Інфекційні захворювання: погляд через призму часу






    Головна сторінка





Скачати 67.98 Kb.
Дата конвертації10.12.2017
Розмір67.98 Kb.
Типреферат

БОУ Омської області

«МЕДИЧНИЙ КОЛЕДЖ - 1»

Реферат на тему:

"Інфекційні хвороби: погляд через призму часу"

ВИКОНАВ: Динько Надія Ігорівна

студентка групи МВ - 402 «д»

ПЕРЕВІРИТИ: Чернякова Є.В.

Омськ - 2009


ВСТУП

Жодна клінічна дисципліна не зробила такого потужного впливу на історію і еволюцію людства, як інфекційні хвороби. Ймовірно, навіть, що і найтрагічніші сторінки в історії людства також пов'язані з періодами епідемічного і пандемічного поширення інфекційних захворювань. Ще W.Osler відзначав, що «у людства завжди було три головні вороги: лихоманка, голод і війна, де найжахливіший - лихоманка». Добре відомі приклади, коли результат військових і колоніальних компаній, геополітичні суперечки вирішувалися не стільки силою зброї, скільки завдяки епідеміям інфекційних хвороб (Acuna-Soto R. et al., 2002). Найчастіше «допомога» цього «зброї масового ураження» була випадковою і неусвідомленою. Однак є приклади іншого плану, коли, навіть не маючи жодних уявлень про мікроорганізмах, але, знаючи про особливості поширення «повальних» хвороб, робилися кроки, що сприяють їх епідемічного поширення. Так, наприклад, закидання татарами трупів померлих від чуми людей в обложені міста Європи в XIV столітті, роздача одягу індіанцям Північної Америки від хворих натуральної віспи в період колонізації Америки (Ambrose Ch.T., 2005, Atkins E., 1984). Однак навіть по закінченню останнього століття - періоду найбільш інтенсивних досліджень і революційних відкриттів, інфекційні захворювання залишаються не менше актуальною проблемою сьогодення у всіх без винятку країнах світу. Так, за даними ВООЗ (WHO, 2004), інфекційні хвороби в світі продовжують займати друге місце як провідна причина летальності хворих, що в розрахункових абсолютних величинах щорічно становить близько 15 млн випадків. Крім цього, понад мільйон летальних випадків в світі, це люди з перенесеними інфекційними захворюваннями (WHO, 2004) .Прізнавая безсумнівні досягнення в діагностиці, лікуванні та профілактиці інфекційних хвороб слід, проте, визнати, що ми залишаємося недостатньо захищеними від виникнення та епідемічного поширення не тільки «нових», а й «повертаються» старих збудників. Ті надії, які покладалися в першій половині ХХ століття на «стратегічні» напрямки боротьби з інфекційними захворюваннями, а саме, вакцинацію та етіотропні препарати, в повній мірі себе не виправдали. Розробка, впровадження і широке застосування вакцинних препаратів та етіотропних засобів, безсумнівно, сприяло суттєвому зниженню захворюваності та летальності від поширених інфекційних захворювань. Однак вони виявилися всього лише тактичним зброєю в руках людства, оскільки адаптаційний потенціал мікроорганізмів виявився недооціненим і наслідком застосування зазначених препаратів, стало поширення полірезистентних штамів збудників, селекція певних їх клонів, зміна етіологічної структури інфекційних захворювань і ряд інших негативних наслідків. Обмеженість можливостей класичних підходів, спрямованих на зниження інфекційної захворюваності стає все більш і більш очевідним.В той же самий час, той досвід, який отримало людство, є безцінним, оскільки дозволяє оцінити правильність поглядів і підходів, які ми пропагуємо з метою здійснення контролю та управління за інфекційними захворюваннями. Це і орієнтує нас в розробці принципово нових стратегічних напрямків, як в лікуванні, так і профілактиці інфекційних хвороб, заснованих на патогенетичних механізмах розвитку захворювань.

«Всі ідеї в науці народилися в драматичному конфлікті між реальністю і нашими спробами її зрозуміти». Альберт Ейнштейн

«Коли Ви можете щось виміряти,

Ви починаєте про це щось знати »

лорд Кельвін


ІСТОРІЯ СТАНОВЛЕННЯ ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ЯК КЛІНІЧНОЇ ДИСЦИПЛІНИ

Становлення медицини, як області практичних знань, спрямованих на надання допомоги, відбулося досить давно. Перші згадки про медицину сягають глибокої давнини і практично збігаються з появою писемності. У численних пам'ятках писемності, виявлених в різних частинах Світу, є описи способів лікування і профілактики ряду захворювань, в яких без сумніву вгадується їх інфекційна природа.

Оскільки мікроорганізми з'явилися набагато раніше, ніж сама людина, в біологічному плані інфекційні хвороби являють собою одну з найбільш ранніх форм патології людини, яку є підстави розглядати як один з найбільш потужних природних факторів еволюції людини. Мікроорганізми є природними супутниками людства протягом всієї його історії, в силу чого, настільки ж неминучими залишаються і пов'язані з ними інфекційні захворювання.

Формування інфекційних хвороб як клінічної дисципліни відбувалося в тісному взаємозв'язку з розвитком наукової думки, а їх виділення в самостійну дисципліну швидше було соціально обумовленим кроком, продиктованим питаннями безпеки людей. Наочним свідченням чого є досвід роз'єднання здорових і хворих людей.

Вперше Міською Радою був прийнятий закон, згідно з яким в місто не допускалися особи, які прибули з інших міст без попередньої 30 денний ізоляції позаміських стін. При цьому жоден житель Рагузи не мав права, без спеціального дозволу відвідувати місця ізоляції людей, а порушники закону каралися штрафом і вигнанням з міста.

У 1423 у Венеції на острові була організована одна з перших карантинних станцій ( «lazaretto»). Згодом саме венеціанська система карантину стала моделлю для інших Європейських країн і подібні закони протягом декількох десятиліть були прийняті в Марселі, Пізі та Генуї, а період ізоляції був продовжений з 30 до 40 днів, що і послужило підставою появи терміну «карантин». Таким чином, прийнята в XV столітті в більшості країн Європи система безпеки, хоча і не мала абсолютно ніякого наукового обґрунтування, проте, відповідала найважливішим принципом - принципом роз'єднання хворих і здорових людей, що випередило встановлення мікробного генезу інфекційних захворювань на кілька століть !! !

Остаточно сформуватися в самостійну дисципліну інфекційні хвороби змогли лише після того, як була доведена їх мікробна природа, що відбулося відносно недавно - трохи більше століття тому, однак цієї події передував тривалий період накопичення знань, протягом якого неодноразово висловлювалися «пророчі» судження про природу цих хвороб.

Не дивно, що одним з перших гіпотезу про природу інфекційних хвороб висловив і обгрунтував Веронський лікар, який в роботі ( «De contagionibus et contagiosis morbis et eorum curatione»), опублікованій в 1546 г, висловив думку не тільки про контагіозності інфекційних хвороб. Але і, що більш важливо, припустив, що ці хвороби передається «частками», які занадто малі, щоб бути «осягнути нашими почуттями» і що вони здатні до «самовідтворення».

Ми нерідко поблажливо судимий і оцінюємо досягнення наших далеких попередників, забуваючи про простої думки - то, що сьогодні видається банальним і цілком природним, століття тому нерідко розглядалося як крамола. Дати ж належну оцінку таким ідеям сучасники не могли, оскільки висновки базувалися не тільки на особистому досвіді і досвіді попередників, але і глибокому аналізі та узагальненні фактів, заснованих на інтуїції.

Розвиток будь-якої клінічної дисципліни відбувається не ізольовано, а тісно взаємопов'язано з досягненнями в інших областях знань, особливо з фундаментальними науками. Цей принцип взаємозв'язку наукового прогресу не тільки не втратив своєї актуальності в даний час, але і навіть, навпаки, стає все більш і більш очевидним. Важливою віхою на рубежі XVI-XVII століть в підтвердженні гіпотези мікробної природи інфекційних хвороб було відкриття лінз, що дозволили сконструювати мікроскоп, і побачити організми, розміри яких знаходяться нижче порога чутливості «неозброєного ока» і, тим самим, зробити висновок про реальність існування самого факту мікросвіту . За загальновизнаною думкою пріоритет у відкритті мікросвіту належить Antonie van Leeuwenhoek, який не тільки сконструював примітивний мікроскоп, але і здійснив точні замальовки різних видів бактерій.

Як свідчать літературні джерела, van Leeuwenhoek, що не мав освіти, спочатку виробляв мікроскопірованіе різних рідин більше з цікавості, в силу чого, проаналізувати відкриті їм мікроскопічні об'єкти він не міг. Конструювання мікроскопа, безсумнівно, виявилося революційним відкриттям, що дозволив людству здійснювати поступальний рух в пізнанні природи, проте побачити не означає зрозуміти.

