Імунний компонент запалення при атеросклерозі і механізми його розвитку






    Головна сторінка





Скачати 31.28 Kb.
Дата конвертації01.12.2017
Розмір31.28 Kb.
Типреферат

Реферат на тему:

«Імунний компонент запалення при атеросклерозі і механізми його розвитку»


Імунний компонент запалення при атеросклерозі і механізми його розвитку

Дані численних як клінічних, так і експериментальних досліджень свідчать високою патогенетичної значущості імунного компонента в розвитку атеросклерозу і його клінічних проявів. Кров хворих на ішемічну хворобу серця, як і атеросклеротична бляшка навіть на самих ранніх етапах процесу, характеризується ознаками вираженої імунної активності, перш за все наявністю активованих Т-лімфоцитів і макрофагів. Як локальне, так і системне запалення, характерне для атеросклерозу, мають всі ознаки аутоімунного і можуть запускатися модифікованими ЛПНЩ і ЛПДНЩ, які набувають аутоантигенами властивості і здатність індукувати імунну відповідь. Його розвиток істотно полегшується завдяки тому, що ці два класи ЛП мають також хемоат-трактантнимі властивостями по відношенню до моноцитам і Т-клітинам, викликають їх фокальную адгезію на ендотелії і трансміграція в інтиму.

Роль модифікованих ЛПНЩ в ініціації аутоімунного відповіді проявляється, перш за все, значним збільшенням вмісту антитіл до них в крові у хворих на ішемічну хворобу серця. Встановлено, що титр антитіл до окисленим ЛПНЩ підвищений у пацієнтів з ангіографічно верифицированной ІХС на 60% при повторного ураження і приблизно в 2 рази - при многососудистом. Цей ефект не тільки свідчать про наявність ІХС, але є також маркером нестабільності бляшки [124] і передвісником розвитку гострих коронарних подій. Так, в спостереженні, який включав 52 хворих на ішемічну хворобу серця протягом 6 міс., Титр антитіл до окисленим ЛПНЩ був збільшений в 2,2 рази у пацієнтів з подальшим розвитком нестабільної стенокардії, в 2,4 рази - з подальшим розвитком гострого ІМ [218] . У той же час, між титром антитіл до окисленим ЛПНЩ і змістом загального холестерину в плазмі не відзначено кореляції, і тому ризик дестабілізації клінічного перебігу ІХС був пов'язаний не з виразністю ГХЕ, а з посиленням локального запалення в атеросклеротичної бляшці, однією з причин якого могла бути актіваціяАналогічние дані були отримані при дослідженні пацієнтів через 1 рік після пересадки серця. Збереження у них функції ендотелію і вираженість ЕЗР назад корелювали з титром антитіл до окисленим ЛПНЩ, але не з вмістом в плазмі нативних або окислених їх форм. Відсутність кореляції між ступенем дисфункції ендотелію і наявністю в крові окислених ЛПНЩ можна пояснити швидким видаленням останніх з крові клітинами ретикуло-ендотеліальної системи. Ці модифіковані ЛПНЩ накопичуються в тканини стінки судини, індукують розвиток імунної відповіді і, як показано, між їх вмістом в тканини і титром антитіл до окисленим ЛПНЩ в крові існує пряма залежність [73].

Для визначення ролі імунного процесу в розвитку дисліпідемії та атеросклерозу миші з генетичним відсутністю апоЕ (1-я група) схрещувалися з лінією мишей з генетичним імунодефіцитом (2-я група). Виявилося, що в цих умовах недостатність імунної системи мала антиатерогенну ефект. В результаті у віці 8 тижнів вміст загального холестерину в плазмі у мишей 2-ї групи було на 25%, а ТГ - на 60% менше, ніж у мишей 1-ї групи. Крім того, при аналогічному зростанні змісту ХС (400-600 мг / дл) морфологічні зміни в аорті у мишей у 2-й групі у віці 27 тижнів були на 81%, а 40 тижнів - на 57% менше, ніж в 1-й .

