імунологія пухлин






    Головна сторінка





Скачати 30.83 Kb.
Дата конвертації30.11.2017
Розмір30.83 Kb.
Типреферат

РЕФЕРАТ

імунологія пухлин

2009


Ідея про те, що пухлини можуть викликати імунну відповідь, була висловлена ​​вже дуже давно. Ще на початку століття Пауль Ерліх припустив, що у людини з високою частотою виникають "аномальні зачатки" - пухлини, які неминуче розвинуться в смертельні, якщо їх не буде усувати імунна система. Згідно з цим, пухлина стали розглядати як структуру, подібну до тканинним трансплантатом і розпізнавану імунною системою. У розвиток цих уявлень були розпочаті експерименти зі стимуляції імунної системи для відторгнення пухлин. Рідкісні випадки спонтанної регресії пухлин або їх зникнення після обробки бактеріальними вакцинами вважалися свідченням ефективного імунної відповіді.

Ранні дослідження з вивчення протипухлинного імунітету показали, що пересаджені пухлини зазвичай регресують. Цей ефект був витлумачений як наслідок розвитку імунної відповіді. Однак пізніше такий висновок для більшості подібних робіт визнали неспроможним, так як було встановлено, що регресія пухлин відбувалася в них просто через генетичних відмінностей між організмом-господарем і пухлинної тканиною. І тільки в післявоєнні роки, завдяки виведенню генетично однорідних, інбредних ліній гризунів з'явилася можливість вивчати протипухлинний імунну відповідь у тварин як такої. Ідею Ерліха про імунній відповіді на "аномальні зачатки" розвинули далі Поверне і Томас, що створили на її основі теорію імунологічного нагляду.

імунологічний нагляд

Імунологічний нагляд найбільш ефективний проти вірусів, а не пухлинних клітин. Гіпотеза Бернета і Томаса полягала в тому, що імунна система постійно стежить за появою в організмі змінених клітин і при розпізнаванні руйнує їх. Таким чином, згідно із цією концепцією, протипухлинний імунну відповідь формується на ранній стадії розвитку пухлини і забезпечує її знищення в більшості випадків до того, як вона дасть клінічні прояви. Ці вчені висловили також припущення, що імунна система важлива для затримки росту пухлин і для регресії вже розвинулися пухлин. В якості підтвердження цих поглядів наводилися різного роду дані.

• При патологоанатомічному дослідженні може бути виявлено більше пухлин, ніж за клінічними проявами.

• У багатьох випадках пухлини інфільтровані лімфоцитами і іноді це може бути сприятливою ознакою.

• Можлива спонтанна регресія пухлин.

• Найбільш часто пухлини виникають у новонароджених і в старечому віці, тобто коли імунна система функціонує менш ефективно.

• Пухлини часто розвиваються у осіб з імуносупресією.

На перший погляд подібні докази здаються переконливими, однак при більш ретельному аналізі основне положення теорії - асоціація імуносупресії з підвищеною частотою пухлинних захворювань - викликає сумніви. Велика частина наявних на цей рахунок даних - це результати спостережень за хворими, яким була проведена пересадка нирки; у багатьох випадках спостереження тривали до 20 років. Для даних хворих з імуносупресією характерна підвищена частота виникнення багатьох типів пухлин і деякі з них, судячи з усього, мають вірусну природу. Ризик виникнення багатьох інших, не пов'язаних з вірусами пухлинних захворювань також підвищений при цьому, але незначно. Звідси випливає, що імунна відповідь, ймовірно, запобігає в основному поширення потенційно онкогенних вірусів, а щодо пухлин нема вірусного походження імунологічний нагляд щодо неефективний. У здорових індивідів в разі інфікування вірусом Епштейна-Барр даний вірус зберігається в організмі протягом усього життя одночасно з сильним цитотоксическим Т-клітинною відповіддю на нього. У осіб з імуносупресією відбувається посилена репродукція цього вірусу і злущування вірусних частинок в секретуються рідини. Отже, в нормі імунна відповідь обмежує розмноження вірусу.