Історія накопичила безліч фактів в різних областях науки, які свідчать про те, що усвідомлення відкриття настає набагато пізніше самого відкриття. Можна навіть сказати, що будь-яка первинно висловлена ​​ідея живе настільки довго, наскільки тривала життя її автора. Хоча питання пріоритету відкриття в науці важливий, для нас, в даному випадку, принциповим є сам факт конструювання мікроскопа, спроб його застосування і відкриття мікроскопічного світу.

Термін «contagium animatum» ( «контагіозних звірків») вперше був використаний священиком Athanasius Kircher який займався конструюванням «чарівних ліхтарів» і був добре знайомий з властивостями лінз. У 1656 р їм була опублікована книга, один із розділів якої, написана на латині, перекладається як «Щодо дивної структури речей в природі, дослідженої в мікроскопі». Як це не дивно, але ця книга вийшла в світ набагато раніше, ніж van Leeuwenhoek описав побачені бактерії. Kircher зокрема, писав, що «гниють тіла рясніють хробаками, ... які непомітні неозброєним оком, і в які я б не повірив, якби сам не довів це частими експериментами протягом багатьох років».

Таким чином, незважаючи на те, що до кінця XVII століття ідея контагиозности інфекційних хвороб, що передаються через химерних мікроскопічних «звірків» отримала досить широке поширення в Європі, вона, зважаючи на відсутність прямих доказів, сприймалася в суспільстві неоднозначно і навіть висміювалися (наприклад, комедія Samuel Foote «The Devil on Two Sticks», 1798). І все ж, незважаючи на те, що ця ідея переважно ґрунтувалася на інтуїції і непрямих фактах, вона продовжувала знаходити все нових і нових прихильників, готуючи громадську думку, на превеликий відкриттю людства - відкриття мікроорганізмів і встановлення їх ролі в розвитку інфекційних захворювань.

Історія вивчення інфекційних хвороб сповнена несподіваних знахідок і настільки сміливих суджень, деякі з яких ми досі намагаємося зрозуміти. Так, зокрема, англійський лікар Benjamin Marten в своїй книзі «A New Theory of Contagion», виданої в 1720 році даючи пояснення резистентності організму, вказуючи, що деякі особи мають «щасливою конституцією», завдяки якій «звірята», що надходять в організм, досить швидко виводяться з нього (цит. за Williamson R., 1955). Крім цього, історія знає приклади, які вражають конкретністю суджень і рекомендацій. У зв'язку з цим досить примітні спостереження італійця Agostino Bassi, який проводив свої дослідження з кінця XVIII століття і опублікував їх тільки в 1835 році. Він вважав, що такі захворювання, як натуральна віспа, сифіліс, гонорея викликані рослинними або тваринними паразитами, на які можна впливати, введенням Сулими. Крім цього, він рекомендував при проведенні інокуляції натуральної віспи стерилізацію голок на вогні після кожного пацієнта, вказуючи на те, що «це вб'є всі конгагіі».

Таким чином, поступово, протягом кінця XVII і початку XVIII століття відбувалося накопичення все нових і нових фактів, що підтверджують роль «контагії» в розвитку певної групи захворювань.Примітно, що всі ці судження і узагальнення на кілька десятиліть передували «золотого віку бактеріології», коли за дуже короткий період один за одним були відкриті основні збудники найбільш поширених інфекційних захворювань. Мимоволі навіть виникає відчуття, що коли ці відкриття були зроблені, вони вже сприймалися як очікувані. Принципово питання полягало лише в тому, хто це зробить першим.

Як прихильникам наукового методу пізнання природи, нам найбільше цікаві методичні та технологічні прийоми, що дозволили підтвердити мікробну природу інфекційних захворювань. Однак не викликає сумнівів, що потенціал майбутніх відкриттів було закладено саме в попередній період.

Нам добре відомі «постулати Коха», тривалий час вважалися класикою «доказової медицини». Однак авторитет Robert Koch затьмарив ім'я іншого його співвітчизника і вчителі - професора анатомії і фізіології Jacob Henle (1809-1885), який створив теоретичну базу експериментального докази мікробної теорії інфекційних хвороб, яку він виклав у «Керівництві раціональної патології», що витримала два видання в 1848 і +1853 рр.

Henle, зокрема, стверджував, що

1) конгагіі належать до рослинного світу;

2) вони здатні з потоками повітря переноситься на великі відстані;

3) вони здатні зберігатися протягом декількох років у висушеному стані;

4) контагії утворюються в результаті репродуктивного процесу, а розвиток хвороби відбувається в результаті їх надходження в організм і відтворення в ньому.

Henle був одним з перших, хто вказував на еквівалентність термінів міазми і контагії, однак, оскільки мікроби залишалися невидимими ( «приховані контагії»), він розробив теоретичні принципи, дотримуючись яких можливо підтвердження ролі специфічних збудників у розвитку конкретних захворювань.

Експериментальне доказ правильності висловлених принципів вже було пов'язано з ім'ям Koch, який доповів результати своєї роботи на Берлінському фізіологічному суспільстві 24 березня 1882 року і складу якого увійшли в історію як «постулати Koch-Henle».

Поява будь-якого нового методу, що дозволяє об'єктивізувати ознаки захворювання, завжди сприймалося лікарями з великим ентузіазмом. Термін «лихоманка» в колишні часи нерідко використовувався як синонім «інфекції», проте термометрія, як метод обстеження, з'явився тільки в 1868 році, завдяки роботі німецького лікаря C. Wunderlich, який опублікував свої спостереження за 25 тис. Пацієнтів, у яких він не менше двох разів на день виробляв термометрію. Він, зокрема, зазначав: «Мої спостереження достовірні і мають безприкладну цінність як методу дослідження, тому що дають нам нові можливості проникнути в таємницю захворювання »і далі:« використання термометра при різних захворюваннях є об'єктивними фізичними методом дослідження, який дає точні і достовірні результати, що дозволяють оцінювати симптоми безпосередньо в цифрах. Метод є досить чутливим, щоб простежити всі стадії змін в організмі і дає в розпорядженні лікаря феномен, що залежить від загальної суми органічних змін в тілі ».

C. Wunderlich абсолютно точно оцінив значення відкритого їм методу і термометрія стала одним з перших об'єктивних методів обстеження інфекційних хворих, до можливостей якого лікарі ставилися з не меншою інформативністю, ніж сучасні лікарі до діагностичної апаратури. Розробка мікробіологічних методів виділення і культивування збудників відкрило нову сторінку у вивченні інфекційних хвороб - експериментального моделювання (відповідно до «постулатам Koch-Henle»), вивчення патоморфології і патогенезу інфекційного процесу, тобто безпосередньо того, що, власне, і є предметом вивчення інфекційних хвороб.

Однак залишався ще одне ключове питання, без відповіді на яке неможливий був подальший прогрес, а саме, чому людина, що знаходиться в перманентному контакті з мікроорганізмами, захворює лише при інвазії строго визначених ( «специфічних») бактерій? Які фактори і властивості забезпечують цим бактеріям можливість розвитку інфекційного захворювання? Спочатку, як тільки були відкриті збудники найбільш поширених інфекційних захворювань (сибірської виразки, холери, чуми, дизентерії та ін.), Їх здатність викликати розвиток хвороби розглядалася як абсолютний і інваріантний ознака, реалізація якого відбувається завдяки вироблюваним їм особливих чинників - «агресини» і «вірулінам», а відкриття бактеріальних токсинів тільки сприяло зміцненню цієї думки.

Вельми значний внесок російських вчених у вивчення механізмів розвитку інфекційних захворювань. Імена багатьох клініцистів стоять біля витоків становлення інфекційних хвороб як клінічної дисципліни, починаючи з часів М. Я. Мудрова, Г. А. Захар'їна, С. П. Боткіна, А. А. Остроумов, Н. Ф. Філатова та інших. Міжнародне визнання отримали імена вітчизняних вчених, що працюють на рубежі XIX-XX століть в інституті Пастера. Серед цих людей особливе місце займає І.І. Мечников, який керував однією з провідних лабораторій інституту. У цій лабораторії працювали і стажувалися багато наших співвітчизників.

Таким чином, вже на початку ХХ століття були визначені основні критерії, які дозволяли визначити межі для виділення інфекційних захворювань, які, до речі, залишаються чинними до сих пір. На сьогоднішній день склалася досить парадоксальна ситуація. Ряд захворювань людини, інфекційна природа яких була встановлена ​​відносно недавно (наприклад, гелікобактерна інфекція, хвороба Уиппла і ін.) Виявилися в зоні компетенції інших клінічних фахівців, в результаті чого відбувся поділ інфекційних хвороб на «інфекційні» і «не інфекційні».

