичної академии.

Особистий внесок здобувача. Дісертаційна робота є особистою наукових праць автора. Здобувач самостійно Вівче и узагальнів сучасний стан проблеми за данімі інформаційних джерел, сформулював мету и завдання дослідження, здійснів планування. Самостійно освоїв методи експериментального ДОСЛІДЖЕНЬ и виконан запланованій ОБСЯГИ експеріментів. Зробив узагальнення и провів аналіз отриманий результатів, опублікував и апробувалися основні дані, написавши и оформивши дісертаційну роботу. У розробці Концепції ДОСЛІДЖЕНЬ и обговоренні отриманий результатів активну участь брали співавторі опублікованіх робіт, Яким автор вісловлює Глибока повагу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дісертаційної роботи були повідомлені на IV Національному конгресі геронтологів України (Київ, 2005); 26-му міжнародному протіепілептічному конгресі (Париж, 2005); II міжнародній Науковій конференции «Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка» (Одеса, 2005); 4-му міжнародному конгресі «The Improvement of the Quality of life on Dementia, Epilepsy, MS and Peripheral Neuropathies» (Одеса, 2006); 7-му Європейському конгресі епілептологів (Гельсінкі, 2006); III Всеукраїнській Науковій конференции, прісвяченій 70-річчю від дня народження Г.М. Чайченка «Психофізіологічні та вісцеральні Функції в нормі и патології» (Київ, 2006); III національному з'їзді фармакологів України «Фармакологія 2006 - крок у майбутнє» (Одеса, 2006); науково-практічній конференции молодих вчених з міжнародною участю «Вчені майбутнього» (Одеса, 2006); VI читання ім. В.В. Підвисоцького, присвячений 150-річчю з дня народження (Одеса, 2007); XI міжнародній конференции Української протіепілептічної Ліги (Київ, 2007).

Публікації. За темою дисертації Опубліковано 16 наукових праць, з якіх 4 статті в профільніх наукових журналах, атестовану ВАК України, та 12 тез у міжнародніх та вітчізняніх виданнях.

Структура та ОБСЯГИ дисертації. Дісертаційну роботу вікладенона 157 страницах комп'ютерного тексту и складається з вступления, Огляду літератури, матеріалів и методів дослідження, 2 розділів Власний ДОСЛІДЖЕНЬ, АНАЛІЗУ й узагальнення результатів, вісновків и списку використаної літератури. Робота ілюстрована 27 таблицями и 22 малюнками. Бібліографічній покажчик Включає 224 джерела, з них 62 - кирилицею.

Основні ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи ДОСЛІДЖЕНЬ. Експериментальні дослідження проводили на щурах-самцях Лінії Вістар масою 140-250 г и білих мішах-самців Лінії СВА масою 18-26 г, Які утрімуваліся в стандартних условиях віварію ОДМУ. Досліди проводили согласно вимог GLPта КОМІСІЇ біоетики ОДМУ (протокол № 41В від 14 вересня 2007 р.). В експеримент вікорістовувалі Нові БАР на основе оксіетілідендіфосфонатогерманатів з біолігандамі - нікотіновою кислотою, нікотінамідом и магнієм (відповідно МІГУ- 4, 5, 6), Які були створені на кафедрі Загальної хімії та біополімерів ОНУ ім. І.І. Мечнікова під керівніцтвом з.д.н.т. України, професора І.Й. Сейфуліной.

Дослідження впліву Нових БАР на поведінкові Реакції інтактних тварин проводять на моделях прямої актометрії, «відкритого поля» [Буреш Я. і співавт., 1991]., Обертового Стрижня [Dunham NW et al., 1957] и умовної Реакції активного унікнення [Буреш Я . і співавт., 1991], а такоже аналізуваліся фармакологічні ЕФЕКТ сумісного Введення Нових БАР зі стандартними депрімуючімі (гексенал, 20,0 мг / кг; тіопентал-натрію, 50,0 мг / кг; діазепам, 5,0 мг / кг) и збуджуючімі (фенамін, 1,0 мг / кг) засоби [Кресюн В.Й., 1973]. МІГУ-4, 5, 6 вводили внутрішньочеревно (в / о) дозами 1/10 ЛД 50 (34,0; 56,0; 45,0 мг / кг відповідно), 1/20 ЛД 50 (17,0; 28, 0; 23,0 мг / кг відповідно), 1/40 ЛД 50 (8,5; 14,0; 12,0 мг / кг відповідно) и 1/80 ЛД 50 (4,2; 7,0; 6, 0 мг / кг відповідно).

Для Вивчення протісудомної Дії досліджуваніх БАР вікорістовувалі моделі гострої и хронічної судомної актівності, рекомендовані Міжнародною протіепілептічною лігою як скрінінгові моделі: максимальних електрошоковіх судом (МЕС) [Swinyard et al., 1957], 6-Гц судом [Barton ME et al., 2001] , [Swinyard et al., 1957], аудіогенніх судом [Mohler MH, 1986], судом, вікліканіх підшкірнім (п / ш) введення пентілентетразолу (ПТЗ) дозою 85 мг / кг, пікротоксіну (ПКТ) дозою 2,7 мг / кг , бікукуліну (БКК) дозою 2,5 мг / кг, стріхніну дозою 1,2 мг / кг, внутрішньошлуночковім введенням N-метил-D-аспартату (NMDA) дозою 0,2 нг / 5 мкл (клонічні судом) и 3,0 нг / 5 мкл (тонічні судом). Осередки епілептічної актівності (ЕПА) створювалі с помощью аплікації на кору мозком щурів розчінів стріхніну, бензілпеніціліну-натрію и ацетілхоліну за методикою [Шандра О.А. та співавт., 1999]. Кіндлінг у мишей и шупів моделювалі в / о введенням ПТЗ у підпороговій дозі 30 мг / кг и транскорнеальною стімуляцією (8 мА, 60 Гц, 4 с) за методикою [Шандра О.А. та співавт., 1999]. При моделюванні судомніх сіндромів розраховувалі середньоефектівні (ОД 50), середньотоксічні (ТД 50) дозуюч та захисний протисудомних індекс (співвідношення ТД 50 / ОД 50) [Стефанов О.В., 2001]. Тваринам контрольних груп в / о вводили аналогічні об'єми фізіологічного розчин.