Припущення про спрямованість імунологічного нагляду здебільшого на віруси, а не на пухлини, підтверджують і дані, отримані в експериментах на тваринах. Так, у бестімусних мишей, а також у мишей з імуносупресією, викликаної введенням антилімфоцитарну сироватки, загального підвищення частоти виникнення пухлин не виявлено, але у більшості цих тварин розвиваються пухлини, викликані дрібним ДНК-вірус поліоми, який рідко викликає пухлини у нормальних тварин. На цьому годі було, що на більшість пухлин імунну відповідь взагалі не розвивається, проте він, мабуть, відносно пізній і неефективний.

Пухлинні антигени можуть розпізнаватися клітинами імунної системи або антитілами. У людини зв'язок з вірусами встановлена ​​для небагатьох типів злоякісних новоутворень, але серед них рак печінки і шийки матки - найпоширеніші причини смерті на всій земній кулі. Мішенями для розпізнавання при імунній відповіді на пухлину можуть служити не тільки вірусні антигени, але і так звані пухлиноасоційованих антигени - компоненти пухлинних клітин, змінені відносно нормальних клітин організму. Отримано численні дані про генетичні зміни - мутації, ампліфікації генів, хромосомних делециях і транслокаціях, що відбуваються в клітинах більшості пухлин. Деякі з цих генетичних аберацій призводять до експресії змінених молекул в пухлинних клітинах, інші - до надекспресія нормальних молекул. Подібні зміни можуть бути виявлені або шляхом визначення імунної відповіді хазяїна, або експериментально - шляхом імунізації тварин інших біологічних видів матеріалом пухлини.

Пухлиноасоційованих антигени, які розпізнаються клітинами імунної системи

Існування пухлинних антигенів вперше було виявлено при постановці трансплантаційних тестів. Коли пухлина пересаджували тварині, попередньо імунізованих інактивованих клітинами тієї ж пухлини, трансплантат відторгався. Резистентність до пересадженою пухлини, опосередкована, як згодом було встановлено, клітинами імунної системи, спрямована на пухлиноасоційованих Трансплантаційні антигени двох типів. Антигени першого типу - загальні для багатьох пухлин, навіть різного тканинного походження. Антигени другого типу специфічні для кожної окремої пухлини - це опухолеспеціфіческіх Трансплантаційні антигени. Можлива одночасна експресія специфічних і Т-антигенів.

Т-антигени мають вірусне походження

Ці антигени виявляються на клітинах пухлин, індукованих вірусами, наприклад дрібним ДНК-вірус поліоми і вірусом SV40 і вірусами папіломи. Дані віруси кодують Т-антигени, властиві й іншим вірусам тієї ж групи. Ці антигени являють собою ядерні білки, які відіграють певну роль у підтриманні трансформованого стану.

Інфекційні РНК-содержашийся онкогенні віруси викликають лейкози і саркоми у тварин; виявлено також принаймні один вірус Т-клітинного лейкозу людини. Ці віруси виходять з інфікованих клітин шляхом отпочковиванія від їх клітинної мембрани, набуваючи при цьому оболонку; в мембрані інфікованих ними клітин виявляється глікопротеїн вірусної оболонки. Загальні антигени ДНК, як і РНК-містять онкогенних вірусів викликають сильний гуморальний і клітинний відповідь, здатний забезпечити захист проти пухлини. Оскільки пухлини, викликані даними онкогенним вірусом, експресують один і той же антиген, інбредні миші, імунізовані, наприклад, багаторазовими ін'єкціями опромінених клітин пухлини, індукованої SV40, відривають пухлини, викликані цим вірусом, але чутливі до пухлин, що викликається вірусом поліоми.

Для деяких ліній мишей характерна спонтанна активація ендогенних РНК-містять онкогенних вірусів, що призводить до розвитку лейкозу. У тварин інших ліній пухлини, які можуть експресувати вірусні антигени і продукувати інфекційний вірус лейкозу мишей, утворюються в тому випадку, якщо їм вводити канцерогенну хімічна сполука. Такі пухлини експресують як загальні опухолеассоііірованние антигени, так і опухолеспеціфіческіх антигени, що розглядаються нижче. У організму-господаря, однак, ендогенні РНК-віруси викликають лише слабка імунна відповідь, можливо, через імунологічної толерантності.

