характеристика адреноблокаторів






    Головна сторінка





Скачати 71.67 Kb.
Дата конвертації04.12.2017
Розмір71.67 Kb.
Типкурсова робота

Вступна частина

адреноблокатор інсульт препарат гіпертензія

Створені в кінці 50-х років XX століття майбутнім лауреатом Нобелівської премії JW Black нові лікарські засоби, конкурентно й вибірково інгібуючі зв'язування катехоламінів з b-адренорецепторами, ведуть історію свого клінічного застосування з 1962 р, коли з'явився і був впроваджений в медичну практику пропранолол. За більш ніж 40-річний період b-адреноблокатори зайняли міцні позиції в фармакотерапії, в першу чергу в лікуванні серцево-судинних захворювань. В даний час доведено високу ефективність b-адреноблокаторів при всіх формах ІХС (стабільна і нестабільна стенокардія), артеріальної гіпертензії (АГ), хронічної серцевої недостатності (ХСН).

ß-адреноблокатори є препаратами першого вибору при артеріальній гіпертензії, зменшуючи частоту розвитку інсультів на 42%. Вони мають високу антиаритмічну активність при порушеннях серцевого ритму (надшлуночкової тахікардії, тахисистолической формі мерехтіння передсердь, суправентрикулярних і шлуночкової екстрасистолії), синдромі «подовженого QT». ß-адреноблокатори ефективно використовуються при вегетативних кризах (панічних атаках), тиреотоксикозі, гіпертрофічній кардіоміопатії, расслаивающей аневризмі аорти, пролапс мітрального клапана, ессенциальном треморе, абстинентному синдромі при наркоманії та алкоголізмі.

Механізм дії ß-адреноблокатори

Кардіальні фармакодинамічніефекти b-адреноблокаторів пов'язані з блокадою переважно b1-адренорецепторів серця. b-адреноблокатори, зв'язуючись з b1-адренорецепторами, перешкоджають взаємодії з ними ендогенних катехоламінів (норадреналіну, адреналіну), що веде до зниження стимулюючої дії Gs-білка, пов'язаного з b1-адренорецепторів на аденілатциклазу. Її активність різко падає, що проявляється в уповільненні синтезу цАМФ. Зниження вмісту внутрішньоклітинного цАМФ призводить до того, що цАМФ-залежні протеїнкінази залишаються неактивними, не можуть фосфорилювати мембранні кальцієві канали, які залишаються закритими і, таким чином, знижується струм іонів кальцію з позаклітинного простору, який міг би грати роль «кальцієвої іскри», необхідної для масивного вивільнення іонів кальцію з депо (саркоплазматичного ретикулума). У «робочих» кардиомиоцитах відсутність іонів кальцію призводить до того, що не може утворитися комплекс кальцій-тропонин С, здатний «звільнити» місця зв'язування скорочувальних білків актину і міозину, наслідком цього є неможливість утворення актино-миозинового комплексу та зниження сили серцевих скорочень (негативний інотропний ефект) .Уменьшеніе концентрації іонізованого кальцію в клітинах провідної системи серця (сино-атріального вузла - SA-вузла) призводить до зменшення ЧСС (негативний хронотропний еффе кт) і пригнічення провідності (негативний дромотропний ефект), більшою мірою в антеградном напрямку через AV вузол і пучок Кента, а також зниження автоматизму (негативний батмотропний ефект), особливо в клітинах SA-вузла, AV-вузла, передсердь, і в меншій ступеня - шлуночків.

Зниження сили серцевих скорочень і ЧСС сприяють зменшенню потреби міокарда в кисні, що обґрунтовує можливість застосування b-адреноблокаторів як антиангінальних ЛЗ у хворих на ІХС. Наявність у цієї групи ЛЗ здатності пригнічувати провідність і автоматизм обумовлює антиаритмічну дію b-адреноблокаторів. Зниження вмісту внутрішньоклітинного кальцію за рахунок блокади b1-адренорецепторів в клітинах юкстагломерулярного апарату (ПІВДНЯ) нирок супроводжується пригніченням викиду реніну в кров, зменшенням утворення ангіотензину II, що поряд зі зниженням серцевого викиду (за рахунок зменшення сили серцевих скорочень і ЧСС) веде до зниження артеріального тиску і визначає ефективність b-адреноблокаторів як антигіпертензивних ЛЗ.

β-адреноблокатори блокують ß-адренорецептори, розташовані в різних органах. Розрізняють 2 основних види ß-адреноблокатори. Перші розташовані в серці і островковой частини підшлункової залози, другі - в стінках артерій, легенів, сечовому міхурі, матці.

Ефекти їх стимуляції показані таблиці 1.

Таблиця 1

Тип адренорецептора локалізація результат стимуляції
ß 1-рецептори синусовий вузол підвищення збудливості, збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) міокард
коронарні артерії збільшення сили скорочень
атріовентрикулярний (АВ) вузол

розширення

пучок і ніжки Гіса збільшення провідності
печінку, скелетні м'язи підвищення автоматизму збільшення глікогенезу
ß 2-рецептори артеріоли, артерії, вени релаксація
мускулатура бронхів розслаблення
матка вагітної жінки ослаблення і припинення скорочень
острівці Лангерганса (ß-кл) підвищення секреції інсуліну
жирова тканина збільшення ліполізу

ß 1 і ß 2-рецептори

юкстагломерулярного апарату нирок (ПІВДНЯ) збільшення вивільнення реніну

Здатність блокувати вплив медіаторів на ß-адренорецептори міокарда і ослаблення впливу катехоламінів на мембранну аденілатциклазу кардіоміоцитів зі зменшенням освіти цАМФ визначає фармакодинаміку ß-адреноблокаторів - їх негативну іно-, БАТМ, дромо- і хронотропное дію, антиангінальний, гіпотензивний та антиаритмічний ефекти.