У науковому розумінні подібний підрозділ не має ні сенсу, ні пояснення. Ми виявилися заручниками класичних уявлень про інфекційні захворювання, критерії яких спочатку були визначені за ступенем їх контагіозності, тобто, епідемічної небезпеки для оточуючих. І навіть по закінченню декількох десятиліть інтенсивних досліджень, ми продовжуємо виділяти інфекційні захворювання в окрему самостійну групу хвороб людини відповідно до канонічних уявленнями, хоча накопичилася достатня кількість наукових даних, які потребують більш широкого погляду на інфекційну патологію, зокрема, з загальнопатологічних позицій.

В силу цього можна зробити висновок, що формування інфекційних хвороб, як клінічної дисципліни досі остаточно не відбулося. В даний час відбувається накопичення принципово нових відомостей про роль збудників інфекційних захворювань в загальній патології людини, логічним завершенням чого слід очікувати розробку нових концепцій щодо ролі і значення мікроорганізмів як в загальній патології людини (а не тільки при інфекційних нозоформах), так і в природних ( фізіологічних) умовах розвитку.

Принципово новими тенденціями в еволюції наших уявлень про інфекційні захворювання є розширення меж інфекційної патології, перш за все за рахунок відкриття нових збудників і встановлення їх ролі в розвитку захворювань, раніше вважався не інфекційними та визначення значення збудників інфекційних захворювань в хронічної патології людини. Список цих захворювань уже зараз досить великий і продовжує постійно збільшуватися (таблиця 1).

Інфекційні захворювання та

збудники

Хронічне захворювання
Вірусний гепатит В, С (HBV-інфекція, HCV-інфекція) Гепатоцеллюлярная карцинома, гломерулонефрит кріоглобулінемічний мембранопроліферативний, кріоглобулінемія, аутоімунний тиреоїдит, гострий дисемінований енцефаломієліт
Віруси Сoxsasckie групи B Цукровий діабет
риновирусная інфекція астма
Хламідійна інфекція (Cl.pneumonia) атеросклероз
Mycobacterium paratuberculosis хвороба Крона
цитомегаловірусна інфекція Цукровий діабет, ендокардіальної фіброеластоз, синдром хронічної втоми
краснуха Цукровий діабет, синдром вродженої краснухи, прогресуючий паненцефаліт
Папіломавіруси людини 16, 18 типу Карцинома шийки матки
Epstein-Barr вірусна інфекція Назофарингеального карцинома, лімфома Беркітта, В-клітинна лімфома, лейкоплакія слизової оболонки ротової порожнини
Polyoma вірус (JC вірус) Рак товстої кишки
Герпесвіруси 8-го типу (HHV-8) Саркома Капоші, хвороба Кастльмана, первинна лімфома
Віруси епідемічного паротиту, кору, цитомегаловірус, аденовіруси, ентеровіруси

Ендокардіальний фіброеластоз, шизофренія, депресивні і прикордонні стани

Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci

лімфоми

Helicobacter pylori

Виразкова хвороба шлунка, некардіальной аденокарцинома шлунку, що не Ходжкінская В-клітинна лімфома шлунка, слинних залоз, дванадцятипалої кишки, тонкого кишечника, прямої кишки
Tropheryma whippelii хвороба Уиппла
шистосомоз Рак сечового міхура

На жаль, слід визнати, що ці нові напрямки клінічних досліджень поки, в більшості випадків, залишаються «за бортом» уваги інфекціоністів, хоча очевидно, що без їх участі вирішення цієї проблеми абсолютно неможливо.

Бактеріальні ендотоксини

Виключне значення в розумінні механізмів розвитку інфекційних захворювань відіграло відкриття бактеріальних токсинів. Дивно цікаву сторінку в вивченні інфекційних хвороб становлять дослідження, присвячені, зокрема, бактеріальним ліпополісахаридів (ендотоксинів), яка, судячи з усього, остаточно не дописана до сих пір.

R.Koch в 1884 р на одній зі своїх лекцій, обговорюючи механізми розвитку холери висловив судження, що характер виявлених патолого-анатомічних змін у експериментальних тварин при введенні культури холерного вібріона дозволяють припустити роль бактеріальних отрут. Сама по собі ця думка не була революційною, оскільки дослідження з вивчення розчинних токсинів (таких, як, наприклад, дифтерійної палички) в той час вже проводилося як в Берліні (Behring і Kitasato), так і Парижі (Roux і Yersin), проте вона націлила Richard Pfeiffer, учня R.Koch на більш детальне вивчення патогенезу холери.

Саме в результаті цієї роботи була описана «токсична субстанція, пов'язана з тілом мікробної клітиною». Прийти до такого висновку Pfeiffer вдалося в результаті вдало складеного, як зараз прийнято говорити, «дизайну дослідження» і широкої гіпотетичної інтерпретації отриманих результатів, оскільки з подібною «токсичної субстанцією» працювали і деякі інші дослідники, зокрема, P. Panum, A. Cantani , H. Buchner.

Слід визнати, що відкриття будь-якого явища або феномену сприяє не тільки і не стільки сам факт його експериментального або клінічного відтворення, а гіпотетична трактування результатів, яка вписувалася б в загальноприйняту теорію і не порушувала б основоположних положень. Pfeiffer довелося шукати вихід, як спочатку здавалося, з безвихідної ситуації. При спробі відтворення досліджень Pfeiffer нікому не вдавалося виявити холерний вібріон в черевній порожнині у експериментальних тварин. Оскільки тварини гинули, а мікроб у них не виявлявся, це суперечило найважливішого «постулату Koch-Henle» - обов'язковому виділенню збудника. Для пошуку пояснення потрібна була велика винахідливість Pfeiffer, щоб експериментально підтвердити і пояснити, що токсична субстанція у холерного вібріона пов'язана з тілом мікробної клітиною.

Це було зухвалої і революційною ідеєю, оскільки суперечило ще одному основоположному поданням того часу, яким спочатку пояснювалося розвиток будь-якого інфекційного захворювання, а саме, життєдіяльністю мікроба.Остаточну крапку в підтвердженні зв'язку описаної токсичної речовини з тілом мікробної клітини Pfeiffer зробив, описавши, що термічне руйнування холерного вібріона не послабляє його токсичний потенціал. Таким чином, провівши серію витончених експериментів, заснованих на глибокому проникливому аналізі, Pfeiffer сформулював концепцію ендотоксину як отрути, який тісно пов'язаний з мікробною клітиною, що вивільняється тільки після її загибелі, викликаючи розвиток патологічних реакцій.

Як це не дивно, але Pfeiffer в своїх ранніх роботах уникав терміну «ендотоксин», позначаючи його як «первинний холерний токсин», допускаючи його вживання лише в усних виступах, наприклад, на лекції в Брюсселі в 1903 р У літературі ж термін «ендотоксин »вперше був використаний J. Rehns в 1903 році, співробітником інституту Пастера, перш працював на медичному факультеті в Парижі і в Інституті Paul Ehrlich у Франкфурті. Pfeiffer ж вперше в друкованій роботі використовував термін «ендотоксин» тільки в 1904 році. У цьому факті є певна іронія: термін, запропонований в Інституті інфекційних хвороб в Берліні, вперше у пресі був використаний співробітником Інституту Пастера. І це при тому, що на початку ХХ століття два провідних центру з вивчення інфекційних хвороб - в Берліні і в Парижі перебували в жорстокій наукової конкуренції, що виключає будь-які офіційні контакти і обмін інформацією, для яких пріоритет у дослідженнях був визначальним.

Оскільки хімічна структура биополимера позначається ендотоксинів ще тривалий час залишалася невивченою, в дослідницьких цілях зазвичай використовувався бактеріальний лизат, отриманий шляхом термічної обробки культури мікробних клітин. Відсутність можливості стандартизації і порівняння одержуваних препаратів призвело до того, що дослідники, використовуючи бактеріальні лізати описували їх різні біологічні властивості (зокрема, «захисні» і «ушкоджують» ефекти), навіть не припускаючи, що чинним початком у всіх випадках є один і той ж біополімер - липополисахарид (ЛПС).

Так, зокрема, вже з 90-х років XIX століття (і аж до 40-х років ХХ століття) американський хірург W. Coley з певним успіхом використовував лізати мікробних клітин для консервативного лікування сарком м'яких тканин, а H. Buchner в Німеччині розробляв «нову гігієну», засновану на введенні бактеріальних лізатів з метою підвищення резистентності організму до інфекційних захворювань.

Завершити вивчення хімічної структури ендотоксину і визначити оптимальні методи його екстракції стало можливим лише в 50-і роки, проте це не прояснило ситуацію, а скоріше, зробило цей біополімер ще більш загадковим. Залишалося зовсім незрозумілим, яким чином ендотоксини володіють таким дивно неправдоподібним спектром біологічної активності, що включає, з одного боку, участь у розвитку інфекційних захворювань, індукцію лихоманки, ДВС-синдрому і шоку, а з іншого, є потужним стимулятором імунної системи, підвищує резистентність організму до інфекції, що сприяє розсмоктуванню деяких видів сарком. Звести в єдину струнку концепцію настільки різноспрямовані відомості про біологічну активність ендотоксинів виявилося досить важким завданням, що вимагає проведення подальших досліджень, уточнюючих молекулярні механізми їх дії, що стало можливим лише через багато пізніше.