Специфічні пухлинні антигени відображають зміни в пухлинних генах або в експресії генів

До специфічних пухлинних антигенів відносять ті антигени, які можуть викликати імунну відповідь на введені пухлинні клітини, в тому випадку якщо тварина була попередньо імунізовані матеріалом тієї ж пухлини. Такі антигени вперше були виявлені при вивченні пухлин, індукованих у інбредних мишей канцерогенними хімічними речовинами, і до теперішнього часу їх природа встановлена ​​в описуваних нижче експериментах.

Перевивали культуру пухлинних клітин від миші инбредной лінії піддавали invitro впливу сильного мутагена. Потім з цієї культури отримували субклони мутантних пухлинних клітин, частина яких була нездатна до подальшого зростання invivo, якщо тільки імплантат ні дуже потужним. Мутантні культури виявляли велику імуногенність, ніж батьківські пухлинні клітини. При імунізації одним з цих опухолеотріцательних клонів у генетично ідентичних мишей утворювалися Тц-клітини, здатні знищувати імплантат тільки того клону, який був використаний для імунізації, а не батьківської або інших tum-культур. Ці Ов-клітини потім використовували в якості зондів для визначення мутантного пухлинного антигену при молекулярному клонуванні відповідного гена. В результаті мутантний ген, що кодує даний пухлинний антиген, був ідентифікований і секвенирован. Порівняння цього гена з гомологічним геном з клітин батьківської пухлини показало відмінність їх продуктів всього по одному амінокислотним залишком. Надалі було чітко доведено, що така мутація призводить до утворення імуногенною антигену, що розпізнається Ов-клітинами: якщо клітини батьківської пухлини інкубували з пептидом з 10 амінокислотних залишків, що містить і1т _ -послідовність, ці клітини потім знищувалися Ов-клітинами, проте в разі інкубації з гомологічним пептидом з клітин батьківської пухлини лізису не відбувалося. З огляду на, що розпізнавання антигенів Ов-клітинами рестріктіровано по молекулам МНС класу I. можна припустити, що опухолеспеціфічний білок процесує в пухлинної клітці з утворенням пептиду, який потім утворює комплекс з антигенами МНС класу I і транспортується на клітинну поверхню.

Клоновані гени пухлинних антигенів з клітин інших turrr-клонів іноді виявлялися ідентичними батьківському гену. Відмінність таких tum - -ioiOHOB від батьківської лінії полягала в тому, що в Шт - -клітинах відбувалася надекспресія даного антигену. Отримано переконливі докази на користь існування імунної відповіді, рестріктірованного за антигенами МНС класу II, по крайней мере на пухлини людини, проте значно менше відомо про те, які пухлинні антигени розпізнаються в комплексі з антигенами МНС класу II.

Пухлиноасоційованих антигени, які розпізнаються антитілами

Деякі антигени притаманні тільки пухлин.

У численних дослідженнях, що вживаються з метою виявити специфічні пухлинні антигени, використовують як сироватку крові того тваринного, від якого взята пухлина, так і сироватки від тварин, імунізованих пухлинним матеріалом. Нещодавно розпочато дослідження із застосуванням моноклональних антитіл, утворених аутологічних або гетерологічними В-клітинами. Доказів існування опухолеспеціфіческіх антигенів отримано дуже небагато, проте ідентифіковано кілька типів антигенів, тим чи іншим чином асоційованих з пухлинами.

Сироватка крові хворих з пухлинами виявляє широко поширені антигени.

При використанні сироватки крові від хворих з пухлинами або моноклональних антитіл, отриманих до пухлинних клітин від таких хворих, зазвичай виявляються антигени, широко представлені на поверхні або частіше всередині як пухлинних, так і нормальних клітин. Відповідні антитіла здебільшого належать до класу IgM і, отже, мають низьку аффинностью. Аналогічні моноклональні антитіла можуть бути отримані з використанням імморталізованних В-клітин від здорових індивідів. Такі антитіла виявляють аутоантигени, і роль їх в імунній відповіді організму на пухлину неясна.