Вплив на ß 2 -адренорецептори обумовлює значну частину побічних дій і протипоказань до застосування ß-адреноблокаторів, зокрема, бронхоспазм, звуження периферичних судин і збільшення загального периферичного опору.

Класифікація ß-адреноблокатори

Принципи класифікації ß-адреноблокаторів засновані на декількох властивості: кардіоселективні, внутрішньоїсимпатоміметичної активність, наявність вазодилатуючих властивостей, тривалість дії. Також вони відрізняються по липо- і гідрофільності.

Грунтуючись на фармакодинамічних ефекти, b-адреноблокатори прийнято поділяти на неселективні (вибіркові), що блокують b1- і b2-адренорецептори (пропранолол, тимолол, надолол, соталол) і кардіоселективні (виборчі), переважно блокуючі b1-адренорецептори (бісопролол, ацебутолол, талинолол, атенолол, метопролол, бетаксолол). До α-β-адреноблокатори відносять лабеталол.

Слід зазначити, що ряд b-адреноблокаторів має власну або, як її ще називають, внутрішньої (часткової агоністичної) активністю (ВСМА), що виявляється при низькій базальної (в спокої) ендогенної симпатичної активності, при підвищенні рівня ендогенної симпатичної активності (наприклад, при фізичному навантаженні) проявляється їх b-адреноблокуючу дію. До таких препаратів (табл. 1) відносять пиндолол, ацебутолол, талинолол, карведилол, окспреналол. Вони в меншому ступені знижують ЧСС та скоротливість міокарда в спокої, не роблять негативного впливу на ліпідний обмін, у них слабше виражений синдром «відміни».

Виділяють також b-адреноблокатори з додатковими вазодилатуючими властивостями (ВДС). До них відносяться неселективні b-адреноблокатори пиндолол, буціндолол, лабетолол і кардіоселективні b-адреноблокатори - карведилол, проксодолол, небіволол. Вазодилатація може бути обумовлена ​​чотирма основними механізмами (окремо і в комбінації один з одним):

1) вираженою ВСМА щодо b2-адренорецепторів судин (як, наприклад, у пиндолола);

2) поєднанням b-адреноблокуючою і a-адреноблокуючою активності (як укарведілолу і Проксодолол);

3) вивільненням з ендотеліальних клітин азоту оксиду, що володіє вазодилатуючими властивостями (як у небівололу);

4) прямим судинорозширювальну дію. 1. b-адреноблокатори без вазодилатуючих властивостей:

а) неселективні (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол і ін.);

б) b1-селективні (атенолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол та ін.).

2. b-адреноблокатори з вазодилатуючими властивостями:

а) неселективні (пиндолол, лабетолол і ін.);

б) b1-селективні (карведилол, целіпролол і ін.)

При порівнянні неселективних і кардіоселективних b-адреноблокаторів можна відзначити, що останні в низьких дозах мало впливають на фізіологічні реакції, опосередковувані периферійними b2-адренорецепторами (на тонус бронхів і артерій, секрецію інсуліну, мобілізацію глюкози з печінки, скоротливу активність матки під час вагітності), що робить можливим їх обережне призначення для лікування хворих з хронічними обструктивними захворюваннями легень, цукровим діабетом, вираженими порушеннями периферичного кровообігу ( «пере Межа »кульгавість, синдром Рейно), а також під час вагітності. Крім того, кардіоселективні b-адреноблокатори (такі як бісопролол та ін.) В мінімальному ступені обмежують фізичну активність, так як на відміну від неселективних препаратів вони не викликають звуження судин скелетної мускулатури; тому при їх застосуванні рідше спостерігається підвищена стомлюваність і м'язова слабкість. На тлі призначення кардіоселективних b-адреноблокаторів у деяких хворих, наприклад, з гіперкінетичним типом кровообігу, фізична працездатність може навіть збільшитися.

ß-адреноблокатори класифікуються також за тривалістю дії:

тривалої дії: надолол, атенолол, бетаксолол, бісопролол,

надкоротких дії: есмолол.

Таблиця 2

покоління властивості типовий представник
1 покоління Неселективні: ß 1 / ß 2 = 1 Пропранолол, тимолол, надолол, соталол
2 покоління Кардіоселективні: ß 1 / ß 2> 10 Метопролол, атенолол, бісопролол, ацебутолол, талинолол, бетаксолол

3 покоління:

b-адреноблокатори з вазодилатуючими властивостями

неселективні Піндолол, буціндолол, лабетолол
селективні Небіволол, карведилол. проксодолол

Механізм вазодилатирующего ефекту у різних препаратів різний: наприклад, у лабетолол він опосередкований блокадою альфа-рецепторів судин. В останні роки інтерес практичних лікарів привернув саме небіволол, що відрізняється, крім високої селективності, здатністю викликати вазодилатацію за рахунок модулюючого впливу на виділення окису азоту (NO) ендотелієм судин. Остання особливість препарату представляється настільки важливою, що деякі автори пропонують вважати небіволол бета-адреноблокатором третього покоління

Особливості фармакодинаміки ß-адреноблокатори

Порівняльні показники кардиоселективности деяких ß-адреноблокаторів представлені в таблиці 3.