Основну ж увагу дослідників була сконцентрована на вивченні ролі ендотоксинів в розвитку інфекційних захворювань, чому в чималому ступені сприяло відносна простота і доступність експериментальних досліджень. Спіраль цих робіт йшла паралельно досягненням в області всіх фундаментальних наук, а оригінальна література рік за роком, як в дзеркалі, відображала рівень потенційних можливостей проведених досліджень. Інтенсивність проведених досліджень постійно зростала, оскільки їх результативність мала безпосереднє прикладне значення, зокрема, - в розробці способів і методів діагностики, лікування і профілактики станів, у розвитку яких провідну роль відіграють ліпополісахариди. Хронологія основних етапів вивчення бактеріальних ліпополісахаридів представлена ​​на малюнку.

Хронологія основних етапів вивчення бактеріальних ліпополісахаридів (по RietschelE.Th., CavaillonJ.-M., 2003).

Спочатку вважали, що дослідження з вивчення бактеріальних ЛПС мають вузьку спрямованість тільки щодо клініки інфекційних захворювань, проте поступово стало ясно їх загальнопатологічних значення.

Провідними напрямками досліджень в другій половині ХХ століття були:

1) вивчення спектру біологічної активності очищеного препарату ЛПС і окремих його компонентів;

2) визначення закономірностей в структурно-функціональні активності бактеріальних ЛПС;

3) вивчення механізму дії ЛПС in vitro і in vivo;

4) визначення ролі ЛПС в патогенезі інфекційних захворювань; і наостанок,

5) розробка методів лікування. Оскільки розробка нових схем патогенетичної терапії залежала від наших знань і уявлень про механізми дії ЛПС, саме цей напрям був пріоритетним в клінічних дослідженнях.

WH Welch в 1888 році (цит. За Atkins E., 1984) одним з перших висловив припущення, що мікробні агенти викликають розвиток лихоманки непрямим шляхом, сприяючи вивільненню «ферментів», можливо, з лейкоцитів, які вже безпосередньо діють на центральну нервову систему. Menkin W. в 40-х роках ХХ століття сформулював гіпотезу, згідно з якою дія ендотоксину (ЛПС) на організм опосередковано медіаторами, які виробляються клітинами організму. Уже в 50-ті роки можливості фундаментальних наук дозволили проводити масштабні дослідження з вивчення ролі різних ендогенних медіаторів в реалізації біологічної дії ендотоксинів.

Особливе значення в доведенні правильності висунутої гіпотези відводилося експериментальним роботам по індукції лихоманки. В одному з перших фундаментальних дослідженнях, виконаних Bennett IL і Beeson PB в 1953 р, було встановлено, що при введенні лабораторним тваринам кристалічного екстракту гострого запального ексудату ( «Menkin's пірексін») і різних мікробних агентів, в їх крові виявляється «лейкоцитарний пирозі» . В планомірно проведених дослідженнях, як в умовах експериментальної ендотоксінеміі, так і у хворих з різними інфекційними захворюваннями, зумовленими грамнегативними бактеріями, було встановлено участь таких регуляторних систем, як-ангіотензин-альдостеронової, калікреїн-кінінової, гістамін і багато інших систем в розвитку відповідної реакції організму на ЛПС.

70-80-і роки ознаменувалися детальним вивченням молекулярних механізмів регуляції клітинних функцій організму під дією ендотоксинів. Особливе місце в цих дослідженнях займали роботи з вивчення ролі простагландинів, збільшення синтезу яких при експериментальних грам-негативних інфекціях був встановлений в роботах RA Giannella (1973-1979). У ці роки саме простагландинам відводилася провідна роль у розвитку запальної реакції, індукованої бактеріальними ендотоксинами. У 1976-1982 рр. нами була проведена серія клініко-експериментальних досліджень, присвячених уточненню значення простагландинів у розвитку синдрому інтоксикації при гострих кишкових інфекціях.

Зокрема, було встановлено, що ендотоксини ентеробактерій здатні значно посилювати біосинтез простагландинів з арахідонової кислоти (С.Г. Пак, М.Х. Турьянов, 1979), які, в свою чергу, опосередковують розвиток функціональних розладів з боку гемостазу, гемодинаміки та інших систем макроорганізму. Логічним завершенням цієї серії робіт стало обгрунтування раннього використання інгібіторів біосинтезу простагландинів в терапії хворих з ендотоксінемія (С.Г. Пак з співавт., 1988).

Пізніше так само детально були вивчені цитокіни, що дозволили встановити взаємозв'язок рівня деяких з них (насамперед TNF-α і IL-1) з розвитком інфекційно-токсичного шоку.

У міру розширення наших уявлень щодо механізмів дії бактеріальних ЛПС, неодноразово робилися спроби застосування різних класів фармакологічних препаратів, точкою прикладання яких були «ключові ланки патогенезу» ендотоксінемія (таблиця 2).

Таблиця 2

Основні етапи у вивченні механізмів дії ендотоксинів і пропозиції по патогенетичним методам лікування ендотоксінемія

Інфекційні захворювання та

збудники

Хронічне захворювання
Вірусний гепатит В, С (HBV-інфекція, HCV-інфекція) Гепатоцеллюлярная карцинома, гломерулонефрит кріоглобулінемічний мембранопроліферативний, кріоглобулінемія, аутоімунний тиреоїдит, гострий дисемінований енцефаломієліт
Віруси Сoxsasckie групи B Цукровий діабет
риновирусная інфекція астма
Хламідійна інфекція (Cl.pneumonia) атеросклероз
Mycobacterium paratuberculosis хвороба Крона
цитомегаловірусна інфекція Цукровий діабет, ендокардіальної фіброеластоз, синдром хронічної втоми
краснуха Цукровий діабет, синдром вродженої краснухи, прогресуючий паненцефаліт
Папіломавіруси людини 16, 18 типу Карцинома шийки матки
Epstein-Barr вірусна інфекція Назофарингеального карцинома, лімфома Беркітта, В-клітинна лімфома, лейкоплакія слизової оболонки ротової порожнини
Polyoma вірус (JC вірус) Рак товстої кишки
Герпесвіруси 8-го типу (HHV-8) Саркома Капоші, хвороба Кастльмана, первинна лімфома
Віруси епідемічного паротиту, кору, цитомегаловірус, аденовіруси, ентеровіруси

Ендокардіальний фіброеластоз, шизофренія, депресивні і прикордонні стани

Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci

лімфоми

Helicobacter pylori

Виразкова хвороба шлунка, некардіальной аденокарцинома шлунку, що не Ходжкінская В-клітинна лімфома шлунка, слинних залоз, дванадцятипалої кишки, тонкого кишечника, прямої кишки
Tropheryma whippelii хвороба Уиппла
шистосомоз Рак сечового міхура

Хоча проведені клініко-експериментальні дослідження і давали певні надії терапевтичної ефективності застосування цих препаратів при ендотоксінемія, проте, жоден з них не став препаратом вибору.

Ці дослідження можна розглядати як продовження захоплюючого пошуку «золотої кулі» (по Paul Ehrlich) і створення «диво-ліків», як ще зовсім недавно називали антибактеріальні препарати, однак, насправді, вони служать відображенням ступеня і глибини наших уявлень про хитросплетіння патогенетичних механізмів розвитку інфекційних захворювань.

І слід визнати, що чим глибше ми пізнаємо механізми розвитку інфекційних захворювань, тим ясніше і чіткіше розуміємо, що універсальних ліків бути не може. «Золотим ключем» у вирішенні проблеми підвищення ефективності проведених нами терапевтичних та профілактичних заходів при інфекційних захворюваннях є комплексне вивчення інфекційного процесу з обов'язковим урахуванням функціонування природних (природних) захисних систем макроорганізму.

«Хвороба - це драма в двох актах,

з яких перший розігрується в похмурій тиші наших тканин,

при погашених свічках.

Коли з'являється біль або інші неприємні явища,

це майже завжди вже другий акт »

Леріш

«Лихоманка - це найсильніший механізм,

який природа створила для підкорення своїх ворогів »

Sydenham, англійський лікар XVII століття


ІНФЕКЦІЙНИЙ ПРОЦЕС ЯК загальнопатологічних ФЕНОМЕН

Відкриття мікробів-збудників інфекційних захворювань, опис провідних факторів патогенності, розшифровка молекулярних механізмів розвитку інфекційного процесу, обумовленого різними видами збудників, поклало початок розвитку нових теоретичних і прикладних напрямків в медицині та біології, всебічно вивчають особливості взаємодії в системі «паразит-господар».