Пухлини можуть експресувати нормальні диференціювальні антигени, характерні для небагатьох типів нормальних клітин

Більшість пухлинних клітин є клон - потомство однієї клітини, і клітини саме такого типу можуть бути в організмі відносно рідкісними. Відповідно пухлинні клітини експресують антигени, присутні тільки у деяких типів нормальних клітин. Прикладами таких антигенів можуть служити загальний антиген гострого лімфобластного лейкозу і раково-ембріональні антигени, які представляють собою диференціювальні антигени, експресуються під час розвитку плоду, але зазвичай відсутні на клітинах дорослої людини.

До РЕА відносяться б-фетопротеїн, що продукується клітинами пухлин печінки, і антиген, що продукується клітинами карциноми товстої кишки людини та іншими епітеліальними пухлинами.

Експресуються пухлинами антигени нормальних клітин можуть бути зміненими за рахунок глікозилювання.

Зміни в Глікозилювання клітинних молекул характерні для багатьох пухлин. Вони можуть призводити до експресії нових вуглеводних епітопів, як у випадку антигену Томсена-Фріденрайха - дисахарида, який зазвичай не виявляється на нормальних клітинах. Подібним чином можуть виникати і аберрантние антигени груп крові. В результаті зміни в Глікозилювання можуть також відкриватися епітопи білкового остова, які рідко виявляються в нормальних клітинах. Відповідний приклад демонструють поліморфні молекули епітелію - муцини, утворені багатьма нормальними епітеліальними клітинами. Це високомолекулярні глікопротеїни, в яких повторюється серцевинних пептид несе бічні вуглеводні ланцюги. В епітеліальних пухлинах в цій серцевинною структурі виявляється новий білковий епітоп.

Більшість пухлин инфильтрированной лімфоїдними клітинами.

Гістологічний аналіз пухлин людини в більшості випадків показує, що вони інфільтровані клітинами зони запалення. В інфільтраті зазвичай домінують лімфоцити і макрофаги, але можуть бути присутніми і клітини інших типів, в тому числі дендритні клітини, гранулоцити і огрядні клітини. Більш точний аналіз типів складових пухлини клітин із застосуванням моноклональних антитіл, що дозволяє виявляти субпопуляції лімфоїдних клітин. показує, що в пухлинах може бути присутнім більшість основних субпопуляцій лімфоцитів.

За допомогою моноклональних антитіл, специфічних до рецептора для ІЛ-2, антигенів МНС класу II і іншим маркерами активації, можна встановити також ступінь активації клітин. Однак поки не виявлено виражені асоціацію між певними субпопуляциями лімфоїдних клітин і прогнозом розвитку злоякісної пухлини. Це може бути обумовлено тим, що в дійсності лише невелика частина інфільтруючих клітин специфічна до пухлини. Здійснено ряд досліджень для з'ясування функцій інфільтруючих пухлини лімфоцитів invitro.

Протипухлинні реакції виявлені в змішаних культурах лімфоцитів і пухлинних клітин.

Ідея про те, що відповідь прімірованних антигеном Тх - і Тц-клітин можна виявити шляхом повторної стимуляції їх специфічним антигеном invitro, зазнала у таких експериментах. З метою встановити, чи здатна імунна система хворого реагувати на пухлину, лімфоцити хворих стимулювали інактивованими пухлинними клітинами в змішаних культурах лімфоцитів і пухлинних клітин. Лімфоцити для цього могли бути взяті з периферичної крові, з дренуючих пухлину лімфатичних вузлів або з самої пухлини.

Як встановлено, в подібних змішаних культурах можлива стимуляція Тх-клітин CD4 +, в результаті якої вони проліферують і виділяють ефекторні цитокіни. У тих же культурах утворюються Тц-клітини CD8 +; їх цитотоксичну активність можна визначити в тесті з вивільненням 51 Сг. Тц клітини можуть бути також отримані при культивуванні лімфоцитів в присутності ІЛ-2 для збільшення популяції ефекторних клітин, що утворилися invivo. Активність Ов-клітин слід відрізняти від активності нормальних кілерів; для їх диференціації зрослу популяцію лімфоцитів досліджують з використанням відповідних стандартних культур.