Таблица3

препарат Коефіцієнт селективності (відношення сили зв'язування з ß 1 -адренорецепторами до сили зв'язування з ß 2 -адренорецепторами)
небіволол 288
атенолол 15
метопролол 25
бісопролол 26
пропранолол 1,9

Згідно з результатами досліджень in vitro сила зв'язування небівололу з ß 1 -адренорецепторами перевершує силу зв'язування з ß 2 -адренорецепторами майже в 290 разів. За цим показником препарат випереджає інші представники групи ß-адреноблокаторів (табл. 3). Це сприяє меншому ризику розвитку побічних ефектів, пов'язаних зі стимуляцією ß 2 -адренорецепторів (бронхоспазм, Вазоконстрикція я і т.д.).

Як було зазначено вище, небіволол, крім високої кардиоселективности, здатний викликати вазодилатацію за рахунок модулюючого впливу на вивільнення окису азоту ендотелієм судин (рис.1).

Мал. 1. Небіволол модулює синтез ендогенної окису азоту клітинами ендотелію.

Окис азоту, крім вазодилатирующего ефекту, має антиагрегантну і антиатеросклеротическим дією, гальмує проліферацію клітин гладких м'язів і таким чином запобігає судинне ремоделювання (табл. 4). Відповідно, підвищення синтезу окису азоту під впливом небівололу обумовлює ангіопротектівним дію шляхом нормалізації базального тонусу кровоносних судин, антиагрегантного, антипролиферативного і антиоксидантної впливу.

Таблиця 4. Клінічне значення впливу окису азоту на різні тканини організму

Ефекти окису азоту (Можливе) значення
Релаксація гладкої мускулатури Вазодилатація, зниження периферичного опору
Інгібування активації тромбоцитів антитромботичну дію
Інгібування адгезії і інфільтрації моноцитів антиатеросклеротическое дію
Інгібування проліферації гладкої мускулатури, пригнічення судинного ремоделювання антиатеросклеротическое дію

Особливості фармакокінетики ß-адреноблокатори

Особливості фармакокінетики різних b-адреноблокаторів в значній мірі визначаються ступенем їх розчинності в ліпідах і воді. За цією ознакою розрізняють 3 групи b-блокаторів: ліпофільні, гідрофільні, липо- і гідрофільні.

• Ліпофільні b-адреноблокатори (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол і ін.) Швидко і повністю (близько 90%) всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр (супроводжується підвищенням частоти побічних явищ з боку центральної нервової системи - безсоння, загальною слабкістю, сонливістю, депресією, жахливими сновидіннями, галюцинаціями і т.д.). Деякі ліпофільні b-адреноблокатори (карведилол, талинолол) є субстратами для глікопротеїну-Р1. Все ліпофільні b-адреноблокатори піддаєтьсябіотрансформації шляхом окислення за участю ізоферменту Р450 2D6 (CYP2D6), причому пресистемний метаболізм b-адреноблокаторів при першому проходженні через печінку становить до 80%. Необхідно враховувати, що метаболізм b-адреноблокаторів з ефектом «першого проходження» через печінку може змінюватися навіть при нормальній функціональної активності гепатоцитів: ліпофільні b-адреноблокатори, зменшуючи печінковий кровотік (пропранолол, наприклад, на 30%), можуть уповільнювати свій власний метаболізм в печінці і таким чином подовжувати період напіввиведення (Т1 / 2) при тривалому застосуванні. Так, при тривалому застосуванні Т1 / 2 пропранололу може збільшитися в 2-3 рази в порівнянні з одноразовим прийомом. Пропранолол, як і інші ліпофільні b-адреноблокатори, може уповільнювати виведення з крові інших ЛЗ, які метаболізуються в печінці (наприклад, лідокаїну, гидралазина, теофіліну). Зниження біотрансформації b-адреноблокаторів з вираженим пресистемним метаболізмом є особливо актуальним у хворих на цироз печінки, застійної недостатністю кровообігу і в літньому віці (у цих груп хворих доза b-адреноблокаторів повинна бути знижена). Ліпофільні b-адреноблокатори інтенсивно зв'язуються з білками плазми крові (пропранолол - на 80-93%). У ліпофільних b-адреноблокаторів відзначається великий обсяг розподілу.

• Гідрофільні b-адреноблокатори (атенолол, надолол, соталол і ін.) В повному обсязі (30-70%) і нерівномірно всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і зазвичай в незначній мірі (0-20%) метаболізуються в печінці. Вони виводяться нирками в незміненому вигляді (40-70%), або у вигляді метаболітів. Гідрофільні b-адреноблокатори мають більш тривалий Т1 / 2 (від 6 до 24 год), ніж ліпофільні. Т1 / 2 гідрофільних b-адреноблокаторів збільшується у хворих зі зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (СКФ), тобто при нирковій недостатності, а також у літніх осіб; в таких випадках слід зменшити добову дозу препаратів за рахунок кратності прийому. При вираженій нирковій недостатності більш безпечним є призначення не гідрофільних, а ліпофільних b-адреноблокаторів (бісопролол та ін.), Які метаболізуються в печінці. Оскільки виведення гідрофільних b-адреноблокаторів мало залежить від функції печінки, вони не взаємодіють з ЛЗ, які метаболізуються в печінці і більш кращі у хворих з важкими захворюваннями печінки.