Вплив імунного запалення на атерогенез пов'язано з тим, що цитокіни моноцитарній і Т-клітинної природи (ФНП-а, ІЛ-1, ІЛ-6, МС5Р, 1РТЧ-у) надають виражений ефект на продукцію і катаболізм ЛП. Так, збільшення вмісту 1РМ-у ~ цитокина, що вивільняється підтипом ТИ Т-клітин, у мишей з імунодефіцитом поєднується з пригніченням ЛПЛ, ослабленням гідролізу ТГ і розвитком РТЕ [223]. Результати інших досліджень свідчать про те, що, розвиток та прогресування атеросклерозу прямо пов'язано з активацією імунних реакцій, тоді як імунодефіцит у мишей, що містяться на атерогенной дієті, призводить до двократного зменшення вираженості атеросклерозу аорти і деякого зниження рівня ХС в плазмі. Так, у мишей з дефіцитом рецепторів ЛПНЩ, що містяться на атерогенной дієті протягом 6 міс, титр антитіл (1§О і 1§М) до модифікованих ЛПНЩ в крові відбивав їх зміст в аорті і прямо корелював з вираженістю аортального атеросклерозу. У групі тварин, яких продовжували утримувати На атерогенной дієті, титр антитіл до модифікованих ЛПЬ {Г [зріс, в групі, де дієту скасовували, він не змінився, а в групі тварин, які отримували на фоні скасування дієти Антіокия-вітаміни Е і С, - зменшився. Зміст окис-ЛПНЩ в аорті вірогідно зменшувався в двох останніх групах, а поразкуаорти вираз зростала в групі з зберігається атерогенной дієтою і високою активністю імунної відповіді, незначно прогресувало при скасуванні дієти і Чи не змінювалося в групі, що отримувала вітаміни і характеризувалася зменшенням титру антитіл до модифікованих ЛГЩп. Ці дані свідчать про наявність прямої залежності між вмістом в крові модифікованих ЛПНЩ, продукцією антитіл до них і виразністю атероскле-ротічеекого поразки [274].

Розвиток імунної відповіді в умовах порушеного обміну ЛП і його роль в атерогенезе детально вивчені на мишах з дефіцитом апоЕ, схильних до раннього спонтанного розвитку атеросклерозу. Вже у віці 3 міс. у цих тварин в макро-фага атеросклеротичних уражень відзначали експресію ІЛ-Д2 ц паралельно з цим - експресію 1РМ-у в Т-клітинах, що означало макрофагально-залежний характер активації Т-ли \ {ф0цІТОВ р крові встановлено наявність антитіл класів 1§М і 1§о до окисленим ЛПНЩ. Щоденне екзогенне введення мишам ІЛ-12 призводило до зростання рівня антитіл і У картаючи розвиток атеросклерозу. Ці дані вказують на активну роль ІЛ-12 в регуляції імунної відповіді у мишей з дефіцитом апоЕ і зростання активності атеросклеротичного процесу.

ВД-12 - найважливіший прозапальний цитокин; він експресується макрофагами в атеросклеротичномуураженні і відіграє визначальну роль в диференціації Т-клітин в прозапальний фенотип ТИ. Його наявність в зонах ураження проявляється переважної експресією цитокінів 1РК-у та ІЛ-2, але не ІЛ-4 і ІЛ-10, характерною для ТЬ2-клітин.

Вьюченіе імунного компонента в атерогенез в великою мірою зумовлено тим, що окислені ЛПНЩ набувають Аномальні аутоантигенами властивості. Вони захоплюються макрос}) агамІ1 процесує і презентируются ними Т-клеткамполной активації яких необхідний костімуляторних готівка; його роль грає ІЛ-12. Екзогенне введення ІЛ-12 мишам з дефіцитом апоЕ стимулює залучення в відповідь ТП1-клітин з посиленою продукцією ними 1Р1Ч-у, що прискорює продукцію антитіл до окисленим ЛПНЩ і обумовлює прогресування атеросклерозу. Це підтверджується тим, що у мишей з поєднаним відсутністю як апоЕ, так і рецепторів 1РМ-у прогресування атеросклеротичного процесу істотно загальмовано, а при трансплантації серця генетичне відсутність продукції 1РК-у попереджає розвиток посттрансплантаційного коронарного атеросклерозу [95]. Тому блокада функції ІЛ-12 або зміщення балансу ТИ / ТЬ2 в сторону Т'2 - протизапального фенотипу Т-лімфоцитів - можуть бути потенційно можливими шляхами попередження прогресування атеросклерозу [152].

Регуляція імунної відповіді здійснюється шляхом конкурентних відносин між двома типами Т-Хелера. ТИ-клітини продукують прозапальні цитокіни і визначають клітинно-медііруемий імунітет, тоді як цитокіни, які продукують ТЬ2-клітинами, визначають гуморальний імунітет. ІЛ-10, ТЬ2-асоційований цитокин, має імуномодулюючі властивості, перш за все здатністю пригнічувати ТИ-клітини, функцію макрофагів, продукцію прозапальних цитокінів. Цей ефект пов'язаний зі здатністю ІЛ-10 попереджати виснаження 1кВА і активацію КР-кВ. Глибока иммуносупрессия, що продукуються ІЛ-10, ефективна у випадках відторгнення пересаджених органів, імунокомплексних захворювань і сепсису. Показано, що трансфекція рекомбінантного людського ІЛ-10 в серце щура з експериментально модельованих вірусним міокардитом зменшує ураження міокарда, продукцію ФНП-а та ІЛ-2, експресію 1МО5, незважаючи на те, що вона не впливає на реплікацію вірусу. З іншого боку, застосування в цих умовах ІЛ-12 і 1Р1Ч-у також зменшує вираженість ураження міокарда і смертність, перш за все, за рахунок попередження реплікації вірусу [168].