У склоки утворюється багато різних специфичностей Т-клітин.

Специфічності Тх - і Тц-клітин подібні між собою і виявляють різну реакционноспособна по відношенню до тих чи інших клітин-мішеней у різних хворих.

• В обох випадках лише незначна частина клонованих Т-клітин специфічна щодо аутологічної пухлини.

• Деякі клони реагують з аутологічної пухлиною і з усіма або з частиною аутологічних тестованих тканин.

• Ряд клонів виявляє реактивність по відношенню до аутологічних і деяким алогенних пухлин.

• Решта клітини виявляють специфічність до багатьох пухлинних клітин-мішеней

Опухолеспеціфічние Т-клітини виявляються у хворих з різними типами пухлин. Особливою імуногенність, мабуть, має меланома. Виявлено кілька антигенів, асоційованих з меланомою і визначаються за допомогою моноклональних мишачих антитіл. Мішенями для Ов-клітин служать ААМ, експресуються деякими нормальними клітинами, і тирозиназа - фермент, пов'язаний з пігментними клітинами. У пухлинних клітинах немає виявлені мутації ні в генах ААМ, ні в гені тирозинази. У хворих з пухлинами виявляється також відповідь на продукт мутантного онкогена ras і продукт гена супрессора пухлин, р53.

Третій тип Т-клітинних клонів було виділено від хворих на рак молочної залози і яєчників. Нещодавно отримані дані про те, що ці лінії здатні відповідати специфічно, але нерестріктірованно на повторюваний серцевинних пептид муцина. Поки невідомо, презентують зазначений пептид в комплексі з молекулами МНС або іншим способом. Відповідають на муцин клітини належать до Тх - або Ов-лімфоцитам I.

Яке значення invivo мають цитотоксичні відповідні реакції, виявлені invitro, J залишається неясним, проте в модельних експериментах на тваринах культивовані протипухлинні цитолитические клітини можуть викликати регресію пухлин.

Пухлини здатні багатьма шляхами уникати дії імунної відповіді

Спонтанно виникають пухлини здатні до I прогресуючого зростання зі смертельними наслідками для організму, отже у багатьох випадках вони уникають дії імунного ответа.1 Для пояснення цього запропоновані різноманітні гіпотези. Найбільш очевидне припущення полягає в тому, що пухлини неіммуногенни. j Причиною неімунногенності може бути не відсутність опухолеспеціфіческіх антигенів, а не - | достатність їх презентації на пухлинних клітинах. Для індукції імунної відповіді необхідні костімулірующіе чинники, якими 1 можуть служити молекули клітинної поверхні або цитокіни, секретуються антигенпрезентуючими клітинами. Виявлена ​​на спеціалізованих АПК молекула В7, як цей - I годину відомо, служить ключовим костімулірующім фактором; вона діє шляхом зв'язування I з маркером CD28 на поверхні Т-клітин. В експерименті презентація комплексів молекула МНС-антигенний пептид Т-клітинних рецепторів під час відсутності В7 може викликати анергію. Давно відомо, що при онкологічних захворюваннях імунні реакції у хворих пригнічені. Нещодавно при дослідженні лімфоцитів периферичної крові таких хворих було виявлено порушення Т-клітинної передачі сигналу; лімфоцити, инфильтрирующие пухлина, в деяких випадках можуть бути енергійними. Крім того, якщо клітини пухлини не несуть антигенів МНС класу II, ініціація Тх-клітинної відповіді залежить від процесингу пухлинних антигенів спеціалізованими АПК.

Пухлинні клітини можуть також бути позбавлені й інших молекул, наприклад LFA-1 і LFA-3 або ICAM-1, необхідних для лимфоцитарной адгезії, або можуть експресувати антиадгезивні молекули, такі як муцин. Клітини пухлин здатні секретувати і імуносупресивні цитокіни, наприклад ФЦСв. Особливо важливий механізм обходу пухлинами імунної відповіді - це втрата ними антигенів МНС, яка веде до нездатності презентировать пептиди пухлинних антигенів. У більш ніж 50% випадків пухлини втрачають один або більше число алелей МНС класу I, а іноді і всі ці алелі.