• До третьої групи належать b-адреноблокатори, розчинні як в жирах, так і в воді (ацебутолол, бісопролол, пиндолол, целіпролол і ін.), Вони піддаються частково піддаються біотрансформації в печінці (40-60%), решта виводиться нирками в незміненому вигляді. b-адреноблокатори зі збалансованим кліренсом зазвичай мають невеликий Т1 / 2 (від 3 до 12 год). Так, збалансований кліренс бісопрололу пояснює низьку ймовірність взаємодії цього препарату з іншими ЛЗ та більшу безпеку їх застосування у хворих з помірною печінковою або нирковою недостатністю. У той же час при тяжкій печінковій і / або нирковій недостатності добові дози b-адреноблокаторів із збалансованим кліренсом рекомендують зменшувати в 1,5-2 рази.

Існують b-адреноблокатори (есмолол), які мають дуже короткий Т1 / 2, так як руйнуються естеразами крові. Відповідно, вони мають надкоротким дією, яке повністю зникає через 30 хвилин після припинення інфузії. Есмолол може бути використаний при гіпертонічних кризах, особливо вони ефективні при т.зв. симпатико-адреналових кризах.

Особливості фармакокінетики найбільш часто вживаних ß-адреноблокаторів представлені в таблиці 5.


Таблиця 5. Особливості фармакокінетики деяких бета-блокаторів.

препарат Біодоступність (%) Липофильность період напіввиведення

небіволол

96% у «повільних» метаболізаторов,

12% - у «швидких»

+++

10-11 ч

атенолол 40-60 - 3-6 ч
метопролол 40-50 + 3-6 ч
бісопролол 90 ++ 10-12 ч
пропранолом 20-30 +++ 3-5 ч

Для оцінки вираженості і тривалості гіпотензивної дії пролонгованих препаратів Управління США з контролю за ліками і продуктами (FDA) запропонувало в 1988-1990 рр. використовувати коефіцієнт «кінцевий / піковий» (trough / peak, Т / Р), тобто співвідношення між найменшим зниженням систолічного або діастолічного тиску в кінці міждозового інтервалу і максимальним його зниженням на висоті ефекту препарату. Оптимальною є гіпотензивна терапія, при якій відсутні значні коливання АТ протягом доби, тобто цей коефіцієнт повинен прагнути до одиниці або 100%. За рекомендаціями FDA коефіцієнт «кінцевий / піковий» повинен бути не менше 50%, тобто сучасні гіпотензивні засоби повинні забезпечувати зниження артеріального тиску через 24 годин після прийому не менше ніж на 50% від зниження показників в період максимального гіпотензивної дії. Невисокі коливання артеріального тиску сприяють зменшенню ушкодження судинної стінки, а отже, покращують прогноз захворювання. (Рис.2).

1. Небіволол

2. Еналаприл

3. Ніфедипін

4. Амлодипин

Мал. 2. Індекс "кінцевий / піковий" (trough / peak) гіпотензивних препаратів.

Метаболічні ефекти ß-адреноблокатори

При тривалому (від 6 місяців до 2 років) застосуванні неселективних бета-блокаторів підвищуються тригліцериди в крові в широкому діапазоні (від 5 до 25%) і знижується холестерин фракції ліпопротеїнів високої щільності (ХСЛПВЩ) в середньому на 13%. Вплив неселективних b-адреноблокаторів на ліпідний профіль пов'язують з Інги-бированием ліпопротеінліпази, так як бета-адренорецеп-тори, що знижують активність ліпопротеінліпази, виявляються без контррегуляції з боку бета2-адренорецепто-рів, які є їх антагоністами щодо цієї ферментативної системи. При цьому спостерігається уповільнення катаболізму ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і тригліцеридів. Кількість ХСЛПВЩ зменшується, оскільки ця фракція холестерину є продуктом катаболізму ЛПДНЩ. Переконливої ​​інформації про клінічному значенні впливу неселективних бета-блокаторів на ліпідний профіль до цих пір ніхто не почув, не дивлячись на величезну кількість спостережень різної тривалості, представлених в спеціальній літературі. Підвищення тригліцеридів і зниження ХСЛПВЩ не характерно для високоселективних бета-блокаторів, більш того, є дані, що метопролол сповільнює процес атерогенезу.

Вплив на обмін вуглеводів опосередковується через бета2-адренорецептори, так як через ці рецептори регулюються секреція інсуліну і глюкагону, глікогеноліз в м'язах і синтез глюкози в печінці. Застосування неселективних бета-блокаторів при цукровому діабеті типу 2 супроводжується підвищенням гіперглікемії, а при переході на селективні бета-адреноблокатори ця реакція усувається повністю. На відміну від неселективних бета-блокаторів селективні бета-адреноблокатори не збільшуються гіпоглікемію, індуковану інсуліном, так як глікогеноліз і секреція глюкагону попиту і через бета2-адренорецептори. У клінічному дослідженні було встановлено, що метопролол і бісопролол по впливу на вуглеводний обмін при цукровому діабеті типу 2 не відрізняються від плацебо і корекції гіпоглікемічних засобів не потрібно. Проте чутливість до інсуліну знижується при використанні всіх бета-блокаторів, причому під впливом неселективних бета-блокаторів більш істотно.

Мембраностабілізуючої активності бета-блокаторів обумовлена ​​блокадою натрієвих каналів. Вона властива лише деяким бета-адреноблокатори (зокрема, є у пропранололу і деяких інших, які не мають клінічного значення в даний час). При застосуванні терапевтичних доз мембраностабілізуючу дію бета-блокаторів не має клінічного значення. Воно проявляється порушеннями ритму при інтоксикації внаслідок передозування.