За відносно короткий історичний період наукового вивчення інфекційних хвороб, у міру накопичення фактичного матеріалу, змінювалися наші концептуальні уявлення про механізми розвитку інфекційних хвороб. На зорі становлення інфекційних хвороб, як клінічної дисципліни, домінуючими були уявлення про чільну роль збудників у розвитку захворювання, оскільки фактори патогенності мікробів ( «віруліни», «агресини», токсини) розглядалися як абсолютний і інваріабельний ознака, тобто властивий для всіх представників даного виду бактерій. До речі, саме на цих принципах і були засновані постулати Koch-Henle.

Пізніше, хоча і стали визнавати значення стану макроорганізму в розвитку інфекційних захворювань (Smith T., 1913), проте, провідна роль все ж залишалася за мікробним фактором. Так, на думку T. Smith патогенні мікроби мають "наступальними» і «оборонними» функціями, що відрізняє їх від непатогенних і, завдяки яким, в кінцевому підсумку, визначається результат взаємодії в системі «паразит-господар».

H. Zinsser одним з перших в 1914 р класифікував всі мікроорганізми на три групи:

1) чисті сапрофіти, які не здатні розвиватися в тканини організму і, відповідно, не здатні викликати розвиток інфекційних хвороб;

2) чисті паразити, які легко розвиваються в організмі людини, викликаючи розвиток захворювання;

3) паразити, які мають низькі інвазивні властивості і здатні викликати розвиток захворювання тільки в деяких випадках.

На думку H. Zinsser ці групи мікроорганізмів «зовсім не перехрещуються між собою». Таким чином, основна маса досліджень, що проводяться на початку ХХ століття, була орієнтована на доказ причетності до розвитку інфекційних захворювань обмеженої групи збудників, що володіють високими вірулентними властивостями, що визначають їх контагиозность. Даний принцип і був покладений в основу виділення інфекційних захворювань як самостійної і навіть певною мірою «ізольованою» галузі клінічної медицини і концептуально визначити характер розвивається інфекційного процесу.

Багато авторитетних дослідників давали свої формулювання інфекційного процесу. Однак вони принципово мало відрізнялися один від одного і зводилися до того, що інфекційне захворювання є «боротьба між двома організмами» (І.І. Мечников) або «... паразитизм при якому ніякої взаємної адаптації не відбувається, а інвазія мікроба в організм господаря обумовлює боротьбу , локальні і системні прояви якої складають хвороба »(Н. Zinsser).

У літературі можна навіть знайти формулювання, в яких вказується на оборонний характер цієї боротьби для макроорганізму: «... сума загальних специфічних реакцій організму на життєдіяльність патогенного мікроба» (Г.А. Іващенцов). Відповідно до класичними уявленнями, інфекційні захворювання, як правило, розглядалися як гостро протікає процес, який закінчується санацією організму від збудника і повним одужанням хворого. Лише тільки щодо деяких захворювань (шигельоз, бруцельоз) допускалася можливість хронічного перебігу захворювання.

Аж до 80-х років ХХ століття основний акцент у вивченні патогенезу інфекційних хвороб робився саме на гострі форми захворювання, тоді як стану, супроводжувані тривалою персистенцією збудника (носійство, хронічні форми) залишалися «білою плямою», а практикувалися методи їх лікування практично нічим не відрізнялися від терапії гострих форм захворювання. Визнання різноманіття клінічних форм і варіантів перебігу інфекційних хвороб настав пізніше і, на сьогоднішній момент, представляє найбільш актуальне науково-практичний напрямок в інфектології.

Величезне значення в осмисленні і розумінні характеру інфекційного захворювання мали загальнопатологічні теорії, геніальне значення яких полягало в спробах пояснення патологічних станів з точки зору регуляторних процесів макроорганізму.

Claude Bernard (1813-1878), проводячи свої дослідження в області фізіології, одним з перших висловив ідею і зробив спробу її обґрунтування щодо того, що всі життєві процеси в організмі мають тільки одну мету - підтримання сталості внутрішнього середовища.

У наступні роки ця ідея отримала подальший розвиток і, зокрема, американський фізіолог W. Cannon розвинув її до теорії «саморегуляції фізіологічних функцій», яку він позначив як теорія гомеостазу. H. Selye (1907-1982) в 30-40-х роках ХХ століття була розроблена теорія «загального адаптаційного синдрому», згідно з якою організм стереотипно реагує на дію різних стрес-фактори зовнішнього середовища. Універсальність проявів реакцій організму пояснювалася стереотипністю реагування симпатоадреналової системи, яка, на його думку, є основним механізмом підтримки гомеостазу. Дана теорія дуже вдало пояснювала певну схожість клінічних проявів початкового періоду у більшості інфекційних захворювань, в силу чого, виявилася затребуваною, зокрема, інфекціоністами в якості базової теорії при вивченні і теоретичному обґрунтуванні патогенезу інфекційних захворювань.

Великий вплив на розуміння механізмів розвитку інфекційних хвороб надали також дослідження І.П. Павлова про регуляторних пристосувальних реакціях макроорганізму. Завдяки цим теоретичним дослідженням, патологічні процеси макроорганізму і, зокрема, інфекційні захворювання стали розглядати як «... динамічний, що розвивається [процес] зі зміною причин і наслідків» (А.Ф. Билибин), «... .фізіологіческіе захисні і патологічні реакції, що виникають в певних умовах зовнішнього середовища у відповідь на вплив патогенних мікробів »(А.Ф. Билибин, Г.П. Руднєв).

Плануючи проведення наукових досліджень на нашій кафедрі, ми виходили з системного погляду на вивчення проблеми синдрому інтоксикації, розглядаючи зміна активності різних гуморальних регуляторних систем не тільки безпосередньо з функціональним станом органів і систем, а й в нерозривному взаємозв'язку між собою.

Найбільшу увагу нами було приділено системам гемостазу та гемодинаміки, функціональний стан яких забезпечує адаптивне функціонування життєзабезпечуючих систем макроорганізму (Д.В. Бєліков, 1990). Зокрема, нами в клініко-експериментальних дослідженнях було встановлено стадійність у зміні плазмового і клітинного ланок гемостазу і мікроциркуляції в залежності від вираженості інтоксикаційного синдрому (Б.М. Ібрагімов, 1982; І.П. Убеева, 1982; М.Х. Турьянов, 1983).

Найбільша вираженість периваскулярних, судинних і внутрішньосудинних порушень в мікроциркуляторному руслі збігалася з підвищенням обміну серотоніну і гістаміну (М.Н. Алленов, 1987; Г.С. Хандохіна, 1989), активацією симпатоадреналової системи (Б.Г. Тютюньщіков, 1983) , станом ренін-ангіотензин-альдостеронової системою (Є.Ю. Мішин, 1983; М.В. Нелюбов, 1984) і глюкокортикоидной функцією кори надниркових залоз (Н.Ю. Прошин, 1986). Характер і вираженість досліджуваних параметрів практично не залежали від етіологічного фактора і носили універсальний характер.

На ранніх стадіях розвитку синдрому інтоксикації під дією ендотоксинів відбувається активація фактора Хагемана (XII фактора згортання), який є ключовим ферментом, що зв'язує в єдину функціональну полисистему згортаючу, протизгортаючої і калікреїн-кінінової системи, функціональний стан яких визначає параметри кардіогемодинаміки (Л.В. Мамаєва , 1984; В.А. Малов, 1984).

В роботі Д.Б. Цукерман (1988) було встановлено, що при сальмонельозі ендотоксин є пусковим фактором в ланцюзі морфофункціональних реакцій тромбоцитів (агрегатоутворення і секреції біологічно активних речовин), які відіграють важливу роль у розвитку тромбогеморрагического синдрому. Крім цього, активація клітинної ланки гемостазу збігалася за часом і виразності зі збільшенням рівня тромбоксану А2 (Л.Н. Студеннікова, 1991) і циклічних нуклеотидів (М.Т. Абід, 1986) в сироватці крові.

Як серологічного маркера ендотоксінеміі, нами були вивчені особливості циркуляції в біологічних середовищах хворих на гострі кишкові інфекції О-антигени, які показали, що в гострому періоді захворювання, які виявляються в сироватці крові рівні О-антигенів досить високо корелюють з клінічними проявами інтоксикаційного синдрому (М. Ю. Серебряков, 1988).