Участь 1Р1Ч-у в атерогенезе визначається як його протизапальним дією типу активації макрофагів з індукцією 1КОЗ, секреції цитокінів та протеаз, експресії МНС II, так і зменшенням секреції апоЕ, стимуляцією утворення з макрофаговпеністих клітин. Встановлено, що інкубація макрофагів з 1РН-у супроводжується більш ніж дворазовим зростанням експресії і активності АХАТ, пропорційно посиленим утворенням ефірів ХС, ослабленням відтоку ХС, медііруемого ЛПВЩ. Тому у мишей з генетичним відсутністю апоЕ зменшення продукції 1РМ-у супроводжується значним уповільненням накопичення ліпідів в стінці судин [207].

Центральну роль у визначенні спектра цитокінів крові, активності імунної відповіді, прогресуванні атеросклерозу і підвищенні нестабільності атеросклеротичної бляшки грає ІЛ-18, в розвитку відповіді ТИ-лімфоцитів він діє у поєднанні з ІЛ-12. Експресія ІЛ-18 поєднується зі зростанням продукції 1Р1Ч-у Т-лімфоцитами і природними кілерами (МК), і тому його дія угнетено у мишей з генетичним відсутністю 1РМ-у. Придушення продукції ІЛ-18 уповільнює прогресування атеросклерозу і підвищує стабільність атеросклеротичної бляшки. У проспективному дослідженні тисячу двісті двадцять дев'ять пацієнтів з документованою ІХС протягом 3,9 року вихідна концентрація ІЛ-18 у 95 хворих з летальним результатом була достовірно вищою (на 20%), ніж у тих, що вижили, - відповідно 68,4 і 58,7 пг / мл. При цьому в кожному послідовному квартиль змісту ІЛ-18 відзначали вірогідне зростання ризику летального результату, і його ставлення до верхньому і нижньому квартилях становило 3,3.

Аналогічні дані були отримані в проспективному епідеміологічному дослідженні, що включало 10 600 здорових чоловіків у віці 50-59 років. За результатами спостереження протягом 5 років була встановлена ​​пряма залежність між вмістом в плазмі ІЛ-18 і ризиком розвитку коронарних подій. У пацієнтів з гострими порушеннями коронарного кровообігу рівень ІЛ-18 був достовірно вище (на 11%) і з'явився предиктором ризику гострих коронарних подій, незалежним від ліпідних факторів і інших ознак гострого запалення [21].

Інфільтрація інтими артерій Т-лімфоцитами і моноцитами відзначається на найбільш ранніх стадіях розвитку атеросклерозу, що свідчить про суттєве значення клітинної імунної відповіді в атерогенезе [98]. Це обумовлено експресією на ендотелії під дією окислених ЛПНЩ молекул адгезії і хемоаттрактантов, які є іммуноспеці Між моноцитами і Т-клітинами в стінці судини встановлюється чітка взаємодія, і моноцити грають ключову роль в змінах функції Т-клітин. Під дією окислених ЛПНЩ Т-лімфоцити за відсутності моноцитів піддаються апо-птоз, тоді як в їх присутності окислені ЛПНЩ стимулюють виражену Т-клітинну проліферацію. Аналогічна реакція виникає при взаємодії Т-лімфоцитів і моноцитів, попередньо «прімірованних» окисленими ЛПНЩ. Передбачається, що медіатором цієї реакції є ІЛ-1, який вивільняється моноцитами під впливом окислених ЛПНЩ.

Цитокіни, що вивільняються Т-лімфоцитами, є ключовими регуляторами хронічного запального процесу при атеросклерозі. Зокрема, Т-лімфоцити, ізольовані з атеросклеротичної бляшки сонної артерії, вивільняють ІЛ-3, фізіологічна дія якого полягає в здатності викликати міграцію і проліферацію ГМК, ендотеліоцитів, а також неоваскуляризації.