Наявність властивостей часткового агоніста бета-блокатори позбавляє препарат здатності знижувати ЧСС при тахікардії. У міру того як накопичувалися докази зниження летальності у пацієнтів, які перенесли ГІМ, при терапії бета-адреноблокаторами, ставала все більш достовірної кореляційний зв'язок їх ефективності зі зменшенням тахікардії. Було встановлено, що препарати з властивостями часткових агоністів бета-адреноблокатори (окспренолол, практолол, пиндолол) мало впливали на частоту серцевих скорочень і летальність на відміну від метопрололу, тимололу, пропранололу і атенололу. Надалі, в процесі дослідження ефективності бета-адреноблокаторів при ХСН було встановлено, що буціндолол, що володіє властивостями часткового агоніста, залишався вірним ЧСС і не чинив істотного впливу на летальність на відміну від метопрололу, карведилолу і бісопрололу.

Вазодилатирующее дія присутній лише у деяких бета-блокаторів (карведилол, небіволол, лабетолол) і може мати важливе клінічне значення. Для лабеталола цей фармакодинамічний ефект визначив показання та обмеження для його застосування. Однак клінічна значимість судинорозширювальної дії інших бета-блокаторів (зокрема, карведилолу і небівалол) поки не отримала повної клінічної оцінки.

Протипоказання

До абсолютних протипоказань до застосування b-адреноблокаторів відносять виражену брадикардію в спокої (менше 50), синдром слабкості синусового вузла, AV-блокаду II і III ступеня (крім хворих з штучним водієм ритму), кардіогенний шок, набряк легенів, бронхіальна астма і хронічний обструктивний бронхіт (для неселективних b-адреноблокаторів), артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 100 мм рт ст). До відносних протипоказань до застосування b-адреноблокаторів відносять: порушення периферичного кровообігу ( «переміжна» кульгавість, синдром Рейно), депресивні стани, феохромоцитому.

Слід згадати про потенційну можливість виникнення синдрому відміни при різкому припиненні прийому b-адреноблокаторів.Різке припинення прийому b-адреноблокаторів небезпечно, в першу чергу, для хворих на ІХС, тому скасовувати їх слід поступово. При використанні препаратів з ВСМА ризик загострення захворювання менше. Організм реагує на будь-яке втручання в адаптаційні механізми, тому при блокаді b-блокаторів може компенсаторно підвищуватися чутливість або збільшуватися кількість b-адреноблокатори. Іншими можливими причинами синдрому «відміни» можуть бути збільшення агрегації тромбоцитів і активності гормонів щитовидної залози. Раптове припинення застосування b-адреноблокаторів може проявлятися симптомокомплексом (тахікардія, підвищення артеріального тиску, погіршення перебігу стенокардії, іноді розвиток гострого інфаркту міокарда аж до летального результату), обумовленим підвищеною активністю симпатичної нервової системи. Останнє несприятливо позначається на перебігу захворювань серцево-судинної системи. Крім того, захисна дія b-адреноблокаторів дозволяє хворим ІХС переносити більш високі навантаження, пов'язані з їх роботою. При раптовій відміні препарату хворі не встигають «перебудуватися» (не обмежують в належній мірі фізичне навантаження) і тому стан їх може істотно погіршуватися.

Показання до застосування

До основних показань до застосування b-адреноблокаторів відносяться:

- стенокардія напруги з епізодами ішемії міокарда, наявністю або відсутністю больовими відчуттями;

- артеріальна гіпертензія (АГ);

- профілактика розвитку шлуночкових і передсердних аритмій;

- первинна профілактика інсульту та ІХС у хворих з АГ;

- вторинна профілактика інфаркту міокарда (ІМ) після перенесеного ІМ;

- профілактика раптової смерті у хворих з синдромом вродженої подовження інтервалу QT;

- поліпшення "насосної" функції серця при хронічній серцевій недостатності (ХСН) - карведилол, метопролол і бісопролол;

- системні захворювання з порушенням адренергической активності (тиреотоксикоз, синдром Марфана, есенціальний тремор, алкогольна абстиненція).

b-адреноблокатори застосовують також за наступними показниками: аневризма аорти, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, дигіталісна інтоксикація; пролапс мітрального клапана, тетрада Фалло, мітральний стеноз (тахісістоліческаяформа), синдром вегетативної дистонії.

Взаємодії з іншими ЛЗ

Бета-адреноблокатори можуть вступати як в фармакокинетические, так і в фармакодинамические взаємодії з іншими ЛЗ.

Фармакокінетичні взаємодії. Найбільш клінічно значимими є взаємодії b-адреноблокаторів з іншими ЛЗ на рівні біотрансформації. При цьому слід зазначити, що ЛЗ, які є інгібіторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин, сертралін, аміодарон, целекоксиб, циметидин, тербінафін), уповільнюють біотрансформацію ліпофільних і ліпофільних-гідрофільних b-адреноблокаторів, підвищуючи їх концентрацію в плазмі крові і ризик виникнення НЛР.

Фармакодинамічні взаємодії. Поєднання b-адреноблокаторів з ЛЗ, що володіють власним негативним іно-і хронотропного дією, може призвести до тяжких НЛР. При одночасному застосуванні b-адреноблокаторів з клонідином відзначається виражене зниження артеріального тиску і брадикардія, особливо при знаходженні хворих в горизонтальному положенні. Скасування клонідину в цьому випадку може викликати значне підвищення артеріального тиску, що пов'язано з посиленням виділення норадреналіну з пресинаптичних закінчень і вираженим звуженням судин за рахунок стимуляції b-адренорецепторів, що посилюється супутньої блокадою b-адреноблокатори.