Підготовку пережіваючіх зрізів гіпокампу здійснювалі за методикою, опис М.І. Мітюшовим (1985). З метою визначення характеру змін фокальних Відповідей на дію досліджуваніх БАР в оміваючій розчин додавали розчини МІГУ-5 (100-2000 мкмоль), фенітоїну (25-100 мкмоль), карбамазепіну (25-100 мкмоль), вальпроату кальцію (50-100 мкмоль) и кромокаліну (25-100 мкмоль).

Як препарати порівняння Дії досліджуваніх БАР на різніх моделях судомного синдрому та для їх ізоболографічного АНАЛІЗУ, Який проводили за методиками [Tаllaridа RJ, 1992; Luszczki JJ et al., 2006; Jonker DM et al., 2007], вікорістовувалі Такі антиконвульсанти: карбамазепін, фенітоїн, вальпроєва кислота, левітірацетам, топірамат, габапентин, ламотриджин виробництва «Sigma» (США). Для з'ясування типу взаємодії БАР зі стандартними антиконвульсантами вікорістовувалі 3 фіксовані співвідношення доз компонентів 1: 3, 1: 1 і 3: 1 на моделі 6-Гц-індукованіх судом.

Паркінсонічній синдром відтворювалі Шляхом п / ш Введення оксотреморін (0,25 мг / кг, «Sigma», Німеччина), в / про введення резерпіну (2 мг / кг, рауседила, Гедеон Ріхтер, Угорщина) за методикою Nickel B. et al. [1997], введенням каїнової кислоти (30 и 100 нг, «Sigma», Німеччина) у хвостате ядро ​​[Крижанівський Г.Н. і співавт., 1981], введенням 6-гідроксідофаміну (6-ГДА) в чорну Речовини [Johansson J. et al., 1975]. Як референс-препарати в / о вікорістовувалі скополаміну гідробромід и метілбромід ( «Sigma», Німеччина), Які вводили дозами 0,5, 5,0, 10,0 мг / кг и 0,005, 0,05, 0,5 мг / кг відповідно, а такоже флупертін и L-DOPA ( «Sigma», Німеччина), Які вводили дозами 5,0, 10,0 мг / кг и 8,0, 16,0 мг / кг відповідно.

Статистичний обробка одержаних результатів проводили за помощью загальнопрійнятіх в медико-біологічних дослідженнях методів АНАЛІЗУ з Використання стандартних пакетів комп'ютерних програм [Лапач С. Н. і співавт., 2002].

Результати ДОСЛІДЖЕНЬ. Вплив БАР на поведение інтактних тварин. У тесті прямої актометрії досліджувані БАР найбільш віразні ЕФЕКТ малі в дозах 1/20 и 1/10 ЛД 50. При цьом максимально прігнічувальній ефект на Рухів Активність виявило МІГУ-5 дозою 56,0 мг / кг (1/10 ЛД 50). В условиях «відкритого поля» під Вплив МІГУ-6 (45,0 мг / кг) відзначалося найбільше Посилення вертикального (на 33,3%) и горизонтального (на 23,5%) компонентів рухової актівності, при цьом під Вплив МІГУ-5 (56,0 мг / кг) смороду найбільше зніжуваліся (відповідно на 77,8 и 86,5%). При дослідженні ефектів БАР на м'язову Координацію мишей у тесті "обертового Стрижня" у жодній з досліджуваніх доз МІГУ-4, 5, 6 Не спрічінювалі істотної нейротоксічної Дії. В условиях підвіщеної рухової актівності щурів Введення МІГУ-4 у максімальній досліджуваній дозі 34 мг / кг достовірно НЕ вплівав на актівуючу дію фенаміну, введення МІГУ-5 (45,0 мг / кг) приводило до значного зниженя ефектів фенаміну, достовірно зменшуючі прояви горизонтальної и вертікальної рухової актівності (відповідно на 50,4 и 67,1%), епізодів грумінгу (на 61,5%), не прігнічуючі дослідніцької актівності. Введення МІГУ-6 (45 мг / кг) приводило до Збільшення показніків вертікальної и горизонтальної рухової актівності як порівняно з інтактнімі тварин (відповідно на 61,5 и 71,7%), так и в условиях Введення фенаміну (відповідно на 7,5 и 8,2%).