З усіх класів лімфоцитів в атеросклеротичної бляшці домінуючим є клас СО4 + Т-клітин, який поділяється на 3 підкласу, що характеризуються різним спектром секретується цитокінів і, отже, різним функціональним призначенням.Наївні або Тьо СО4 + клітини ще не зустрічалися зі специфічним антигеном, і вони відповідають на презентацію антигену секрецією аутокринного фактора росту, ІЛ-2 і проліферацією. Потім тьо-клітини диференціюються в ТИ або в ТЬ2, що регулюють відповідно клітинний і гуморальний імунітет. Перші секретують запальні ци-Токін - 1РМ-у, ФНП-а та ІЛ-2. Це призводить до активації макрофагів з подальшою секрецією прозапальних цитокінів типу ІЛ-1 і ФНП-а, а також до експресії молекул адгезії клітинами різного типу. Навпаки, ТП2-клітини секретують фактор, який активує В-клітини, ІЛ-3 і ІЛ-5, що регулюють гемопоез, ІЛ-10 та ІЛ-13, відповідальні за секрецію цитокінів. Основною функцією ТП2-клітин є регуляція диференціації В-клітин і продукції антитіл; вони також стимулюють диференціацію огрядних клітин, 1§Е-залежні відповіді і пригнічують запалення. Крім цього, в атеросклеротичної бляшці виявляють ІЛ-1, що продукується макрофагами і ендотеліоцитами, СМ-С8Р - цитокін, стимулює диференціацію макрофагів, хемокін ІЛ-8, що свідчить про рекрутуванні і накопиченні в бляшці моноцитів [114].

У ряді досліджень показано, що диференціація СО4 + клітин в фенотип ТИ або ТП2 регулюється специфічними цитокінами. Так, ІЛ-2, продукт стимульованих макрофагів, індукує утворення фенотипу ТИ, тоді як інший макрофагальний цитокин, ІЛ-10, пригнічує цей шлях і сприяє диференціації за типом ТН2. Шляхи ТИ і ТЬ2 здійснюють взаємний контроль шляхом продукції цитокінів (відповідно 1РМ-у та ІЛ-10), які пригнічують альтернативний шлях. У розвинутій атеросклеротичної бляшці найбільш часто виявляються прозапальні цитокіни ТИ-клітин (ІЛ-2 і 1РМ-у), тоді як ІЛ-4 і ІЛ-5 виявляються значно рідше. Однак якщо рівень ХС в крові досягає високих цифр і різко зростає вміст антигену у вигляді модифікованих ЛП, то відбувається зсув балансу в бік ТЬ2 з розвитком гуморального відповіді.

Виражену протизапальну і антиатерогенну дію ІЛ-10 підтверджено в дослідженнях, проведених на мишах з генетичним відсутністю В, Е-рецепторів, що містяться на атерогенной дієті. Частини тваринам пересаджували кістковий мозок трансгенних мишей з гіперпродукцією ІЛ-10, що призводило до зрушення в бік фенотипу ТЬ2 зі збільшенням продукції ІЛ-10, зменшенням - ШР-у і зниженням активності запалення. Ці зміни поєднувалися зі зменшенням накопичення в аорті ХС і продуктів окислення фосфоліпідів відповідно на 50 і 80%, зменшенням площі ураження аорти на 47% і розміру некротичного ядра на 80%, незалежно від вмісту ліпідів і ЛП в плазмі, в порівнянні з мишами контрольної групи , у яких спостерігали переважання фенотипу ТИ і високу активність запального процесу [212]

В останні роки стало загальновизнаним, що окислювальна модифікація ліпопротеїнів низької щільності з придбанням аутоантігенних властивостей є одним з провідних механізмів патогенезу атеросклерозу. У нормальних умовах утримання в плазмі окислених ЛПНЩ дуже невелика і в середньому не перевищує 0,1-0,2% всіх апоВ-содержащих ЛП. Мінімально окислені ЛПНЩ характерізуютувеліченним вмістом ЛФХ і окисленого фосфатіділхо-лина, більш інтенсивно окислені - модифікацією апоВ.

Проте, питання про роль імунного запалення в патогенезі атеросклерозу залишається дискусійним. Хоча в крові хворих на ішемічну хворобу серця виявляють значний вміст антитіл до окисленим ЛПНЩ, остаточно не встановлено, надають вони про- чи антиатерогенну ефект. З одного боку, неодноразово показано, що у тварин, імунізованих чужорідним антигеном, а також в умовах відторгнення трансплантата відбувається прискорений розвиток атеросклерозу, і високий титр в крові антитіл до окисленим ЛПНЩ є прогностичним ознакою його прогресування. Крім цього, окислені ЛПНЩ сприяють активації Т-клітин в атеросклеротичної бляшці, а антитіла до окисленим ЛПНЩ виявлені як в циркуляції, так і безпосередньо в бляшці, що свідчить про наявність як гуморального, так і клітинного імунної відповіді. Встановлено також, що застосування рапаміціна - антибіотика, що володіє імуносупресивними властивостями, попереджає прискорений розвиток атеросклерозу в судинах пересадженого серця, значно послаблює міграцію, проліферацію ГМК і розвиток рестеноза при проведенні ангіопластики і імплантації стента [165].