Одночасне призначення b-адреноблокаторів з верапамілом, аміодароном, серцевимиглікозидами може привести до різкої брадикардії і порушень AV-провідності. Тому при застосуванні подібних комбінацій необхідний ретельний контроль ЕКГ (ЧСС, інтервал PQ). Призначення b-адреноблокаторів з нітратами або дигідропіридиновими антагоністами кальцію є обгрунтованим, оскільки перші знижують потребу міокарда в кисні, а нітрати і антагоністи кальцію, знижуючи тонус периферичних і коронарних судин, забезпечують гемодинамічних розвантаження міокарда і збільшення коронарного кровотоку. Також раціональними комбінаціями у хворих АГ є:

- b-адреноблокатори + антагоністи кальцію (похідні дигідропіридину);

- b-адреноблокатори + діуретики;

- b-адреноблокатори + a-адреноблокатори.

висновок

Таким чином, b-адреноблокатори є ЛЗ, які по праву можна назвати «наріжним каменем» сучасної кардіології, тому що вони зарекомендували себе як високоефективними і безпечними препаратами у пацієнтів в першу чергу з ІХС, АГ, ХСН. Однак ефективність і безпеку b-адреноблокаторів у пацієнтів багато в чому залежить від знань клініко-фармакологічних аспектів застосування цієї групи ЛЗ, які дозволять лікарю індивідуально підійти до вибору b-адреноблокатора і його режиму дозування.

Способи застосування і дози

Важливе клінічне значення має тривалість дії антигіпертензивного b-адреноблокатора, що призначається для тривалої терапії гіпертонічної хвороби. По-перше, хворі набагато охочіше регулярно приймають запропоновані лікарем антигіпертензивні препарати, якщо їх достатньо прийняти 1 раз на добу. По-друге, раптове припинення прийому короткодействующих b-адреноблокаторів, в тому числі і через забудькуватість хворого, призводить до розвитку феномена (синдрому) скасування.

У хворих на гіпертонічну хворобу феномен скасування b-адреноблокаторів може проявлятися як різким підвищенням артеріального тиску, так і розвитком нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда. Феномен скасування у вигляді різкого підйому артеріального тиску описаний у деяких хворих на гіпертонічну хворобу навіть після раптового припинення прийому такого длітельнодействующіе b-адреноблокатора, як атенолол, який зазвичай рекомендують приймати 1 раз на добу. З іншого боку, не спостерігається гипертензивной реакції на скасування бетасолола, b-адреноблокатора з надтривалим антигіпертензивним.

Таблиця 5.

препарат Середні дози, мг / сут кратність прийому
атенолол 25-100 1-2
ацебутолол 200-800 1-2
бетаксолол 10-20 1
бісопролол 2,5-10 1
карведилол 25-50 2
метопролол * 50-200 2
надолол 40-160 1
окспренолол ** 60-200 2-3
піндолол ** 14-40 2-3
пропранолол * 40-240 2-3
пропранолол * 40-240 2-3
соталол *** 80-160 1-2
целіпролол 200-400 1-2

* Існують ретардной форми метопрололу і пропранололу, які можна приймати 1 раз в день.

** Володіє ВСА, використовується лише при лікуванні артеріальної гіпертензії під час вагітності.

*** Найчастіше використовується як антиаритмічний препарат.

Клінічні переваги та використання в особливих групах хворих

похилий вік

Застосування b-адреноблокаторів у літніх не є патогенетично обгрунтованим, так як з віком частіше зустрічається гіпокінетичній тип кровообігу. Крім того, часте поєднання у цього контингенту хворих АГ з іншими захворюваннями (хронічні обструктивні захворювання легень, атеросклероз нижніх кінцівок) обмежує застосування b-адреноблокаторів.

Однак, по крайней мере 3 великих дослідження, в яких були використані b-адреноблокатори в поєднанні або без діуретиків, показали, що у людей похилого віку цей вид терапії призводить до зниження частоти інсультів та інфарктів і досить добре переноситься ними.

При порівнянні вираженості гіпотензивної ефекту, наприклад бісопрололу (Конкор), у молодих (молодше 60 років, середній вік 50,5 років) і літніх людей (старше 60 років, середній вік 72 роки) значимих відмінностей не отримано, а відсоток хворих, що мали позитивний ефект, був трохи більшим серед літніх, ніж у молодих, - 83,8 і 76,1 відповідно, і більше число хворих відповідають на низькі дози препарату: 60 і 53,7% відповідно. У той же час частота побічних ефектів суттєво не відрізняється.

Бетаксолол надає досить виражену гіпотензивну дію у літніх, часто для досягнення ефекту їм необхідні менші дози, ніж молодим. Препарат не робить істотного побічної дії, зокрема не викликає обструкції дихальних шляхів. Аналогічно і для карведилолу частота гіпотензивного ефекту у літніх і молодих людей однакова - 84%, а дози для досягнення гіпотензивного ефекту необхідні дещо менші - 25 мг.

Неселективні ß-адреноблокатори

Пропранолол - неселективний бета-адреноблокатор без власної симпатоміметичної активності з нетривалим дією.