На моделі тіопентал-вікліканого сну МІГУ-4, 5, 6 Не малі Самостійної здатності віклікаті сон, однак показали здатність впліваті на фармакологічній сон, збільшуючі Відсоток заснув тварин при збільшенні дозуюч БАР. Найбільші відсотки заснув тварин (66,7 и 91,6%) спостерігаліся при введенні МІГУ-5 дозами 28,0 мг / кг и 56,0 мг / кг відповідно. При вівченні здатності Нових БАР пролонгуваті тіопенталовій сон найбільш виразности депрімуючій ефект МАВ МІГУ-5, Який у всех досліджуваніх дозах (14,0, 28,0 и 56,0 мг / кг) достовірно зменшував Латентний период засіпання (на 34,2, 41 , 8, 46,8% відповідно) и збільшував длительность тіопенталового сну (на 0,3, 5,9 и 65,7% відповідно). МІГУ-6 у всех дослідженіх дозах збільшував Латентний период засіпання (на 1,3, 3,7 и 6,3% відповідно) и зменшував длительность тіопенталового сну (12,5, 27,6 и 60,9% відповідно). Таким чином, досліджувані БАР дозозалежно вплівалі на фармакологічній сон, вікліканій тіопенталом натрію, Який має Властивості ГАМК-міметіка, что дозволяє пріпускаті Можливі Механізми Дії МІГУ-4, 5, 6.

При вівченні впліву БАР на ШВИДКІСТЬ формирование и відтворення умовної Реакції (УР) активного унікнення показано, что Введення МІГУ-4, 5, 6 істотно НЕ пріскорювало навчання, а Збільшення дозуюч МІГУ-4 й 5 обумовлювалась погіршення формирование УР и прискореного ее згасання в тесті активного унікнення. Цей ефект пов'язаний зі зміною сприйняттів і оцінки псіхотравмуючої ситуации и є одним з проявів транквілізуючої Дії. Таким чином, можна вважаті, что всі досліджувані БАР ма ють транквілізуючу Активність. Разом з тим, МІГУ-5 істотно зменшував, порівняно з контролем, число поєднань УР и Безумовно рефлексу через 24 рік после Вироблення рефлексу, что свідчіть про Поліпшення відтворення УР и короткострокової пам'яті.

Таким чином, оксіетілідендіфосфонатогерманаті ма ють адаптогенну, транквілізуючу и снодійного Активність, віразність якої Залежить від дозуюч БАР та їхньої структури.

Вплив сінтезованіх БАР на експериментальні нейропатологічні синдрому. На моделі МЕС найбільш виразности дозозалежній протисудомних ефект МАВ МІГУ-5, Який проявлявся Зменшення числа тварин з розвинення тонічнімі судом задніх кінцівок. ОД 50 МІГУ-5 у мишей и щурів, відповідно, становили 92,0 и 78,0 мг / кг. ОД 50 МІГУ-6 булу Дещо більшою - відповідно 164,0 и 191,0 мг / кг. МІГУ-4 НЕ МАВ істотної протісудомної Дії в условиях МЕС. Захисний індекс (співвідношення ТД 50 / ОД 50) для МІГУ-5 стає на мішах 1,7 и на щурах - 2,4; для МІГУ-6 - відповідно на мішах и щурах 1,9 и 1,0, и відповідав такому для вальпроєвої кислоти.

Результати ДОСЛІДЖЕНЬ ефектів Нових БАР на генералізовану судомну Активність різної природи свідчалі про ті, что МІГУ-4 НЕ вплівав на інтенсівність судом у різніх условиях їхнього моделювання (табл. 1). МІГУ-5 МАВ ефективного протисудомних дію, что пролягав у зменшенні числа тварин з розвинення клоніко-тонічнімі судом на моделях судом, індукованіх ПТЗ и NMDA. Водночас МІГУ-5 не виявляв помітної протісудомної Дії в условиях моделей судом, вікліканіх с помощью блокаторів ГАМК-ергічної передачі (пікротоксін и бікукулін) або антагоніста гліціновіх рецепторів - стріхніну (див. Табл. 1). МІГУ-6 МАВ протісудомні ЕФЕКТ на моделях ПТЗ- и NMDA-вікліканіх судом. При цьом его ОД 50 булу більшою, чем для МІГУ-5. Таким чином, віразність протисудомних ефектів ціх БАР Залежить від природи судомної актівності.

Таблиця 1. Вплив БАР и стандартних протіепілептічніх препаратів на хімічно-віклікані судомні Реакції у мишей

Сполуки и препарати ОД 50 (мг / кг) в условиях! Застосування різніх конвульсантів:
ПТЗ, 85 мг / кг ПКТ, 2,7 мг / кг БКК, 2,5 мг / кг

Стріхнін,

1,2 мг / кг

NMDA,

0,2 нг / 5 мкл

МІГУ-4 > 200,0 > 300,0 > 300,0 > 200,0 > 100,0
МІГУ-5

64,9

(52,3ч76,8)

> 300,0 > 300,0 > 200,0

48,1

(36,2ч51,4)

МІГУ-6

182,0

(176,0ч211,0)

> 200,0 > 300,0 > 300,0

82,8

(56,5ч118,0)

Фенітоїн > 50,0 > 60,0 > 60,0 > 60,0

0,6

(0,32ч0,95)

Карбамазепін > 50,0

28,9

(24,0ч41,6)

> 60,0 > 60,0

3,1

(2,6ч3,8)

Вальпроєва кислота

209,0

(175,0ч248,0)

311,0

(201,0ч439,0)

437,0

(369,0ч563,0)

345,0

(307,0ч392,0)

83,4

(57,8ч116,0)

Левітірацетам > 540,0 > 500,0 > 500,0 > 500,0 > 500,0

При вівченні ефектів Нових БАР на моделі аудіогенніх судом у мишей МІГУ-5 значний зменшував віразність судом (зніжуючі до 2,5 балів) у дозах 20-80 мг / кг. Середньоефектівна доза прігнічення клонічніх судом становила 62 мг / кг. МІГУ-4 и МІГУ-6 не виявляли істотного впліву в условиях цієї моделі судомної актівності.

