Мутація білків тонких філаментів. Мутації гена ТРМ1






    Головна сторінка





Дата конвертації16.05.2017
Розмір5.31 Kb.
ТипСтаття

Близько 5% випадки ГКМП обумовлені мутаціями серцевого тропоніну Т (сТnТ). сТпТ - це пептид з молекулярною масою 36-39 до Так, кодується геном TNNT2, локалізованим на хромосомі 1; сТnТ пов'язує тропоніновим комплекс з альфа-тропоміозіном і виступає в ролі ключового регулятора скорочувальної функції.

За рахунок альтернативного сплайсингу 16 екзопов в тканини міокарда експресується кілька різних ізоформ цього пептиду. Довгий час клінічний фенотип мутацій сТnТ характеризували як помірну гіпертрофію, але з підвищеним ризиком ВС. Інші мутації сТnТ асоціюються з більш високими показниками виживаності у віддаленому періоді.
Дуже рідко в близьких по спорідненості сім'ях виявляють гомозиготи по мутацій сТnТ. Подвоєння дози мутацій цього пептиду пов'язане з істотним підвищенням ризику ВС у дітей-гомозигот по даній мутації.

У трансгенних мишей, що експресують індукують ГКМП мутації сТnТ, фенотипічні прояви схожі з такими у людини. Подібно мутацій гена міозину, мутації сТпТ підсилюють скорочення і підвищують споживання АТФ.
Хоча у мутантних мишей розвивається лише помірно виражена гіпертрофія, у них більш виражений фіброз міокарда, підвищені рівні колагену, трансформуючого фактора росту бета-1 (TGF-B1) і експресії серцевого альдостерону. Застосування інгібітору рецепторів ангіотензину чіпа I лозартану, антагоніста рецепторів до мінералокортикоїдів спиронолактона або антиокислювача N-ацетилцистеїну супроводжувалося зменшенням фіброзу міокарда. Ці результати свідчать про активацію при ГКМП багатьох викликають фіброз з'єднань.

У літературі з'являється все більше інформації, що однією з причин ГКМП є міссенс-мутації в гені серцевого тропоніну. Специфічна для міокарда изоформа тропонина I (кодується геном TNNI3, локалізованим на хромосомі 19) являє собою білок з молекулярною масою 27-31 кДа, який виступає в ролі ингибиторной субодиниці тропонінового комплексу, що ослаблює взаємодія між актином і міозином.

мутації гена

У перших клінічних повідомленнях висловлювалося припущення про те, що дефекти, обумовлені мутаціями сТпТ, пов'язані з більшою схильністю до розвитку гіпертрофії верхівки серця в порівнянні з ГКМП, пов'язаної з іншими генами. Однак морфологічні прояви, що асоціюються з більшою частотою мутацій в гені TNNI3, дозволяють говорити про широкому розмаїтті морфологічних фенотипів, хоча порушення фізіологічних функцій можуть бути дуже подібними.

Мутації серцевого альфа-актину рідко служать причиною ГКМП. Серцевий альфа-актин міокарда - це білок з молекулярною масою 41 кДа, який кодується локалізованим на хромосомі 15 геном АСТС. У людини мутації концентруються поблизу ключового міозінсвязивающего центру і здатні змінювати тривимірну структуру білка.

Фенотипічні мутації гена АСТС характеризуються м'якими клінічними проявами, проте необхідно враховувати ступінь гіпертрофії і можливість ВС. Морфологічно більшість мутацій гена АСТС проявляється у вигляді класичної ГКМП, і лише міссенс-мутація із заміною GlulOlLys, виявлена ​​у багатьох уражених захворюванням сім'ях, стабільно викликає гіпертрофію міокарда верхівки серця.

Механізми селективного апикального ремоделювання залишаються невідомими, однак мутація в гені АСТС, призводить до заміни GlulOlLys, як і мутації легкої ессецціальной ланцюга міозину, може особливо сильно впливати на механочувствітельние відповіді.

Мутації гена ТРМ1, розташованого на хромосомі 15, зачіпають альфа-тропомиозин і служать причиною розвитку невеликої кількості ГКМП в популяції (<5%). Ці дефекти поширені в Фінляндії, що пов'язано з родоначалиюй мутацією. До клінічних фенотипам ГКМП, пов'язаних з мутаціями гена ТРМ1, відносять гіпертрофію різного ступеня вираженості з відносно хорошою виживання.

Хоча альфа-тропомиозин виявляють і в швидких скелетних м'язах, і в міокарді, захворювання зачіпає тільки серце. Відсутність міопатії скелетних м'язів при наявності мутацій гена ТPМ1 може свідчити про те, що мутації, пов'язані з ГКМП, зачіпають ту ділянку молекули, який взаємодіє з кардіоспеціфічних формою пептиду сТnТ. Певну роль і тканинної специфічності мутацій гена TPMI можуть грати зміни чутливості до кальцію.

- Читати далі "Гіпертрофія міокарда при мутації метаболічних генів. Хвороба Fabry і Danon"


Зміст теми "Генетичні ураження серця":
1. Мутація білків тонких філаментів. Мутації гена ТРМ1
2. Гіпертрофія міокарда при мутації метаболічних генів. Хвороба Fabry і Danon
3. Кардіоміопатії через накопичення глікогену. Причини накопичення глікогену в міокарді
4. Дилатация серця. Дилатаційна кардіоміопатія без порушень провідності
5. Генетичні основи ДКМП. Механізми розвитку ідіопатичний дилатаційноюкардіоміопатії
6. Порушення в провідній системі при дилатаційноюкардіоміопатії. ДКМП з внесердечних проявами
7. Мітохондріальний синдром при ДКМП. Аритмогенна дисплазія правого шлуночка
8. Генетичні причини вад серця. Вроджені захворювання серця
9. Дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородок. Генетичні причини дефектів перегородок серця
10. Причини порушення ритму при дефектах перегородок серця. Двухстулковий аортальний клапан

  • У трансгенних мишей
  • Мутації серцевого альфа-актину
  • Фенотипічні мутації гена АСТС
  • Мутації гена ТРМ1
  • Хоча альфа-тропомиозин