Пропранолол призначають всередину починаючи з невеликих доз - 10-20 мг, поступово - особливо літнім людям і при підозрі на серцеву недостатність - протягом 2-3 днів доводячи добову дозу до ефективної (160-180-240 мг). З огляду на короткий період напіввиведення препарату, для досягнення постійної терапевтичної концентрації необхідно приймати пропранолол 4-5 разів на день. Лікування може бути тривалим. Слід пам'ятати, що високі дози препарату призводять до почастішання його побічних ефектів. Для вибору оптимальної дози необхідно регулярне вимірювання ЧСС і АТ.

Біодоступність таблеток пропранололу після прийому всередину - менше 30%, а при використанні, малих доз - ще менше. Період напіввиведення відносно короткий - 2-3 години. Через великий швидкості метаболізму препарату при першому проходженні через печінку його концентрації в плазмі крові після прийому однієї і тієї ж дози можуть відрізнятися у різних пацієнтів в 7-20 разів. Із сечею виводиться 90% прийнятої дози, в незміненому вигляді - менше 1%. На розподіл в організмі пропранололу і, мабуть, інших бета-блокаторів впливає ряд препаратів. У той же час самі бета-адреноблокатори можуть змінювати метаболізм і фармакокінетику ряду ліків.

Скасовувати пропранолол рекомендується поступово, особливо при довжині тельном прийомі і використанні великих доз (на 50% дози протягом од ної тижні), так як різке припинення його прийому може викликати сильний підйом артеріального тиску.

Надолол - неселективний бета-адреноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активності. Відрізняється від інших препаратів цієї групи тривалою дією і здатністю покращувати функцію нирок. Володіє більш вираженою антиангинальной активністю, ніж пропранолол.

Абсорбується в середньому близько 30% вжитої дози препарату. Тільки 18-21 ° / о зв'язуються з білками плазми. Пік концентрації Надолол в крові після прийому всередину - через 3-4 години. Період напіввиведення - від 14 до 24 годин, що дозволяє при лікуванні хворих на артеріальну гіпертонію призначати препарат 1 раз в день. Надолол не метаболізується в організмі людини. Цим пояснюються тривалий період напіввиведення препарату і велика в порівнянні з іншими тривалість фармакологічних ефектів. Надолол виводиться нирками і кишечником в незмінному вигляді. Повністю - через 4 дні після одноразово прийнятої дози.

Надолол призначають по 40-240 мг 1 раз в день. Стабільний рівень його концентрації в крові - через 6-9 днів прийому.

Піндолол - неселективний бета-адреноблокатор з активністю.

Препарат викликає менш виражений негативний інотропний ефект в спокої, ніж пропранолол. Слабкіше, ніж інші неселективні бета-адреноблокатори, впливає на бета-2-адренорецептори і тому безпечніше при бронхоспазмі і цукор ном діабеті. У середніх і важких випадках артеріальної гіпертонії застосовується спільно з діуретиками та іншими гіпотензивними засобами. Гіпотензивний ефект пиндолола нижче, ніж у пропранололу: початок дії - через тиждень, а максимальний ефект - через 4-6 тижнів.

Піндолол добре всмоктується при прийомі всередину.Відрізняється високою біодоступністю. Період напіввиведення - 3-6 годин, бета-блокуючий ефект зберігається протягом 8 годин. З білком з'єднується близько 57% прийнятої дози. Із сечею виділяються 80% препарату (40% в незміненому вигляді), метаболіти його представлені у вигляді глюкуронідів і сульфатованих сполук. Недостатність функції нирок істотно не змінює константи елімінації і період напіввиведення. Препарат проникає через гематоенцефалічний бар'єр і плаценту. За блокуючого дії 2 мг пиндолола еквівалентні 40 мг пропранололу.

Піндолол застосовують по 5 мг 3 ^ рази в день, а в важких випадках по 10 мг 3 рази на день. При необхідності препарат можна вводити внут рівенно крапельно по 0,4 мг; максимальна доза при внутрішньовенному введе нии - 1-2 мг. Неселективні бета-адреноблокатори сумісні з діуре тиками, антиадренергічних препаратами, метилдопою, резерпіном, барбітуратами, наперстянкою.

Селективні ß-адреноблокатори

Метопролол - селективний бета-адреноблокатор.

Гіпотензивний ефект метопрололу настає швидко: систолічний тиск знижується через 15 хв, максимально - через 2 години і ефект триває 6 годин. Діастолічний тиск стабільно знижується через кілька тижнів регулярного прийому препарату. Метопролол призначають при артеріальній гіпертонії і стенокардії по 50-100 мг / сут., Хоча для лікування застосовують і дози 150-450 мг / сут.

Біодоступність його - 50%. Період напіввиведення - 3-4 години. Препарат піддається інтенсивному пресистемному метаболізму в результаті першого проходження через печінку. З білками плазми крові зв'язується лише близько 12% препарату. Метопролол швидко розподіляється в тканинах, проникає через гематоенцефалічний бар'єр, потрапляє в грудне молоко в більш високій концентрації, ніж у плазмі. Препарат активно метаболізується, і 5-10% його в незміненому вигляді виводиться з сечею; два великих метаболіту також володіють бета-адреноблокуючою активністю. Бета-адренобло-кірующая ефективність метапрололом лінійно залежить від дози і прямо пропорційна його концентрації в крові. При нирковій недостатності акумуляції препарату в організмі не відбувається, а у хворих на цироз печінки метаболізм його сповільнюється, тому дози слід зменшувати.

АТЕНОЛОЛ - селективний бета-адреноблокатор, що не володіє власної симпатоміметичної і мембраностабілізуючої активності. При лікуванні артеріальної гіпертензії може вико тися як в монотерапії, так і в комбінації з іншими гіпотензивними засобами.