Дослідження ефектів Нових БАР на моделі фармакорезістентної судомної актівності, вікліканої с помощью транскорнеальної електростимуляції Струм частотою 6 Гц, показало, что МІГУ-4 и 6 Не малі віразної протісудомної Дії. Водночас МІГУ-5 виявляв дозозалежну протисудомних Активність: ОД 50 становила 114,7 мг / кг, захисний індекс - 1,3.

Результати ДОСЛІДЖЕНЬ ефектів БАР на Активність поодиноких Вогнище, створеня с помощью аплікації бензілпеніціліну-натрію на кору головного мозком, свідчалі про ті, что жоден з досліджуваніх бар не МАВ істотного впліву на длительность генерування ЕПА в бензілпеніціліновому осередку (табл. 2). Нові БАР віклікалі Зменшення трівалості Існування стріхніновіх и ацетілхоліновіх осередків. При цьом найбільш виразности протисудомних дію МАВ МІГУ-5. МІГУ-4 и 6 Не віклікалі статистично достовірного СКОРОЧЕННЯ трівалості Існування ацетілхоліновіх осередків. Таким чином, віразність протіепілептічніх ефектів МІГУ-5 залежався від природи механізмів епілептогенної Дії конвульсантів, Які обумовлюють формирование осередків ЕПА.


Таблиця 2. Вплив БАР на ЕПА в одиночному осередку, створеня с помощью стріхніну, бензілпеніціліну и ацетілхоліну в корі головного мозком щурів

Препарати, мг / кг Длительность (хв) генерування ЕПА у осередку
стріхніновому бензілпеніціліновому ацетілхоліновому
контроль 48,0 ± 2,6 67,0 ± 4,9 42,0 ± 2,8
МІГУ-4 (150) 46,0 ± 4,2 72,0 ± 3,8 39,0 ± 1,7
МІГУ-5 (100) 24,0 ± 3,7 * 64,0 ± 3,1 26,0 ± 2,4 *
МІГУ-6 (200) 32,0 ± 2,8 78,0 ± 3,7 31,0 ± 3,7

Примітка: * - Р <0,05 порівняно з контролем (крітерій достовірності ANOVA)

При дослідженні возможности розвитку толерантності до протісудомної Дії МІГУ-5 в условиях его повторного! Застосування протисудомних ефект МІГУ-5 реєструвався з 1-го и до 14-го днів введення.После припиненням Введення МІГУ-5 не відзначалася з'явилися гіперзбудлівості внаслідок, так званого, феномена «віддачі», а навпаки, відзначався незначна «слідовій» протисудомних ефект в течение 24 рік после последнего Введення цієї сполуки.

При розвинення корнеального кіндлінгу МІГУ-4 и 6 Не малі істотного впліву на віразність судомної актівності. На Відміну Від них МІГУ-5 дозою 45 мг / кг зменшував число щурів з генералізованімі клоніко-тонічнімі нападаючи, затрімував розвиток як дере судомніх реакцій, так и генералізованіх клоніко-тонічніх нападів, однак їх длительность істотно НЕ змінював. У групі тварин, Яким вводили МІГУ-5 дозою 100 мг / кг, для формирование нападів інтенсівністю 5 балів Було нужно (22,4 ± 2,6) електричних стімуляцій, что достовірно более, чем у тварин контрольної групи (13,6 ± 0 , 7; Р <0,05). Таким чином, МІГУ-5 МАВ протисудомних дію як в условиях сформованому кіндлінгу, так и при его развития.

При вівченні впліву одноразове введення МІГУ-4, 5, 6 и протіепілептічніх препаратів порівняння (вальпроєва кислота, левітірацетам) на віразність судомніх реакцій у тварин з розвинення ПТЗ кіндлінгом встановлен, что МІГУ-5 у дозі 90 мг / кг (еквівалент ЕД 50 на моделі МЕС) істотно зменшував сЕРЕДНЯ віразність судом з 4,8 балів у контролі до 3,3 балів у досліді (Р <0,05). При введенні МІГУ-5 у дозі 120 мг / кг відзначався такий самий ефект, что й при введенні вальпроєвої кислоти (300 мг / кг) або левітірацетаму (25 мг / кг). При розвитку ПТЗ-кіндлінгу у тварин, Яким вводівся МІГУ-5, відзначалася статистично достовірно Менша віразність судомніх реакцій порівняно з контролем, починаючі з 6-го Введення тестуючої дозуюч ПТЗ. После припиненням Введення МІГУ-5 в течение 10 днів, наступна Перше Введення тестуючої дозуюч ПТЗ віклікало швидке зростання інтенсівності судомніх реакцій. Таким чином, МІГУ-5 МАВ протисудомних дію як на моделі ПТЗ-кіндлінгу, что розвівається, так и затрімував розвиток судомніх реакцій в условиях формирование кіндлінгу. Разом з тим, як и більшість протіепілептічніх препаратів, МІГУ-5 не МАВ антіепілептогенної Дії, тому что припиненням Введення МІГУ-5 супроводжували Швидко наростанням інтенсівності судомніх реакцій при ПТЗ-кіндлінгу.