В останні роки, в результаті проведених експериментальних досліджень, отримані принципово нові дані. Ми суттєво розширили наші уявлення про взаємодію гуморальних регуляторних систем у розвитку запальної реакції макроорганізму на бактеріальні ендотоксини

Новизною сучасного погляду є те, що вони базуються на єдності механізмів ініціації каскаду патологічних змін і тісній взаємодії механізмів запалення, коагуляції і ендотеліально-клітинної дисфункції, що представляють собою єдиний блок патофізіологічних реакцій. Розлад ж в регуляції взаємодії систем згортання і запалення призводить до системного мікротромбообразоваанію, яке лежить в основі розвитку органної недостатності, що є провідним фактором несприятливого результату захворювання.

На сучасному етапі важливе значення в збалансованості взаємодії коагуляції і запалення відводиться протеїну С (ПС) який в активованому стані володіє багатьох напрямах дією, що зачіпають як запалення, так і коагуляцію. У проведених Е.А. МістоНовини (2003) дослідженнях було встановлено, що у хворих генералізованою формою менінгококової інфекції (ГФМІ) і сепсисом найбільш точним і чутливим маркером розвитку ДВС-синдрому, що відображає дисбаланс в системі про- та антикоагулянтів, є ПС. Крім цього, було встановлено, що результат захворювання у спостережуваних хворих знаходився в прямій залежності від динаміки зміни концентрації ПС у плазмі крові: у хворих з успішним результатом захворювання нормалізація рівня ПС відбувалася вже до 7 дня від початку лікування, тоді як при несприятливому перебігу - стійко залишалася низькою.

Важливим висновком проведеного дослідження було і те, що незалежно від етіології сепсису ключові показники гемостазу (ПС, протеїн S і антитромбін III) мають односпрямований характер змін, відображаючи протягом ДВС-синдрому, і розвиток і прогресування поліорганної недостатності.

Велику увагу у своїх дослідженнях нами було приділено вивченню реактивності поліморфно-ядерних лейкоцитів (ПМЯЛ), значення яких у розвитку інфекційного процесу традиційно завжди оцінювалося і продовжує оцінюватися досить високо. Уже з перших днів захворювання у хворих реєструється активація функціональної активності ПМЯЛ, вираженість і тривалість якої залежить від характеру інфекційного процесу: більш короткочасної вона буває при харчових токсикоінфекціях і тривалої при шигельози (П.Ю. Попов, 1991; А.Н. Горобченко, 1999. ).

Одним з ранніх і найбільш чутливих тестів, які свідчать про активацію ПМЯЛ, є підвищення їх окислювального потенціалу, що, в свою чергу, служить який ініціює чинником активації вільно-радикального окислення ліпідів, вираженість якого також корелює з тяжкістю захворювання і виразністю синдрому інтоксикації (П.Ю. Попов, 1991; В.А. Малов, 1992). Тривалість процесу пероксидації ліпідів в значній мірі залежить від ступеня пригнічення антиоксидантного потенціалу крові.

Дослідження метаболічної активності ПМЯЛ у хворих на гострі вірусні гепатити показали дещо відмінну динаміку процесу. Зокрема, на всьому протязі захворювання виявлялося пригнічення як спонтанної, так і стимульованої хемілюмінесценції (за винятком хворих з легким перебігом гострого вірусного гепатиту А) (К.Т. Умбетово, 1995; Е.В. Волчкова, 1999).

Ще однією важливою загальнопатологічної теорією, що сприяє сучасному розумінню інфекційного процесу, стала теорія «гостро-фазної реакції». Хоча сам термін «гостра фаза» вперше був використаний OT Avery в 1941 р, для позначення сироватки крові хворих з інфекційними захворюваннями, в подальшому він набув більш універсальне значення для позначення протеїнового спектра крові (білків гострої фази, БОФ) після впливу на макроорганізм різних стрес-факторів, включаючи збудників інфекційних хвороб. Важливість цієї теорії для клініки інфекційних хвороб полягала в тому, що вона вивчала не тільки самі білки гострої фази, але регуляторні механізми, що визначають ці зміни.

Численні клініко-експериментальні дослідження показали важливу роль білків гострої фази в адаптації організму. Володіючи широким спектром біологічної активності, білки гострої фази беруть участь в адаптаційних реакціях макроорганізму, забезпечуючи багато його гомеостатические функції (таблиця 3).

ОСНОВНІ БЕЛКИ ГОСТРОЇ ФАЗИ ТА ЇХ БІОЛОГІЧНІ ФУНКЦІЇ

інгібування протеолізу Макроглобуліном, α1- протеїназного інгібітор (α1-антитрипсин), α1-антіхемотріпсін, інгібітор α-трипсину, α1-острофазних глобулін, гаптоглобін
Згортання крові і фібриноліз Фібриноген, α1-глікопротеїновими кислота, α2-антиплазмін, С1-інактиватор, сироватковий амілоїд Р
Елімінація з організму чужорідних матеріалів С-реактивний білок, сироватковий амілоїд А, сироватковий амілоїд Р, С3-комплемент, фібриноген
Модуляція імунної відповіді організму Протеїназного інгібітори, С-реактивний білок, С3-комплемент, α2-HS-глікопротеїн, α1-глікопротеїновими кислота, фібриноген, гаптоглобін
протизапальні функції Протеїназного інгібітори, Фібринопептиди, гаптоглобін, церулоплазмін
Зв'язування і транспорт біологічно активних компонентів Гаптоглобін, гемопексин, франсферрін, церулоплазмін, преальбумін, альбумін, α1-глікопротеїновими кислота, макроглобуліном

Проведені на нашій кафедрі дослідження білків гострої фази (С.Г. Нехаев, 1996) показали, що при циклічних формах інфекційних захворювань вже з перших днів розвитку інтоксикації відбувається посилення синтезу і функціонального потенціалу білків гострої фази, що свідчить про зростання адаптаційних можливостей організму. Збільшення синтезу білків гострої фази зберігається навіть в періоді ранньої реконвалесценції захворювання, тобто, навіть тоді, коли у хворого купіруються клінічні ознаки захворювання. Подібні зміни в рівнях БОФ нами були виявлені у хворих з гострими формами вірусних гепатитів (Е.В. Волчкова, 1999).

Вельми цікаві дані нами були отримані при вивченні функціонального стану природних антіендотоксінових систем (Ч. Карлиев, 1992; В.А. Малов, 1992) організму, значення яких, на нашу думку, до цих пір залишається недооціненим. Ймовірно, бактеріальні ендотоксини кишкового походження, універсальне значення в розвитку інфекційних захворювань як бактеріальної, так і вірусної етіології, оскільки суттєві зрушення у функціональному стані природних антіендотоксінових систем нами були виявлені і у хворих на гострі вірусні гепатити (Е.В. Волчкова, 1999).

Таким чином, на підставі зазначених загальнопатологічних теорій і результатів власних спостережень, нами (С.Г. Пак, В.А. Малов 1988-1996гг.) Була розроблена концепція медико-біологічного значення синдрому інтоксикації у розвитку інфекційних захворювань. Синдром інтоксикації має унікальне значення для клініки інфекційних хвороб, оскільки, з одного боку, являє універсальний клінічний синдромокомплекс, розвиток, котрій характерно для більшості інфекційних захворювань, незалежно від етіологічного фактора, а з іншого, ступінь його вираженості визначає тяжкість і результат захворювання.

У загальнопатологічних ж плані синдром інтоксикації є клінічним еквівалентом термінової адаптації організму в умовах мікробної інвазії. Виключно важливо те, що для клініки інфекційних хвороб має встановлення характеру "збою" в регуляції адаптаційного потенціалу організму, що клінічно проявляється більш важкими формами захворювання, розвитком ускладнень і, в крайньому випадку, летальним результатом.

Зміни, що виникають на локальному, системному і органному рівні в результаті впливу на організм господаря бактеріальних збудників, свідчить про їх адаптаційно-пристосувальний характер. У початковому періоді хвороби, рівень спрямований на термінову мобілізацію захисних механізмів. Саме подібна послідовність формуються реакцій макроорганізму лежить в основі розвитку клінічного синдрому інтоксикації, який, по своїй суті, представляє не що інше, як окремий випадок загального адаптаційного синдрому (стрес-реакцію) на мікробну інвазію.

Організм людини, що знаходиться в перманентному контакті з різними мікроорганізмами, має потужні вродженими (природними) і набутими системами захисту, скоординоване функціонування яких може перешкоджати розвитку інфекційного процесу на будь-якій стадії розвитку, не залежно від шляху надходження збудника. Клінічно ж це проявляється можливістю широкого діапазону течії будь-якого інфекційного захворювання (від носійства до важких і навіть блискавичних форм захворювання) у різних хворих.

На ранніх етапах розвитку інфекційного процесу виняткову захисно-пристосувальну роль відіграють системи неспецифічного захисту, дію яких не залежить від природи збудника (віруси, бактерії, рикетсії, найпростіші та ін.). Відповідно, і ефективність функціонування цих систем в значній мірі буде залежати від стратегії збудника в організмі господаря (внутрішньо-, позаклітинний паразитизм і т.д.).