Іммунодіагностіка

Незважаючи на те що для пухлинних клітин відомо лише невелике число властивих тільки їм маркерів, для діагностики можуть бути вельми корисні антитіла до пухлиноасоційованих антигенів, оскільки вони дозволяють виявити підвищену кількість того чи іншого антигену або присутність будь-якого антигену в незвичайному ділянці. Тому використовувані для діагностики антигени необов'язково повинні бути опу-холеспеціфіческімі.

Invivo Для виявлення пухлин invivo використовують радіоактивно мічені антитіла до пухлиноасоційованих антигенів, однак цей метод часто менш чутливішим, ніж сучасні методи комп'ютерної томографії або ядерного магнітного резонансу. Крім того, Імуносцинтиграфія має ті недоліки, що використовуються антитіла необхідно заново мітити при дослідженні кожного хворого і для визначення різних типів пухлин оптимальні різні антитіла. Чутливість імуносцинтиграфії в майбутньому може бути підвищена за рахунок отримання рекомбінантних фрагментів високоаффінних антитіл.

Invitro За допомогою антитіл можна визначати клітинне походження недиференційованих пухлин і виявляти мікрометастази в кістковому мозку, спинномозкової рідини, лімфоїдних органах і т.д. Розроблено також методи імунологічного аналізу для виявлення декількох опухолеассоціі-рова антигенів в сироватці крові. До таких антигенів відносяться, наприклад, раково-ембріо- ний антиген і б-фетопротеїн. Підвищений рівень зазначених антигенів може бути корисним діагностичним ознакою, проте АФП і РЕА не асоційовані тільки з будь-яким одним типом пухлин і тому їх визначення важливо головним чином для контролю ефективності лікування.

імунотерапія

В даний час значення імунотерапії не велика.

Імунотерапія має довгу історію, проте лише в рідкісних випадках цей метод можна застосовувати як основний. Іммунолеченіе може бути активним чи пасивним, специфічним або неспецифічним і навіть комбінованим.

Активна імунотерапія залишається поки здебільшого на стадії експериментальної розробки.

Специфічна активна імунізація В експериментах на тваринах виявився до певної міри успішним підхід, заснований на застосуванні інактивованих пухлинних клітин для імунізації до щеплення пухлини. Набагато менш вдалими виявилися спроби викликати регресію розвинулися пухлин. Великі зусилля були спрямовані на те, щоб знайти спосіб підвищення імуногенності пухлинних клітин, однак поки це не дало практичного виходу. Нові дані - про презентацію Т-клітинних епітопів молекулами МНС і про залежність імунної відповіді на стадії індукції від костімулірующіх чинників - дозволили розпочати розробку більш раціональних підходів.

Так, в дослідах на тваринах встановлено, що трансфекція генів В7 або цитокінів, наприклад ІЛ-2, ІЛ-4, ІФуілі ГМ-КСФ, в пухлинні клітини істотно збільшує імуногенність цих клітин. Крім того, шляхом імунізації певними пептидними епітопами із застосуванням нових ад'ювантов вдалося індукувати освіту цитотоксичних Т-лімфоцитів, здатних викликати відторгнення експериментальних пухлин. Для безпосередньої імунізації тварин можуть бути також використані отримані методом генетичної інженерії фрагменти ДНК, які кодують пухлинні антигени і костімуляторних молекули; це дозволяє усунути генетичні обмеження, що заважають при використанні самих пухлинних клітин для імунізації. У тварин все зазначені методи можуть забезпечувати захист при подальшій пересадці пухлини, але значно менш ефективні при лікуванні розвинулися пухлин. Таким чином, лише деякі дані вказують на те, що специфічна активна імунізація може бути застосована для протипухлинної терапії у людини.

Неспецифічна стимуляція імунної відповіді

Для цієї мети використовують різні агенти.У людини більшість спроб системної терапії не дає успіху, проте локальне застосування протитуберкульозної вакцини - БЦЖ - може бути ефективним: введення БЦЖ в осередок ураження здатне викликати регресію меланоми. І, крім того, неспецифічна локальна імунізація БЦЖ ефективна при пухлинах сечового міхура.