Показано також, що активація імунної системи шляхом внутрішньовенного введення кроликам, що містяться на атерогенной дієті, ЛПС в дозі 1,25-2,5 мкг 1 раз на тиждень супроводжувалася через 8 тижнів триразовим посиленням ураження аорти [153]. На цій підставі було зроблено висновок, що активація імунної системи і високий титр антитіл до окисленим ЛПНЩ сприяють розвитку запалення і прискорюють атерогенез [154].

Неодноразово показано також, що імунодефіцит (відсутність як В-, так і Т-клітин) затримує розвиток атеросклерозу, тоді як активація СВ4 + Т-клітин сприяє його прискореному прогресуванню. У імунодефіцитних мишей з відсутністю апоЕ площа ліпідних ураження аорти була зменшена на 73%, а введення ним СО4 + Т-клітин нормальних мишей викликало збільшення площі ураження на 164%. Це поєднувалося з інфільтрацією введених Т-клітин в пошкодження, підвищенням рівня циркулюючого 1РМ-у. У тварин з генетичним відсутністю як апоЕ, так і рецепторів 1РМ-у також відзначається уповільнення атеросклеротичного судинного ураження, і це означає, що 1РМ-у є одним з найважливіших проатерогенних факторів імунної природи [304].

З іншого боку, неодноразово було відзначено, що імунізація кролів як з генетичної, так і аліментарної ГХЕ гомологічними окисленими ЛПНЩ або ЛП, модифікованими МДА, яка веде до різкого зростання титру 1§О, супроводжується істотним уповільненням формування атеросклеротичної бляшки. Наявність після імунізації 1§С-антитіл вказувало на участь Т-лімфоцитів в запуску В-клітинної відповіді [1981. При цьому вміст у крові антитіл до модифікованих ЛПНЩ чітко корелювало зі зменшенням вираженості ураження, що свідчило про захисний характер гуморального імунної відповіді в ранню стадію розвитку атеросклерозу, заснованому на видаленні окислених ЛПНЩ з крові за участю антитіл. Про це свідчать дані та інших досліджень, в яких була встановлена ​​зворотна залежність між вмістом в крові хворих на ішемічну хворобу серця окислених ЛПНЩ і титром антитіл до них, а також між титром антитіл до окисленим ЛПНЩ і кількістю містять їх циркулюючих імунних комплексів. Крім цього, в ряді робіт було встановлено, що в осіб з ГХЕ титр антитіл до окисленим ЛПНЩ знижений, а між ТІМ сонної артерії і титром антитіл до ЛПНЩ, окисленим і модифікованим МДА, відзначають зворотну залежність [118].

У дослідженнях на мишах з генетичним відсутністю апоЕ показано, що імунізація гомологічним гомогенатом атеросклеротичної бляшки або гомологічними ЛПНЩ, модифікованими МДА, супроводжується зростанням титру антитіл 1§С, зниженням рівня ХС в сироватці і зменшенням вираженості атеросклеротичного ураження. Крім цього, приблизно до 10% Т-клітин, що виділяються з атеросклеротичної бляшки, специфічно реагували з окисленими ЛПНЩ, що означає участь в якості захисних антиатеросклеротичні механізмів як гуморальних, так і клітинних імунних реакцій на окислені ЛПНЩ.

Результати ряду інших досліджень також свідчать про захисному антиатерогенну характер клітинно-медііруемих імунних реакцій в умовах ГХЕ і при пошкодженні стінки артерії. Так, генетична різновид мишей і щурів з дефіцитом Т-клітин характеризується підвищеною воспроизводимостью осклероза, а пригнічення функції Т-клітин циклоспорином А їх видалення за допомогою моноклональних антитіл у мишей і Олики як з ГХЕ, так і з нормальним вмістом ХС в крові сприяє вираженому розвитку неоінтими після ушкодження стінки судини. Про це свідчить і тенденція до прискореного розвитку атеросклерозу при утриманні на атерогенноі дієті мишей з генетичним дефіцитом цитолитических Т-клітин, що поєднується з порушенням активності природних Т-кілерів. Припускають, що можливість імунізації попереджати ремоделирование стінки судини і освіту атеросклеротичної бляшки в значній мірі визначається клітинним ланкою імунної відповіді на модифіковані ЛПНЩ [198]. Пригнічення Т-лімфоцитів в цих умовах циклоспорином А значно прискорювало розвиток атеросклерозу без впливу на титр антитіл до окисленим ЛПНЩ. Мабуть, активація клітинного імунної відповіді сприяє прискореному видалення окислених ЛПНЩ з інтими і обмеження запальної реакції. Крім цього, 1РМ-у, що вивільняється Т-клітинами, пригнічує проліферацію ГМК.