Ключовим стартовим механізмом, за допомогою якого реалізується розгортання адаптаційно-пристосувальних реакцій макроорганізму, є можливість розпізнавання надходить в макроорганізм мікроба. Даний механізм забезпечує можливість самокупірующееся перебігу інфекційного захворювання. В іншому випадку, більшість інфекційних захворювань стали б фатальними для людини. Така система детекції мікроорганізму є життєво необхідною для організму хазяїна, оскільки забезпечує ініціацію «реакції тривоги» в разі надходження мікробів у внутрішні середовища організму. Надходження в макроорганізм збудника, котрий має інвазивними властивостями і не здатного викликати розвиток запальної реакції в місці вхідних воріт, не супроводжується розвитком синдрому інтоксикації, як це відбувається, наприклад, при холері.

Оскільки на ранніх етапах розвитку інфекційного процесу захист організму господаря переважно забезпечується неспецифічними механізмами, їх дія повинна бути спрямована на широке коло збудників з ініціацією «реакції тривоги» по універсального механізму. Одним з перших структурних компонентів мікроорганізмів, здатних «запускати» комплексний механізм захисно-пристосувальних реакцій макроорганізму, був описаний у грамнегативних бактерій і, яким виявився липополисахарид. До речі, саме на цьому механізмі був заснований терапевтичний ефект пирогенала і продигиозана, тривалий час використовуються в клінічній практиці для лікування хворих із затяжним і хронічним перебігом інфекційних захворювань.

Подальші дослідження дозволили встановити, що ЛПС є не єдиним бактеріальним молекулярним комплексом, здатним активізувати вроджені та набуті системи захисту організму. Прозапальних активність деяких компонентів бактеріальних клітин представлена ​​в таблиці 4. У сучасній літературі вони отримали назву «патоген-асоційовані молекулярні структури» (PAMP - pathogen-associated molecular patterns). Основними вимогами до них є: а) унікальність будови, що виключає виявлення подібних структур в організмі господаря;

б) мінімальна варіабельність серед мікроорганізмів;

в) вони повинні мати суттєве значення для виживання мікробної клітини, забезпечуючи їй життєво важливі функції, оскільки, в іншому випадку, в процесі селекції вони можуть бути загублені;

г) вони повинні бути доступні для взаємодії з рецепторними комплексами макроорганізму.

Крім цього, є вагомі підстави припускати, що патоген-асоційовані молекулярні структури (PAMP) представляють собою своєрідний «молекулярний ідентифікаційний зразок» для певного класу мікроорганізмів. Завдяки цим критеріям, розпізнавання патоген-асоційованих молекулярних структур може сигналізувати не тільки про сам факт інвазії і присутності мікроорганізму у внутрішньому середовищі організму господаря, а й також забезпечити цінну інформацію щодо виду самого патогенного мікроба.

Таблиця 4

Прозапальних АКТИВНІСТЬ ДЕЯКИХ КОМПОНЕНТІВ БАКТЕРІАЛЬНИХ КЛІТИН

Назва Коротка характеристика провоспалительной активності
Ліпополісахариди (ендотоксини) Є структурним компонентом зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій. Запальна активність обумовлена ​​ліпідним комплексом (ліпідом А). Індукує вироблення ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, і TNF-α

Тейхоевие і ліпотейхоевая кислоти

(ТК і ЛТК)

Містить більшість грампозитивних бактерій (до 50% сухої ваги). В індукції запалення ТК і ЛТК вважаються аналогом ЛПС. Вироблення TNF-α, ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12 та інших активаторів запалення. Можуть діяти як синергисти або антагоністи ЛПС.
Пептидоглікану (ПГ) Містять грамнегативні і грампозитивні бактерії, але у останніх їх шар значно товщі (на 50-100 молекул). Індукує вивільнення TNF-α, ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-10. Володіє синергізмом дії з ЛТК.
бактеріальні ДНК Бактеріальні ДНК можуть викликати проліферацію В-клітин, стимулювати вироблення ІЛ-6 та ІЛ-10, секрецію IFγ, активацію NK-клітин і моноцитів зі збільшенням рівнів TNF-α і ІЛ-12.

Всім вимогам до патоген-асоційованим молекулярним структурам максимально відповідають поверхневі структури мікроорганізмів, яким, наприклад, є ліпополісахарид. Саме бактеріальні ЛПС (ендотоксини) є найбільш вивченими бактеріальними структурними компонентами, відповідальними за розвиток загальних проявів інфекційного захворювання.

З одного боку, ЛПС притаманний усім без винятку грамнегативних бактерій і має виключне життєзабезпечуючих значення для мікробної клітини, з іншого боку, його локалізація ідеальна для розпізнавання клітинами організму господаря і, крім того, він є найпотужнішим природним природним індукторами запальної реакції.

До речі, як показують численні дослідження, вступ у внутрішні середовища організму фрагментів клітинної стінки грампозитивних бактерій, очищених від білків і ліпідів, і складаються з тейхоевих кислот і пептидогликана, здатне стимулювати вироблення повного спектру цитокінів. Запальна реакція на ЛПС ініціюється його первинним взаємодією, перш за все, з клітинами ретикулоендотеліальної системи, у тому числі найбільше значення мають гранулоцити і макрофаги. Безпосередня взаємодія ЛПС з клітинами-мішенями опосередковується кількома розчинними і / або мембранозв'язані протеїнами, деякі з яких при зв'язуванні з ЛПС, знижують його токсичні властивості, через що їх також відносять до природних антіендотоксінових системам організму. ЛПС-зв'язує активність цих протеїнів, серед інших чинників, визначає і чутливість організму до ЛПС.

У 80-х роках ХХ століття одним з ключових напрямків в дослідженні бактеріальних ліпополісахаридів було відкриття специфічних структур, які опосередковують взаємодію ЛПС з плазматичними мембранами клітин.Одним з перших рецепторів для ЛПС був відкритий CD11b / CD18 або CR3 рецептор, однак, як показали подальші дослідження, активації клітин через ці рецептори не відбувається. У 1990 році був описаний рецептор CD14 (перш відомий як моноцит-специфічний антиген), взаємодія з яким призводило до активації клітини, однак залишався неясним механізм цієї активації, оскільки даний рецептор не володів трансмембранними сигнальними шляхами. Практично з цього часу CD14 став розглядатися як ключовий ЛПС-розпізнає комплекс плазматичноїмембрани моноцитів, макрофагів і гранулоцитів, що є складовою частиною рецепторного комплексу, що грає важливу роль в ініціюванні клітинних біологічних ефектів ЛПС.

Крім цього, як виявилося в подальшому, CD14 може взаємодіяти і з деякими іншими структурними компонентами як грамнегативних, так і грампозитивних бактерій, в зв'язку з чим, даний комплекс став розглядатися як еволюційно вироблений клітинний рецепторний апарат, який визначає механізм розпізнавання бактеріальної інвазії.


Принципова схема процесу зв'язування, розпізнавання і кліренсу ЛПС in vivo (по K. Miyake, 2004). Зв'язування ЛПС з білком, що зв'язує ЛПС (LBP) і розчинною CD14 (sCD14). Утворений комплекс доставляється до мембранозв CD14 (mCD14) для активації сигнального шляху. ЛПС в сироватці крові може зв'язуватися і нейтралізуватися липопротеинами високої щільності. ЛПС, пов'язаний з мембранним CD14 транспортується до Toll-like рецептора (TLR 4-MD-2) з подальшою олігомеризація і запуском сигнального шляху, за допомогою якого відбувається активація вродженого і набутого імунітету.

На сьогоднішній день основна увага в імунній розпізнаванні мікробних об'єктів дослідники приділяють сімейства Toll-like рецепторів (TLR), які були ідентифіковані відносно недавно (Poltorak A. et al., 1998). У людей їх ідентифіковано 10 типів і тільки специфічність двох з них (TLR8 і TLR10) поки залишається невстановленої.

Лігандная специфікація Toll-like рецепторів (TLR) (по S. Janssens і R. Beyaert, 2003). TLR1 і TLR6 не функціонують як самостійні сигнальні шляхи, а діють в кооперації з TLR2. TLR4 діє в комплексі з іншими молекулами, такими як CD14 і MD-2. TLR3, TLR5 і TLR9 виявляють обмежену специфічність. Природних лігандів для TLR7 не визначене.

Сімейство рецепторів TLR безпосередньо залучено в розпізнавання різних мікробних компонентів, здійснюють регуляцію генів, продукти яких, грають важливу роль в синтезі прозапальних цитокінів (зокрема, TNF-α, IL-1, IL-6 і IL-12) і регуляції запалення. Практично всі основні і допоміжні клітини, які беруть участь у розвитку запальної реакції експресують різні типи TL-рецепторів. Особливістю функціонування сімейства TLR полягає в тому, що незалежно від природи інфекційного збудника і типу реагіруемого рецептора, сигнальний шлях, в кінцевому підсумку, сходиться в єдиній точці гена, який здійснює ініціювання деяких загальних і найбільш важливих механізмів захисту макроорганізму на різні мікробні індуктори.