Імунізація проти онкогенних вірусів Оскільки все більше даних вказує на роль вірусів у розвитку деяких онкологічних захворювань у людини, найбільш перспективним напрямком імунізації може бути запобігання інфекцій, що викликаються потенційно онкогенними збудниками. Масова імунізація проти гепатиту В безсумнівно зменшить частоту виникнення первинного раку печінки. Можлива вакцинація людей певної групи ризику проти вірусів папіломи, вірусу Т-клітинного лейкозу людини і вірусу Еп-штейну-Барр.

Пасивна імунотерапія моноклональними антитілами має деякі перспективи, але з обмеженнями.

На ранньому етапі досліджень був зроблений ряд спроб застосувати пасивну імунотерапію поликлональной антисироваткою, але вони залишилися без продовження через труднощі отримання специфічних антитіл у високих титрах. Можливо, ці проблеми допоможе вирішити гібріломная технологія отримання моноклональних антитіл. Хоча специфічні пухлинні антигени поки не виявлені, все ж виявлена ​​підвищена експресія певних антигенів на клітинах деяких пухлин, що відкриває шлях для терапії за допомогою мат, оскільки пошкодження нормальних клітин організму, які несуть ті ж антигени, може бути при цьому незначним або відсутнім. Моноклональні антитіла можуть використовуватися як у вигляді чистих препаратів, так і в кон'югованої формі - з лікарськими засобами, проліками, токсинами, цитокінами або ізотопами. Однак є цілий ряд обмежень для застосування антитіл з терапевтичною метою.

• Як правило, антитіла слабо проникають в масивні пухлини. Теоретично це можливо подолати, застосовуючи молекули менших розмірів, але зберігають здатність специфічного зв'язування антигену, наприклад Fab'-фрагменти, або спеціально сконструйовані однодоменних антитіла. Інший підхід полягає в тому, щоб направляти терапевтичний вплив на ендотелій кровоносних судин, що постачають пухлина.

• Антитіла зв'язуються іншими клітинами, в тому числі нормальними клітинами, експресуючими антиген-мішень. Можливо і неспецифічне зв'язування антитіл клітинами, що мають Fc-рецептори або рецептори для вуглеводних компонентів імуноглобулінів. Частково ці проблеми можна вирішити шляхом хімічної модифікації антитіл або їх зміни методом генетичної інженерії. Запобігти зв'язування антитіл нормальними клітинами можна було б і шляхом застосування біспеціфічних антитіл, тобто спрямованих відразу до двох різних антигенів, одночасно експрессіруемим на пухлинних клітинах, при тому що тільки один з них присутній на нормальних клітинах.

• Антитіла мають імуногенність і можуть бути "атаковані" імунною системою. Тому химерні, чи гібридні, антитіла, тобто містять ділянки імуноглобулінів людини, здатні індукувати антіідіотіпіческіх імунну відповідь. Цю проблему можливо усунути шляхом проведення послідовних курсів лікування різними мат.

Незважаючи на перераховані труднощі, вже отримані деякі обнадійливі результати. У дослідженні, проведеному за методом випадкової вибірки, мат були використані для лікування раку товстої кишки після хірургічного видалення первинної пухлини. Мішенню терапії були мікрометастази, що виключало проблеми, пов'язані зі слабким проникненням мат в масу пухлини. Таке лікування істотно подовжує життя хворих. Певні перспективи виявляє і застосування радіоактивно мічених антитіл до В-клітинам в разі лімфом, стійких до традиційних методів лікування.

Антитіла можуть бути також використані invitro - або для очищення кісткового мозку від пухлинних клітин з його подальшою аутотрансплантацией, або для видалення Т-клітин з метою запобігання реакції "трансплантат проти господаря" при алотрансплантації.

В останні роки сконструйовані бібліотеки генів вариабельной області Ig людини, вбудованих в рекомбінантні бактеріофаги ниткоподібної форми, які експонують Ig на своїй поверхні. Завдяки цьому можна відбирати високоафінні антитіла до будь-якого даного антигену і вже отримані антитіла до багатьох антигенів клітинної поверхні, так що описана технологія, цілком ймовірно, забезпечить отримання терапевтично ефективних антитіл другого покоління, спрямованих до пухлиноасоційованих молекулам.