Уповільнення прогресування атеросклерозу у тварин з генетичним відсутністю апоЕ або В, Е-рецепторів після імунізації окисленими ЛПНЩ може визначатися тим, що моно-клональні антитіла пов'язують епітопи модифікованих ЛПНЩ, які є лігандами скевенджер-рецепторів. В результаті вони блокують захоплення окислених ЛПНЩ макрофагами і надають антиатерогенну дію, попереджаючи появу пінистих клітин [243].

Складний характер участі імунної відповіді в патогенезі атеросклерозу чітко проявився при дослідженні 529 пацієнтів, яким було виконано коронароангіографія. Титр антитіл 1§О до окисленим ЛПНЩ практично не відрізнявся в групах пацієнтів з відсутністю або наявністю ІХС, з різною виразністю стенозу. Не було також встановлено відмінностей в групах пацієнтів з наявністю і відсутністю ОКС [231]. В інших дослідженнях було встановлено як підвищення титру антитіл до окисленим ЛПНЩ у пацієнтів з ангіографічно підтвердженим коронарним атеросклерозом, особливо у осіб з нестабільною стенокардією і гострим ІМ, так і наявність зворотної залежності між титром антитіл до окисленим ЛПНЩ і змістом загального холестерину в сивороткеНалічіе зворотній залежності між змістом окислених ЛПНЩ і титром антитіл до них в крові хворих на ішемічну хворобу серця означає, що антитіла до окисленим ЛПНЩ сприяють їх видалення з крові шляхом зв'язування і освіти ім унних комплексів. Однак результати цього процесу можуть мати двоїстий характер: на тлі надлишку антитіл утворюються великі імунні комплекси, які абсорбуються на поверхні еритроцитів і швидко елімінуються з крові, має слабку прозапальних дією, що не активують систему комплементу, і тому кінцевий ефект буде антиатерогенним. Однак при надлишку антигену, тобто окислених ЛПНЩ, відбувається посилене утворення дрібних і середніх імунних комплексів, які активують макрофаги, фіксуються на ендотелії і активують систему комплементу з розвитком локального запалення і пошкодженням ендотеліоцитів [246].

Двоїстий характер впливу імунної системи на розвиток експериментального атеросклерозу і пострансплантаціон-ної васкулопатії встановлений і при визначенні ролі Т-лімфо-цитов і СВ40-сигнальної системи в розвитку імунного запалення і потовщення інтими в умовах ГХЕ і після пошкодження стінки артерії. Імунний медіатор - ліганд СО40Ь - і його рецептор СВ40 локалізуються на клітинах, що втягуються в імунну відповідь (Т- і В-лімфоцити, моноцити), а також на фібробластах, ендотеліоцитах, судинних ГМК. Взаємодія СВ40 з СВ40Ь поєднується з активацією Т-і В-клітин, експресією цитокінів, хемокінів, ММРз, ТФ, молекул адгезії лейкоцитоз і викликає розвиток імунно-запальної реакції. Тому пригнічення СО40-СВ40Ь-сигнальної системи попереджає розвиток запалення в стінці судини, а застосування антитіл до СО40Ь у кроликів з ГХЕ супроводжується пригніченням АПОП-тоза ГМК в атеросклеротичної бляшці, який запускається активацією СО40, зростанням вмісту колагену в бляшці і сприяє її стабілізації.