Принципова схема TLR сигнального каскаду (по S. Janssens і R. Beyaert, 2003). (Скорочення: IKK - IкB кіназного комплекс; IRAK - IL-1 рецептор-асоційована киназа; JNK - c-Jun N-термінальна киназа; MKK - мітоген-активована кіназа; P - фосфат;)

Хоча ліганди для більшості TLR ссавців до теперішнього часу залишаються недостатньо вивченими, переважно два члена сімейства Toll-рецепторів - TLR2 і TLR4 залучені в розпізнавання мікробних продуктів. Крім цього, дослідження функції TLR на стимульованих зімозаном макрофагах було встановлено, що TLR2 спочатку локалізується в фагоцитуючих ямці, а в подальшому і на поверхні фагосом. Це вражаюче спостереження дозволяє припустити, що макрофаги при фагоцитозі використовують TLR для визначення природи фагоцітіруемий матеріалу.

Дослідження особливостей функціонування TL-рецепторів дає і безліч інших, не менш цікавих наукових фактів. Зокрема, поруч експериментальних досліджень було показано, що антимікробні препарати (антибіотики) здатні різними шляхами посилювати TLR-опосередковану прозапальну активність клітин. Ці дані дозволяють по-новому поглянути на «стратегічне» напрямок лікування інфекційних хворих.

Дослідження останніх років показують, що крім бактеріальних клітин, TLR залучені в розпізнавання деяких вірусів, зокрема, цитомегаловірусу, вірусу респіраторно-синцитіальних інфекції, кору і деяких інших вірусів вакцинних штамів, хоча ці механізми залишаються недостатньо ясними.

Як встановлено, процес розпізнавання вірусів TL рецепторами також супроводжується активацією імунокомпетентних клітин і виробленням цитокінів, проте, враховуючи облигатное внутрішньоклітинний паразитування вірусів, такий цитокіновий відповідь може сприяти посиленню реплікації вірусу навіть на тлі формується набутого імунітету.

Вивчення молекулярних механізмів функціонування TLR рецепторів на сьогоднішній день є пріоритетним напрямком, що об'єднує інтереси багатьох фахівців, як в фундаментальних, так і прикладних областях науки.


ВИСНОВОК

ХХ століття ознаменувалося великими досягненнями практично у всіх областях науки, включаючи медицину, що не могло не відбитися практично на всіх без винятку сторони життя людей. У той же самий час, незважаючи на поступальний розвиток науки, великі відкриття, зроблені в області фундаментальних наук, значимість яких не можна оцінити інакше, як революційні, сьогодні ми продовжуємо стикатися з «новими» і «повертаються» збудниками інфекційних захворювань, поширення яких загрожує перейти епідемічний кордон.

Мимоволі виникає питання: так домоглися - ми успіхів в області контролю над інфекційними захворюваннями чи ні, якщо знаходимося під постійною загрозою поширення інфекційних захворювань? Звичайно, таке формулювання питання некоректна, і я навмисне загострюю ситуацію, оскільки ми ще недостатньо добре уявляємо собі все хитросплетіння молекулярних механізмів розвитку інфекційних захворювань.

Розробляючи на початку ХХ століття стратегію боротьби з інфекційними захворюваннями, ми недооцінили пластичність мікроорганізмів і їх колосальну здатність до адаптації. Будь-яка біологічна система перебуває в динамічно розвивається стані, чуйно реагує на будь-які зміни зовнішнього середовища.

У зв'язку з цим абсолютно очевидно, що інфекційні хвороби еволюціонують разом з суспільством. Аналіз причин підвищення захворюваності на інфекційні хвороби, проведений міжнародними експертами, свідчить про значення антропогенного чинника, тобто активної діяльності людини, впровадження в повсякденне життя нових досягнень і технологій, які є потужним стимулом до адаптації мікроорганізмів до постійно мінливих умов існування. У певному сенсі можна говорити про те, що це ціна прогресу. Оскільки мікроорганізми є природними і постійними супутниками людства, "компромісне" співіснування цих двох, біологічних систем вимагає більш зваженого підходу.

Завдання, які стоять, сьогодні перед клінікою інфекційних хвороб принципово відрізняються від тих, які ставили наші не такі вже й далекі попередники, які заклали науковий фундамент інфектології. Інфекційні хвороби вже давно виросли з тих «одежинок», які їй скроїли за зразком початку ХХ століття. За своє легковажне ставлення до інфекційних хвороб наша країна зовсім недавно заплатила за максимальним рахунком - коли по всій країні пройшла епідемія дифтерії. До сих пір деякі лікарі зберігають виняткову віру в етіотропні препарати, нерідко підміняючи поняття «антибіотики» і «інфекціоніст».

Таким чином, сучасні досягнення біологічної науки вимагають іншого, більш широкого концептуального підходу до проблеми інфекційних хвороб. Вплив мікроба на мікроорганізм необхідно розглядати не тільки і не стільки з позицій його епідемічної небезпеки, а, перш за все, з несформованою відповідною реакцією на його інвазію, що навіть за відсутності «класичних» клінічних проявів захворювання, не виключатиме його інфекційний генез. Наочним прикладом служить присудження Нобелівської премії 2005 року в галузі медицини за відкриття збудника виразкової хвороби. Крім цього, багато інших «неінфекційні» хвороби вже зараз мають своїх кандидатів в якості етіологічного фактора.


ЛІТЕРАТУРА

1. Барановський А.Ю., Трухін Ю.А., Руднєв Д.А. Новий лікарський порадник: Керівництво по домашеней медицині. - СПб .: Наука, Комета, 1993. 624 с.

2. Бєляков В.Д., Яфаев Р.Х. Епідеміологія: Підручник. - М .: Медицина, 1989. - 416 с.

3. Бочорішвілі В.Г. (Ред.) Сепсісологія з основами інфекційної патології. - Тбілісі: Мецниереба, 1988. - 808 с.

4. Виноградов В.М., Бєляєв О.О., Мартинов В.К. Домашній травник. - СПб: Інтмед, 1993. - 448 с.

5. Внутрішні хвороби. Книга 3. Пер. з англ. / Под ред. Е. Браунвальда і ін. - М .: Медицина, 1993. - 480 с.

6. Внутрішні хвороби. Книга 4. Пер. з англ. / Под ред. Е. Браунвальда і ін. - М .: Медицина, 1994. - 496 с.

7. Зубик Т.М. Гострі інфекційні захворювання та їх профілактика. - Изд. ВММ МО СРСР, - Л., 1979, 23 с.

8. Іванов А.І. Догляд за інфекційними хворими. - Л .: Медицина, 1997. - 200 с.

9. Лобзин Ю.В., Казанцев А.П. (Ред.) Керівництво з інфекційних хвороб. - СПб .: Комета, 1996. - 720 с.

10. Попов П.А. Поради доктора Попова. - М .: Ніка-прес, 1988. - 190 с.

11. Рахманова А.Г., Пригожина В.К. Довідник з інфекційних хвороб для медичних сестер. - СПб .: "ССЗ", 1998. - 345 с.

12. Соринсон С.Н. Вірусні гепатити. - СПб .: Теза, 1997. - 306 с.

13. Соринсон С.Н. Інфекційні хвороби в поліклінічній практиці: Керівництво для лікарів. - СПб: Гіппократ, 1993. - 320 с.

14. Циркун В.М., Комар В.І., Васильєв В.С. Немедикаментозне лікування інфекційних хворих: Довідковий посібник. Мінськ: Вища школа, 1996. - 388 с.

15. Черкаський Б.Л. Довідник з особливо небезпечних інфекцій. - М .: Медицина, 1996. - 160 с.

16. Шабалов Н.П., Іванов Н.А., старовірів Ю.І. Профілактичні щеплення у дітей в умовах гарнізону. СПб .: ВМА, 1997. - 24


  • Альберт Ейнштейн
  • Інфекційні захворювання та
  • Бактеріальні ендотоксини
  • Основні етапи у вивченні механізмів дії ендотоксинів і пропозиції по патогенетичним методам лікування ендотоксінемія
  • Sydenham, англійський лікар XVII століття ІНФЕКЦІЙНИЙ ПРОЦЕС ЯК загальнопатологічних ФЕНОМЕН
  • ОСНОВНІ БЕЛКИ ГОСТРОЇ ФАЗИ ТА ЇХ БІОЛОГІЧНІ ФУНКЦІЇ
  • Прозапальних АКТИВНІСТЬ ДЕЯКИХ КОМПОНЕНТІВ БАКТЕРІАЛЬНИХ КЛІТИН

  • Скачати 67.98 Kb.