У цілому, віщенаведені дослідження показали, что МІГУ-5 має Досить широкий спектр протісудомної Дії в условиях експериментальний моделей in vivo и in vitro, включаючі моделі, что дозволяють передбачаті ефективність при генералізованіх клоніко-тонічніх формах нападів, таких як МЕС и аудіогенніх судом, а такоже в условиях моделі абсансної форми епілепсії - ПТЗ - вікліканіх судом. Кроме того, МІГУ-5 МАВ протісудомні ЕФЕКТ на моделях осередків епілепсії, релевантних клінічнім формам осередкової, парціальної епілепсії, а такоже БУВ Ефективний на моделі кіндлінгу, что дозволяє Передбачити ЕФЕКТ ПЕП Стосовно комплексних парціальніх форм судом [TemkinN.R., 2001; Шандра А.А., Годлевський Л.С., 2005].

У тварин з розвинення ПТЗ-кіндлінгом відзначалося Значне зниженя порога Виникнення вікліканіх судомніх розрядів (ВСР) у системе гіпокампальніх пірамід поля СА1 при стімуляції колатсралей Шафера. Під вплива МІГУ-5 відзначалося дозозалежне зниженя амплітуді первого популяційного спайка, что свідчіть про зниженя ступенів сінхронної актівності пірамідніх нейронів, а такоже про ті, что МІГУ-5, можливо, посілював Пряме гальмування в гіпокампі. Водночас МІГУ-5 зніжував амплітуду Додатковий популяційних спайків и віклікавав блокаду ВСР, что такоже свідчіть про протісудомні Властивості МІГУ-5 и может слугуваті аргументом на Користь участия МІГУ-5 у зворотньому гальмуванні, а такоже дает можлівість Проводити порівняльній аналіз протисудомних ефектів у ряді Нових БАР . Кроме того, при додаванні МІГУ-5 у концентрації від 500 до 1000 мкмоль без істотної Зміни амплітуді значний зменшувалася частота розрядів у зрізах гіпокампу (в течение 60 хв спостереження), что обумовлена ​​низька концентрацією кальцію. За умови відалення магнію з оміваючого розчин МІГУ-5 дозозалежно змінював Активність спонтанних розрядів, блокуючі генерацію ЕПА у двох зрізах з чотірьох, у концентрації 500 мкмоль ЕПА в течение (52,0 ± 1,0) хв. При додаванні МІГУ-5 у більшій концентрації 1000 и 2000 мкмоль ЕПА прігнічувалася течение (48,0 ± 3,2) і (24,0 ± 2,7) хв відповідно. Таким чином, дослідження Зміни електрічної актівності зрізів гіпокампу кіндлінговіх и інтактних тварин виявило, что МІГУ-5 має протисудомних дію на Різні форми ЕПА гіпокампальніх зрізів. Віражені ЕФЕКТ МІГУ-5 на моделі ЕПА, вікліканої низьких концентрацією кальцію, очевидно, обумовлені актівацією під Вплив МІГУ-5 калієвіх каналів. Разом з тім протісудомні ЕФЕКТ МІГУ-5 на моделі ЕПА, вікліканої низьких концентрацією магнію, могут слугуваті аргументом на Користь участия МІГУ-5 у підтрімці балансу збудлівіх и гальмівніх нейромедіаторніх механізмів.

Ізоболографічній аналіз взаємодії МІГУ-5 з протіепілептічнімі препаратами (рис. 1). продемонстрував просте підсумовування протисудомних ефектів МІГУ-5 з вальпроєвою кислотою, топіраматом и габапентином (індекс взаємодії від 0,72 до 1,26). Комбіноване! Застосування МІГУ-5 з фенітоїном, карбамазепіном и ламотриджином супроводжували значний потенціюванням їх протисудомних ефектів (індекс взаємодії від 0,59 до 0,73). Віходячі з Отримання результатів и Даних літератури [NickelB., 1997], можна пріпустіті, что антіепілептічні ЕФЕКТ МІГУ-5 обумовлені его взаємодією з системою ГАМК-бензодіазепін-рецепторного комплексу. Ставити істотній Інтерес тієї факт, что в жодній зелених сандалів МІГУ-5 з ПЕП, що не відзначалося взаємодії за антагоністічнім типом, а такоже Посилення нейротоксічної Дії ПЕП у тесті "обертового Стрижня". Останнє має особливе значення для характеристики нового БАР, тому что показує, что в условиях сумісного! Застосування МІГУ-5 и класичну ПЕП можна Зменшити дозу ПЕП без істотного зниженя віразності їх протисудомних ефектів, что дозволити значний Зменшити побічну дію ПЕП.

На оксотреморіновій моделі МІГУ-5 дозою 50 мг / кг МАВ більш виразности Вплив на ЦНС-опосередкованих тремор, чем на периферично обумовлення салівацію. Причем за протітреморною дією МІГУ-5 не поступався скополаміну гідроброміду. МІГУ-4 и 6 такоже зменшувалі інтенсівність тремору, однак в менших ступеню, чем МІГУ-5 и референс-препарати, та істотно НЕ вплівалі на салівацію. Досліджувані БАР спрічінювалі и зниженя резерпін-вікліканої м'язової рігідності (табл. 3). Найбільш виразности дію МАВ МІГУ-6, Який дозою 45 мг / кг віклікав відповідне зниженя тонусу згіначів и розгіначів на 34,6 и на 12,5%. При цьом, за актівністю практично НЕ відрізнявся від препаратів порівняння.