У той же час, усунення Т-лімфоцитів, як і відсутність взаємодії СО40-СО40Ц призводять до значної стимуляції розвитку неоінтими у відповідь на пошкодження. Показано, що У щурів з відсутністю СВ40Ь накладення манжети на сонну артерію супроводжувалося в 3 рази більше вираженим потовщенням стінки, ніж у нормальних тварин. Виразність відповіді була аначогічной такої у мишей з виснаженням пулу Т-клітин пу введення антитіл до СО4 і СО8. Введення мишам з відсутністю-ГО40Ь клітин нормальної селезінки зменшувало вираженість 6 ета до рівня, що відзначається у нормальних тварин. Ці дані свідчать про те, що Т-лімфоцити справляють гнітюче дію на розвиток неоінтими у відповідь на пошкодження, і Ср40-сигнальний шлях грає істотну роль в цій відповіді. Механізм збільшення інтенсивності утворення інтими у мишей з відсутністю СО40Ь залишається неясним. Можливою причиною є те, що в подібних умовах не відбувається активація Т-клітин і макрофагів і, відповідно, не збільшується продукція 1РМ-у, ІЛ-6, ІЛ-8. Так як для 1РМ-у характерно гальмівну дію на проліферацію і дедиференціації ГМК, то ефект відсутності СО40Ь може бути пояснений пригніченням продукції 1РМ-у.

Неоднозначна роль імунної системи в атеросклеротічес-ком ураженні стінки судини показана в дослідженнях, проведених на мишах.Встановлено, що пригнічення імунної відповіді, як і дефіцит Т-лімфоцитів, поєднувалося з уповільненим розвитком атеросклеротичного ураження аорти при утриманні тварин на атерогенной дієті, але приводило до збільшення кількості проліферуючих клітин в неоінтими і її маси при балонному пошкодженні сонної артерії. Захисний ефект Т-лімфоцитів при пошкодженні стінки судини може пояснюватися вивільненням 1РМ-у, яка пригнічувала проліферацію клітинних елементів інтими, тоді як переважання По-клітинної відповіді в умовах атерогенной дієти сприяє пошкодження стінки і підсилює гіперпластичних реакцію [305].

Хоча участь аутоімунного фактора в патогенезі атеросклерозу є загальновизнаним, поки залишається неясним, чи є модифіковані ЛП єдиним аутоантигеном. Іншим кандидатом на цю роль є «білки температурного шоку» (Н5? 8) - внутрішньоклітинні білки, які експресуються практично всіма клітинами організму в різних стресових ситуаціях, включаючи гіпертермію, механічні дії, ішемію, інфекцію, стимуляцію оксидантами і хемокінів. За допомогою цих білків здійснюється захист клітин від подібних пошкоджуючих впливів, але при гіперпродукції в різних стресових умовах вони можуть презентувати на клітинній мембрані, стимулюючи аутоімунний відповідь.

У нормальних умовах один з представників цього сімейства внутрішньоклітинних білків - Н8Р60 - експресується в мітохондріях. Він має властивості потужного іммуногена, ц інфікування бактеріями пов'язане зі значною реактивністю лімфоцитів до бактеріального Н5Р60 [156]. Т-лімфоцит-ти, імунізовані бактеріальним Н8Р60, схильні до перехресної реакції з людським Н8Р60, який експресується на поверхні ендотеліоцитів в умовах механічного стресу, і припускають, що це може лежати в основі ініціації атеросклерозу [292]. Зокрема, при дослідженні 141 юнаки 17-18 років встановлена ​​чітка пряма залежність збільшення ТІМ сонної і стегнової артерій від титру антитіл до людського або мікобактеріальній Н8Р60. Значимість цього фактора зростала при поєднанні з високим діастолічним АТ, курінням, низьким рівнем ХС ЛПВЩ. При цих умовах підвищені значення ТІМ спостерігали у 60% пацієнтів [142].

Зменшення вмісту Н8Р60 в мітохондріях відбувається при гіпоксії / реоксигенації, при різкому зменшенні продукції і змісту АТФ і призводить до апоптозу клітини. При цьому Н8Р60 переміщається на клітинну мембрану, що і лежить в основі розвитку аутоімунної реакції. Характерно, що в цих умовах зміст Н8Р72 зростає на 80-100% [95].

