Мутація білків товстих філаментів міокарда. Альфа-ізоформа МНС передсердь і шлуночків серця






    Головна сторінка





Дата конвертації25.07.2018
Розмір7.63 Kb.
ТипСтаття

Міссенс-мутації у важкій бета-ланцюга МНС (коліруемой геном MYH7, локалізованим па хромосомі 14) - найбільш поширена причина ГКМП. Ці мутації обумовлюють 40% всіх випадків захворювань. Бета-ланцюга МНС широко експресувати в серце дорослої людини і складають 70% всього міозину шлуночків. Міозин - це білок з молекулярної масою 200 000 кДа; на N-кінці його молекули знаходиться глобулярна головка, яка, взаємодіючи з актином, забезпечує вивільнення енергії, на карбоксильних кінці знаходиться стрижень, а між ними - шарнірні ділянки. Мутації МНС, пов'язані з ГКМП, зачіпають головку і шарнірні ділянки; мутації в стрижневий області молекули досить рідкісні.

Альфа-ізоформа МНС (коліруемая геном MYH6 на хромосомі 14) експресуватися в передсердях і шлуночках в фетальном періоді, тоді як її експресія в передсердях дорослої людини набагато нижче, ніж переважаючою тут бета-ізоформи. Мутації альфа-ізоформи МНС (MYH6) асоціюються зі спорадичними випадками пізнього розвитку ГКМП. Таке відстрочене розвиток ознак гіпертрофії може бути обумовлено істотно нижчою експресією альфа-ізоформи МНС в шлуночках дорослих людей.

Маніфестація хвороби, викликаної мутаціями бета-ланцюга МНС, зазвичай має явні клінічні прояви, в основному у вигляді гіпертрофії лівого шлуночка, що розвивається в старшому підлітковому віці. Незважаючи на гетерогенність клінічного перебігу захворювань, обумовлених мутаціями генів важких бета-ланцюгів МНС та інших саркомерних білків, характерними проявами специфічних дефектів вважаються підвищений ризик ВС (Arg403Cln) і кінцева стадія серцевої недостатності (Arg719Trp). У рідкісних випадках у гомозигот з мутацією гена MYH7 виявляють особливо важку гіпертрофію. Мутації в гені MYH7, що призводять до зміни заряду за рахунок заміни амінокислоти, пов'язані з більш важкими проявами захворювання через їх різко негативного впливу на структуру і функцію білка. Однак тяжкість і прогноз хвороби обумовлені багатьма факторами, включаючи взаємодію як між окремими генами, так і межлу генами і навколишнім середовищем.

філаменти міокарда

Дослідження на експериментальних моделях тварин-носіїв цих мутацій гавкають можливість зрозуміти механізми патогенезу захворювань, що викликаються мутаціями генів важких бета-ланцюгів МНС. У мишей і кроликів, що мають пов'язані з ГКМП мутації, виявлені ті ж клінічні особливості гіпертрофії міокарда, порушень структури міоцитів і діастолічної лісфункціі, що і у людини. При вивченні біофізичних характеристик мишей-носіїв мутації Arg403Gln, що викликає ГКМП, було продемонстровано несподіване посилення функціональної активності міозину, включаючи актин-активує аденозінтріфосфатазную активність, генерацію енергії і швидкість переміщення актину уздовж міозину. Ці дані дозволяють припустити, що у людини мутації пов'язані з істотним посиленням активності міозину, за рахунок чого стимулюється гипертрофическое ремолелірованіе.

Вивчення шляхів активації систем проведення сигналів в клітку на мишах-моделях дозволило встановити важливу роль внутрішньоклітинного кальцію в забезпеченні зв'язку межлу порушеннями м'язового скорочення, зумовленими мутацією міозину, і зростанням миоцита. Порушення кальцієвого циклу в мутантних саркомер проявляються рано, ще до змін, видимих ​​при гістологічному аналізі, і є результатом зниженого рівня кальцієвих транспортних білків, таких як кальсеквестрін і ріанодінового рецептори, поряд з вираженим зниженням вмісту Са2 + в саркоплазматическом ретикулуме (СР).

При лікуванні мутантних мишей дилтиаземом вдавалося послабити цей ефект і відновити нормальну циркуляцію кальцію між СР і цитоплазмою і тим самим перервати сигнали, що індукують гипертрофическое ремолелірованіе. Грунтовне порушення регуляції кальцієвого циклу, викликане мутаціями міозину, може частково опосредовать гипертрофический відповідь миоцита, ймовірно, за рахунок системи сигнальних шляхів, що функціонує через кальцій-кальмодулін-залежну кіпазу II (СаМ киназа II) і гистон деацетілазу-4 (HDCA4).

Були виконані дослідження і з застосуванням фармакологічних препаратів, коригувальних механізми розвитку фіброзу міокарда на моделі ГКМП. На моделі трансгенних кроликів, що мають мутацію в важкої бета-ланцюга МНС, було показано зменшення гіпертрофії, фіброзу і поліпшення серцевої функції на тлі інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, симвастатину або аторвастатину; цей ефект пояснюють зниженням активації сигнального шляху, залежного від білка RAS- і мітоген-активованої протеїнкінази.

- Читати далі "Схильність до аритмій при ГКМП. Тітін при гіпертрофічній кардіоміопатії"

Зміст теми "Спадкові порушення ритму і поразки міокарда":
1. Генетика синдрому подовженого інтервалу QT. Лікування синдрому подовженого інтервалу QT
2. Фенотип синдрому подовженого інтервалу QT. Ризик розвитку синдрому подовженого інтервалу QT
3. Синдром Brugada. Генетичні основи синдрому Бругада
4. Прогноз синдрому Бругада. Катехоламінергіческіх поліморфна шлуночкова тахікардія (KПЖТ)
5. Аутосомно-домінантна форма катехоламінергіческіх поліморфної шлуночкової тахікардії. Аутосомно-рецесивна KПЖТ
6. Синдром короткого інтервалу QT. Клініка синдрому короткого інтервалу QT
7. Генетичні хвороби міокарда. Спадкові причини кардіоміопатій
8. Гіпертрофія міокарда. Мутація саркомерів при гіпертрофічній кардіоміопатії (ГКМП)
9. Мутація білків товстих філаментів міокарда. Альфа-ізоформа МНС передсердь і шлуночків серця
10. Схильність до аритмій при ГКМП. Тітін при гіпертрофічній кардіоміопатії
MedUniver.com - Все по медицині
Telegram: @medunivercom
E-mail: reklama@meduniver.com
Медунівер Розділи сайту медичне фото Книги з медицини медичне відео Форум лікарів Реклама на сайті

Будемо раді вашим питань і відгуками:


  • Альфа-ізоформа МНС
  • Вивчення шляхів активації систем
  • При лікуванні мутантних мишей