Таблиця 3. Вплив БАР на резерпін-віклікану м'язову рігідність

вихідні

показатели

БАР (мг / кг)
число тварин м'язовий тонус
Розгіначі (г) Згіначі (г)
24 26,0 ± 3,5 16,0 ± 2,9
1 Резерпін 2 24 45,7 ± 4,9 30,3 ± 6,2
2

Резерпін +

МІГУ-4

9 6 41,7 ± 5,8 27,6 ± 7,8
17 6 22,0 ± 3,4 * 21,2 ± 4,7 *
34 6 18,2 ± 4,6 ** 14,3 ± 7,3 **
3 Резерпін 2 10 52,7 ± 8,0 40,2 ± 6,7
4 Резерпін + МІГУ-5 6 6 48,4 ± 5,7 38,4 ± 5,0
12 6 42,7 ± 6,1 34,3 ± 4,5
25 6 38,1 ± 4,3 * 29,4 ± 7,2
5 Резерпін 2 10 49,0 ± 5,4 38,0 ± 6,2
6 Резерпін + МІГУ-6 12 6 34,0 ± 6,7 * 29,0 ± 5,1
23 6 21,0 ± 3,8 * 17,0 ± 4,9 *
45 6 17,0 ± 4,7 ** 14,0 ± 3,9 **
7

Резерпін +

L-DOPA

8 6 29,0 ± 3,6 * 21,0 ± 4,9 *
16 6 16,0 ± 3,7 ** 14,0 ± 5,2 *
8 Резерпін + Флупертін 5 6 26,0 ± 4,2 * 20,3 ± 3,8 *
10 6 17,2 ± 4,1 ** 13,8 ± 5,1 **

Примітка: * - Р <0,05; ** - Р <0,01 порівняно з п. 2 (крітерій достовірності ANOVA)

При вівченні впліву МІГУ-6 на поведінкові прояви паркінсонічного синдрому, віклікані мікроін'єкцією у хвостаті ядра різніх доз каїнової кислоти (30-100 нг), Виявлено Зменшення числа пересіченіх квадратів и вертикальних стійок у «відкрітому полі».

На моделі паркінсонічного синдрому, вікліканого мікроін'єкцією в компактну часть чорної Речовини 6-ГДА, системне введення МІГУ-6 дозами 45 и 60 мг / кг віклікало Вже через 1 рік зниженя віразності брадікінезії и рігідності та істотно НЕ вплівало на інтенсівність птоз. Таким чином, проведені дослідження показали, что системне введення МІГУ-6 спрічінювало дозозалежне зниженя віразності брадікінезії и рігідності, обумовлених руйнування нігро-стріарного дофамінергічного шляху с помощью 6-ГДА.

Загаль результати дослідження ефектів комплексних Сполука оксіетілідендіфосфонатогерманату з нікотіновою кислотою, нікотінамідом и магнієм в условиях моделювання різніх нейропатологічніх сіндромів свідчать, что ЦІ сполуки ма ють нейротропним Активність, віразність и спрямованість якої Залежить як від хімічної Структури сполуки, так и особливо моделювання сіндромів. Так, при системному введенні МІГУ-5 в цілому МАВ протисудомних Активність и посілював дію стандартних протіепілептічніх препаратів, а МІГУ-6 зменшував м'язову рігідність та інші поведінкові прояви паркінсонічного синдрому.

Таким чином, результати проведеного комплексного нейрофармакологічного дослідження Нових БАР дозволяють сделать деякі узагальнення про Механізми їх нейротропної Дії и свідчать про перспектівність їх Подальшого дослідження для создания на їх Основі ефективних протисудомних лікарськіх ЗАСОБІВ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішенню актуальної проблеми фармакології та медицини, Пожалуйста Полягає у поиска Нових потенційніх Високоефективний и безпечного протисудомних лікарськіх ЗАСОБІВ. У работе експериментально встановл, что коордінаційні сполуки оксіетілідендіфосфонатогерманатів з різнімі біолігандамі ма ють виразности нейрофармакологічну Активність, яка Полягає в зміні поведінковіх и електрофізіологічних реакцій тварин в условиях експериментальний моделей епілепсії та паркінсонізму, реактівності нейронів кору головного мозком и зрізів гіпокампу, что обумовлює доцільність їх Подальшого поглиблення Вивчення як перспективних антіконвульсантів.

1. Серед дослідженіх коордінаційніх Сполука оксіетілідендіфосфонатогерманатів з різнімі біолігандамі (МІГУ-4, 5, 6) Виявлено Біологічно активні Речовини, Які ма ють широкий нейротропний спектр, что Включає анксіолітічну, седативну, протисудомних, адаптогенну Активність.

2. За віразністю и широтою спектра протісудомної Дії Сполука МІГУ-5 значний перевіщує відповідні ЕФЕКТ Сполука МІГУ-4 и 6. Середньоефектівні протісудомні дозуюч (ОД 50) на моделі максимальних електрошоковіх судом для МІГУ-4, 5 и 6 відповідно складають: для мишей> 300,0 мг / кг, 92,0 мг / кг и 164,0 мг / кг; для щурів> 300,0 мг / кг, 78,0 мг / кг и 191,0 мг / кг; на моделі пентілентетразол-вікліканіх судом - для мишей:> 200,0 мг / кг, 64,9 мг / кг, 182,0 мг / кг. Захисний індекс (ТД 50 / ОД 50) для МІГУ-5 складає 1,7, что відповідає такому для вальпроєвої кислоти.

3. встановлен, что Сполука МІГУ-5 має дозозалежні протісудомні ЕФЕКТ на моделях осередків епілептічної актівності та їхніх комплексів, а такоже на моделях аудіогенніх и 6-Гц-вікліканіх судом. Разом з тим, МІГУ-5 є НЕ Ефективний на моделях судом, вікліканіх пікротоксіном, бікукуліном и стріхніном.