Результати пасивної імунотерапії за допомогою лімфоцитів неоднозначні

Культивовані invitro мононуклеарние клітини периферичної крові людини в присутності ІЛ-2 набувають високу цитотоксичну активність до широкого спектру пухлинних мішеней, велика частина яких стійка до свежевиделенних НК-клітин. Початкові експерименти на тваринах і людині, в яких такі лімфокінактівірованних кілерні клітини реінфузіровалі хворим, дали хороші результати, особливо при одночасному введенні ІЛ-2. Однак в клінічних випробуваннях результати менш обнадійливі, причому застосування в високих дозах ІЛ-2 викликає істотний токсичний ефект. Мабуть, лише невелика кількість ЛАК локалізується в пухлинах, і це може служити однією з причин слабкого ефекту подібного лікування. Для підвищення його ефективності застосовують біспеціфічние моноклональні антитіла. Один антигензв'язуючих ділянку таких антитіл специфічний до пухлинної молекулі, а інший - до поверхневих маркерів ефекторних клітин, наприклад CD3 на Ов-клітинах або CD16 на НК-клітинах. Теоретично дані антитіла повинні сприяти локалізації ЛАК на поверхні пухлини. Описані підходи дають ефект invitro, однак invivo їх ефективність менш очевидна.

Для реінфузії використовують також культури Т-клітин, екстрагованих з ділянок пухлин і вирощуваних в присутності ІЛ-2. У деяких випадках такі культивовані Т-клітини виявляють відносну специфічність до пухлини, з якої вони були виділені. В експериментах на тваринах чітко встановлено, що опухолеспеціфічние цйтотоксіческіе Т-клітини здатні викликати швидку регресію пухлини. Токсичність інфільтруючих пухлина лімфоцитів може бути підвищена шляхом трансфекції в них генів, що кодують той чи інший цитокін. Однак реальну ефективність подібних стратегій в застосуванні до людини ще тільки належить з'ясовувати. У той же час з терапевтичною метою вже застосовують ВЕБ-специфічні Ов-клітини, культивовані в присутності ІЛ-2; їх вводять хворим, у яких утворилися лімфоми після трансплантації кісткового мозку. В результаті такої терапії відбувається ремісія пухлин. Мішенями при цьому служать сильні антигени ВЕБ. Передбачається досліджувати ефективність такого підходу щодо поширених епітеліальних злоякісних новоутворень.

Регресію пухлин може викликати пасивна імунотерапія із застосуванням цитокінів.

Для терапії пухлин використовуються багато цитокіни, препарати яких отримані на основі клонованих генів. Успіхи в цій області поки обмежені, проте встановлено, що ЙєЦг здатний забезпечувати тривалу ремісію волосатоклітинному лейкозу, а ІЛ-2 ефективний при деяких типах меланом і раку нирки. Є також перспективні результати терапії перитонеальних пухлин яєчників за допомогою ЗЦг і ФНОос. Можливо, однак, що цитокіни поки використовуються невідповідним чином. Зазвичай їх застосовують за аналогією з пітотоксіческімі препаратами, тобто в гранично допустимих дозах. Разом з тим останні дані по лікуванню злоякісних пухлин голови та шиї дозволяють припускати, що не менше, якщо не більше ефективними можуть бути менші дози, в яких цитокіни даватимуть значно менше побічних ефектів.

Деякі цитокіни виявляють корисні ефекти для підтримуючої терапії. Наприклад, колониестимулирующие чинники здатні зменшувати період аплазії після трансплантації кісткового мозку або цитотоксичної терапії, а еритропоетин послаблює анемію.


  • Пухлиноасоційованих антигени, які розпізнаються клітинами імунної системи
  • Т-антигени мають вірусне походження
  • Пухлиноасоційованих антигени, які розпізнаються антитілами
  • Іммунодіагностіка
  • Неспецифічна стимуляція імунної відповіді

  • Скачати 30.83 Kb.