Хоча біологічна роль Н8Р8 полягає в захисті клітин від пошкодження, викликаного стресу фактори, вони беруть участь в генезі різних патологічних процесів, і в зонах атеросклеротичного ураження виявляється посилена експресія Н8Рк. Фактори ризику розвитку атеросклерозу-інфекції, окислені ЛПНЩ, оксидантний і біомеханічний стреси, артеріальна гіпертензія - викликають гіперекспрессію НЗРк в ендотеліоцитах, макрофагах, ГМК. У нормальних умовах вони локалізуються внутрішньоклітинно, але виявляються і в крові в розчиненої формі (ЗН8? 8) в концентрації, що корелює з виразністю патологічного процесу. зН8Р§ специфічно зв'язуються з 1о11-Ше рецепторами (ТЬК4) на макрофагах, приводячи до посиленої продукції прозапальних цитокінів та експресії молекул адгезії на ендотеліоцитах. Ці відповіді медіірует активацією фактора КР-кВ. Н8Р§ можуть також грати роль аутоантигена: у пацієнтів з атеросклерозом в крові відзначається підвищений титр аутоантитіл до Н8Р8, а в атеросклеротичної бляшці - специфічні до них Т-лімфоцити. ЕтіРяд бактерій також містить Н8Рк; їх продукують, перш за все, мікробні збудники типу СИатШа рпеітотае, які реплікуються внутрішньоклітинно, і антитіла до яких відзначають у 50-80% всього дорослого населення. Тому високий титр антитіл до мікобактеріальній Н8Р65 у осіб з атеросклерозом, як правило, чітко корелює з наявністю серопозитивних до СИатШа рпеітотае. В уражених атеросклерозом сонних артеріях людини хламідіальние Н8Р§ виявляли у 50% пацієнтів; у 77% з них вони локалізувалися в макрофагах атеросклеротичної бляшки. При дослідженні 405 пацієнтів з ІХС встановлено, що одночасне наявність антитіл до Н8Р8 і СИатШа рпеітотае поєднувалося з різким (в середньому в 82 рази) зростанням ризику розвитку ІХС.

Між Н8Рз бактерій і людей можлива перехресна імунна реакція. Тому антитіла до Н8Р можуть виникати як при пошкодженні власних клітин з наступним аутоімунним пошкодженням стінки судини, так і при мікробактеріальной інфекції. Показано, що рівень антитіл до Н8Р65 достовірно підвищений у значної кількості осіб з явищами атеросклеротичного ураження вінцевих і сонних артерій навіть без клінічних симптомів системного запалення, а імунізація нормальних кроликів Н8Р65 індукує розвиток атеросклеротичних змін. У дослідженні динаміки атеросклеротичного ураження сонних артерій з інтервалом в 5 років рівень антитіл до Н8Р65 чітко корелював з толщінойінтіми, титром антитіл до Л ПС, бактеріальними чинниками, маркерами запалення. Крім того, в зоні атеросклеротичного ураження закономірно виявляли цитотоксичні Т-клітини, специфічні до Н5Р60 / 65 [69].

Крім здатності викликати аутоімунний відповідь, Н8Р $ володіють цітокіноподобной активністю і індукують продукцію ФНП-а та ММР в макрофагах, а також експресію Е-селектину, молекул адгезії 1Сам-1 і Усама-1 і продукцію ІЛ-6 в клітинах ендотелію, приводячи до розвитку запальної реакції [144].

Особливе значення в сімействі ШР§ належить Н5Р47, так як він специфічно зв'язується з молекулами проколагену в ЕПР і бере участь в їх процесингу і секреції. На моделі нефросклероза показано, що синтез колагену прямо корелює з експресією Н8Р47. Після балонного пошкодження сонної артерії щура високий рівень експресії Н5Р47 відзначався вже в кінці першої доби і підтримувався протягом 7 діб. Ці зміни поєднувалися зі збільшенням продукції колагену ГМК інтими і медії, коррелирующим з рівнем експресії Н5Р47. У культурі ГМК аорти людини аналогічна гіперекспресія Н8Р47 і колагену відзначена при дії ФНП-а. Тому аутоантитіла до Н8Р47 можуть приймати істотну участь в процесі дестабілізації бляшки [186].

Наведені дані свідчать про те, що запалення є одним з провідних компонентів патогенезу атеросклерозу і визначає швидкість його прогресування, характер порушень обміну ліпідів і ЛП і вираженість клінічних проявів. Запалення може мати первинний системний характер, приводячи до порушення обміну ЛП і появи їх модифікованих атерогенних форм, а може розвиватися вдруге як відповідь на порушений метаболізм ліпідів і ЛП крові. В цьому випадку запалення проявляється в більшій мірі локально і визначає, головним чином, динаміку процесів, що відбуваються в атеросклеротичної бляшці, перш за все її стабільність і можливість руйнування з розвитком ОКС. Клітинні та гуморальні імунні реакції, що виникають у відповідь на атерогенную модифікацію ЛП, на певному етапі мають захисний характер і сприяють видаленню з крові модифікованих ЛП, які є як аутоантигенами, так і важшімі ліпідними факторами атерогенезу. Однак при рез-НСМ зростанні їх вмісту в крові імунне запалення До пяет захисний характер і призводить до посиленого пошкодження і ремоделированию стінки судини в результаті загибелі її клітинних елементів і руйнування матриксних білків Т-цитотоксичними клітинами, лейкоцитами, макрофагами, що вивільняються ними медіаторами і компонентами системи комплементу.



Скачати 31.28 Kb.