4. курсових, протягом 14-ти днів, введення МІГУ-5 у дозі 45,0 мг / кг не змінює судомній поріг и не віклікає розвитку толерантності, а припиненням Введення МІГУ-5 не обумовлює Виникнення синдрому віддачі. Щоденне Введення МІГУ-5, перед тестуючою епілептогенною стімуляцією, затрімує розвиток хімічного и електростімуляційного кіндлінгу, но має незначна протисудомних дію в условиях сформованому кіндлінгу.

5. зниженя, під Вплив сполуки МІГУ-5, амплітуді популяційного спайка, Який відображає моносінаптічну актівацію пірамідніх нейронів поля СА 1 гіпокампальніх зрізів, а такоже Додатковий популяційних спайків, обумовлених полісінаптічною актівацією нейронів, дает можлівість пріпустіті, что МІГУ-5 потенціює як пряме, так и зворотнє гальмування в системе колатсралей Шафера.

6. Ізоболографічній аналіз взаємодії сполуки МІГУ-5 Із загальнопрійнятімі и новімі протіепілептічнімі препаратами показавши, что зелених сандалів МІГУ-5 з фенітоїном, карбамазепіном и ламотриджином приводять до розвитку сінергізму їх протісудомної Дії, а в условиях сумісного! Застосування МІГУ-5 и вальпроєвої кислоти, топірамату и габапентину відзначається просте підсумовування їх протисудомних ефектів. У жодній зелених сандалів МІГУ-5 з протіепілептічнімі препарат не відзначалося взаємодії за антагоністічнім типом, а такоже Посилення НЕЙРОТОКСИЧНІСТЬ ЕФЕКТ препаратів у тесті «обертового Стрижня».

7. Показано, что досліджувані сполуки, при їхньому системному введенні, такоже ма ють протіпаркінсонічну дію, віразність якої Залежить від способу моделювання паркінсонічного синдрому. Так, на моделі оксотреморін-вікліканого тремору найбільш виразности дію має МІГУ-4, а на моделі резерпін-вікліканої м'язової рігідності - МІГУ-6. Останній такоже має протіпаркінсонічну дію на моделі каїнат-вікліканого паркінсонічного синдрому, однак БУВ Менш Ефективний на моделі 6-ГДА-вікліканого синдрому.

8. Результати комплексного дослідження ефектів Нових похідніх оксіетілідендіфосфонатогерманатів з біолігандамі на інтактних тварин, а такоже в условиях моделювання різніх нейропатологічніх сіндромів, переконливою показують перспектівність їхнього Подальшого дослідження в експеріментальній фармакології для создания відповідніх нейротропних лікарськіх ЗАСОБІВ.

ПЕРЕЛІК працюю, ОПУБЛІКОВАНІХ за темою дисертації

1. Волошенков Д.Б. Ефекти похідних дифосфонати германію з нікотиновою кислотою, ніацином і магнієм на активне уникнення у щурів / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко // Інтегративна антропологія. - 2005.- № 1-2 (5-6) - С. 51-54. Дисертант проведено про анал и з експериментального матер и алу, оформлення статтей и до друку.

2. Волошенков Д.Б. Вплив новой сполуки германію з нікотінамідом на Різні форми судомного синдрому / Д.Б. Волошенков, О.А. Шандра, В.В. Годован // Одеський медичний журнал 2005.- № 2 (88) .- С.22-25. Дисертант проведено про експериментальні дослідження, аналіз результатів и підготовка статті до друку.

3. Волошенков Д.Б. Вплив похідніх дифосфонати германію з нікотінамідом, нікотіновою кислотою та магнієм на рігідність м'язів, тремор и салівацію у щурів та мишей / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, В.В. Годован, О.А. Шандра // Одеський медичний журнал 2005.- № 4 (90) .- С.21-24. Дисертант проведень аналіз и інтерпретація результатів, підготовка статті до друку.

4. Волошенков Д.Б. Ізоболографіческій аналіз взаємодії Мігу-5 з загальноприйнятими і новими протиепілептичними препаратами в умовах моделі 6-Гц-викликаних судом у мишей / Д.Б. Волошенков, П.А. Шандра, О.А. Кащенко // Одеський медичний журнал 2007.- № 1 (99) - С. 30-35. Дисертант обґрунтовані мета наукового дослідження та Висновки, проведенні експериментальні дослідження.

5. Волошенков Д.Б. Особливості розвитку коразолові кіндлінга у щурів різного віку А.А.. Шандра, Д.Б. Волошенков // Проблеми старіння і довголіття: IV Національний конгрес геронтологів України, 11-13 жовтня 2005 р .: тези доп. - Київ, 2005. Т. 14.- С.62-63. Дисертант проведень аналіз експериментального матеріалу и оформлення тез до друку.

6. VoloshenkovD.B. Germaniumdyphosphonatecompoundwithnicotiniamideinfluenceondifferentformsofseizureactivity / DB Voloshenkov, VV Godovan, VI Kresuyn, AAShandra, RSVastyanov // Epilepsia.- 2005.- Vol. 46, Suppl. 6.- P. 362 (Epilepsia: 26 th International Epilepsy Congress, 28 August -1 September 2005: Додати abstracts. - Paris, 2005.) дисертант проведень анал и з експериментального матер и алу и оформлення тез и в до друку.

7. Волошенков Д.Б. Вплив похідних діфософоната германію з никотинамидом і нікотиновою кислотою на оксотреморін-викликану саливацию і тремор у мишей / Д.Б. Волошенков, В.В.Годован, О.А. Кащенко, О.А. Шандра // Гомеостаз: фізіологія, патологія, фармакологія і клініка: IIміжнародна наукова конференція, 28-29 вересня 2005 р .: тези доп. - Одеса, 2005. - С. 112-114. Дисертант проведена статистична обробка Отримання результатів и оформлення тез до друку.

8. VoloshenkovD.B. Diphoshonategermanium with nicotinic acid, nicotinamide and magnesium compounds influence on the 6Hz model of partial epilepsy / OA Kaschenko, DB Voloshenkov // The Improvement of the Quality of life on Dementia , Epilepsy, MS and Peripheral Neuropathies: 4 th International Congress, 27-30 January 2006: abstracts.- Odessa, 2006. - P.105. Дисертант проведень аналіз и інтерпретація експериментального матеріалу та написання тез.

9. Волошенков Д.Б. Вплив сполуки дифосфонати германію з никотинамидом на протисудомні ефекти протиепілептичних препаратів в умовах моделі максимальних електрошокових судом у мишей / Д.Б.Волошенков, О.А.Кащенко, П.А.Шандра // Проблеми, досягнення, перспективи розвитку медико-біологічних наук і практичної охорони здоров'я: Праці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгіевского.- Сімферополь, 2006.- Т. 142, Ч. 3. - С. 205-206. Дисертант проведено узагальнення отриманий результатів и написання тез.

10. VoloshenkovD. Influence of Diphosphonate Germanium with nicotinamide (MIGU-5) on the Anticonvulsive Activity of Conventional Antiepileptic Drugs in mice / D. Voloshenkov, O. Kaschenko, V. Godovan, V. Kresyun //Epilepsia.- 2006.- Vol. 47, Suppl. 536.- P. 76-77 (Epilepsia: 7 th Europeancongressonepileptology, 2-8 july 2006: abstracts.- Helsinki, 2006.) дисертант проведень аналіз експериментального Даних и написання тез.

11. Волошенков Д.Б. Вплив сполуки діфосфонату германію з нікотінамідом на електричний Активність пірамідніх нейронів гіпокампу invitro // Психофізіологічні та вісцеральні Функції в нормі та патології: III Всеукраїнська наукова конференція, присвячено 70-річчю з дня народження Г.М. Чайченка, 4-6 жовтня 2006 р .: тези доп.- К: Знання України, 2006.- С. 20-21.

12. Волошенков Д.Б. Протисудомних дія Нових коордінаційніх Сполука германію и діфосфонової кислоти в условиях 6-Гц моделі епілепсії / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.О. Шандра // Фармакологія 2006 - крок у майбутнє: III національний з'їзд фармакологів України, 17-20 жовт. 2006 р .: тези доп. - Одеса, 2006. - С. 34-35. Дисертант проведень аналіз и інтерпретація результатів дослідження, офоромлення тез до друку.

13. Волошенков Д.Б. Дослідження взаємодії сполуки дифосфонати германію з протіепілептічнімі препаратами с помощью методу ізоболографії / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, П.О. Шандра // Вчені майбутнього: науково-практична конференція молодих вчених з міжнародною участю, 25-26 жовт. 2006 г. .: тези доп. - Одеса: ОДМУ, 2006.- С. 35-36. Дисертант проведень аналіз отриманий результатів и написання тез.

14. Волошенков Д.Б.Протівосудорожное дію нового сполуки германію з никотинамидом (Мігу-5) на моделі кіндлінга / Д.Б. Волошенков, О.А. Кащенко, А.А. Шандра // Вісник епілептології.- 2007.- №1 (54). - С. 70. (XI конференція Української протіепілептічної Ліги, 10-12 травня 2007 р .: тези доп. - Київ, 2007). Дисертант проведень анал и з експериментального матер и алу, написання тез.

15. Волошенков Д.Б.МІГУ-5 вибірково підсилює ефекти загальноприйнятих і нових протиепілептичних препаратів в умовах моделі 6-Гц-викликаних судом у мишей / Д.Б.Волошенков, П.А.Шандра, О.А.Кащенко // VI читання ім. В.В.Підвісоцького, присвячений до 150-річчя з дня народження: наук.-практ. конф., 31 травня - 1 червня 2007 р .: матеріали. - Одеса, 2007. - С. 59-60. Дисертант проведень аналіз експериментального Даних и оформлення тез до друку.

16. Волошенков Д.Б.Ісследованіе протисудомних ефектів нових похідних дифосфонати германію з никотинамидом, нікотиновою кислотою і магнієм / Д.Б.Волошенков, В.І.Кресюн, В.В.Годован, О.А.Кащенко, А.А. Шандра // Психофармакология і біол. наркологія.- 2007.- Т. 7, спец. вип. (Вересень). - Ч. 1 (А-Л) .- С. 1-1642. (Фармакологія - практичній охороні здоров'я: III з'їзд фармакологів Росії. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 р .: матеріали). Дисертант прийомів доля у проведенні ДОСЛІДЖЕНЬ, статистичній обробці отриманий Даних, підготовці матеріалів до друку.


  • ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
  • Звязок роботи з Наукова планами, програмами, темами.
  • Мета и задачі дослідження.
  • Наукова новизна отриманий результатів.
  • Практична значімість роботи
  • Особистий внесок здобувача.
  • Апробація результатів дисертації.
  • Структура та ОБСЯГИ дисертації.
  • Основні ЗМІСТ РОБОТИ
  • Результати ДОСЛІДЖЕНЬ.
  • Дисертант проведено узагальнення отриманий результатів и написання тез.

  • Скачати 45.25 Kb.