Маскує клінічні прояви тиреотоксикозу. При артеріальній гіпертензії початкова доза - 50 мг один раз на день протягом двох-трьох тижнів. При необхідності дозу збільшують до 100 мг один раз на день. Якщо і в цьому випадку ефект не досягнуто, рекомендують проводити комбіновану терапію з діуретиками або антагоністами кальцію.

Абсорбується приблизно на 50% з шлунково-кишкового тракту. Пік плазмової концентрації - через 2-4 години. Незначно або взагалі не метаболізується в печінці і елімінує, переважно нирками. Приблизно 6-16% зв'язуються з білками плазми. Період напіввиведення оральної форми - 6-7 годин як при разовому, так і при тривалому призначенні. При порушенні ниркової функції (клубочковоїфільтрації нижче 35 мл / хв) необхідна корекція дози. Після орального прийому зниження серцевого викиду настає вже через годину, максимальний ефект - 2 ^ 4 години, тривалість - не менше 24 годин. Гіпотензивний ефект, як і для всіх бета-блокаторів, не корелює з рівнем в плазмі і розвивається після постійного прийому протягом декількох тижнів.

Застосування при ІХС

В даний час b-адреноблокатори застосовуються при всіх формах ІХС. Антиангінальний ефект b-адреноблокаторів пояснюється наступними можливими механізмами:

- зменшенням потреби міокарда в кисні за рахунок зниження ЧСС, АТ і скоротливості міокарда;

- збільшенням коронарного кровотоку за рахунок збільшення часу діастолічної перфузії в умовах зниження ЧСС;

- поліпшенням колатерального кровотоку, перерозподіл кровотоку в зони ішемії міокарда;

- зменшенням мікросудинних ушкоджень міокарда;

- стабілізацією клітинних і лізосомальних мембран;

- поліпшенням вивільнення кисню з оксигемоглобіну;

- гальмуванням агрегації тромбоцитів.

Застосування при артеріальній гіпертензії

Механізм антигіпертензивної дії різних b-адреноблокаторів зумовлений:

- зменшенням серцевого викиду в результаті ослаблення скорочувальної здатності міокарда лівого шлуночка та уражень ЧСС;

- гальмуванням секреції реніну;

- перебудовою барорефлекторного механізмів дуги аорти і каротидного синуса;

- зменшенням вивільнення норадреналіну з закінчень постгангліонарних симпатичних нервових волокон в результаті блокади пресинаптичних b2-адренорецепторів;

- збільшенням вивільнення вазодилатуючих речовин (простагландинів Е2 і I2, азоту оксиду, передсердного натрійуретичного фактора та ін.);

- зменшенням ОПСС;

- впливом на судиноруховий центри довгастого мозку.

b-адреноблокатори особливо показані хворим АГ на тлі гиперкатехоламинемии і гіперсимпатикотонії. Як правило, у таких пацієнтів є тахікардія, підвищений ударний і хвилинний викид крові. При лікуванні АГ дуже важливе значення має не тільки зниження АТ, але і захист органів-мішеней - серця, нирок, головного мозку, периферичних судин. b-адреноблокатори нарівні з інгібіторами АПФ знижують вираженість гіпертрофії міокарда лівого шлуночка.

Застосування при хронічній серцевій недостатності

Останнім часом b-адреноблокатори стали застосовуватися при ХСН. Активація симпатоадреналової системи (САС) - це один з основних ранніх компенсаторних механізмів при зниженні серцевого викиду і розвитку серцевої недостатності. При ХСН має місце тривала хронічна гіперактивація САС, яка з компенсаторною реакції перетворюється в патогенний фактор, що сприяє збільшенню ХСН. Так, є прямий зв'язок між підвищеним рівнем норадреналіну плазми і смертністю хворих з ХСН. Дослідження останніх років дозволили підсумувати негативний вплив гіперактивації САС при ХСН:

- дисфункція і загибель кардіоміоцитів (за рахунок некрозу і прискорення апоптозу);

- погіршення гемодинаміки;

- зниження щільності і афінності b-блокатори;

- тахікардія;

- гіпертрофія міокарда;

- провокація ішемії міокарда (за рахунок тахікардії, гіпертрофії міокарда і вазоконстрикції);

- провокація аритмій.

Виходячи з викладеного, стає зрозумілим, що теоретично є безліч точок прикладання дії b-адреноблокаторів при ХСН.

Лікування хворих ХСН b-адреноблокаторами починають з мінімальних доз. Кожні 1-2 тижні дозу збільшували в два рази. Для досягнення позитивних гемодинамічних і клінічних ефектів b-блокаторів, які розраховує отримати клініцист, добова доза повинна становити 10 мг бісопрололу, 100-200 мг для метопрололу і 50 мг для карведилолу. Звичайно, після первинної оцінки толерантності до препаратів період титрування триває в амбулаторних умовах. Термін титрування не є строго детермінованим, але може розтягуватися на місяці. Для зручності титрування дози бісопрололу була створена спеціальна форма препарату - Конкор Кор (таблетки Бісопрололу по 2,5 мг). Таким чином, лікування ХСН починається з половини таблетки Конкор Кора.

Застосування при гострому інфаркті міокарда

Найчастіша причина смертей при ГІМ - порушення ритму. Однак ризик залишається підвищеним, і в постінфарктному періоді більшість летальних випадків настає раптово. Вперше в рандомізованому клінічному дослідженні (1985 г.) було встановлено, що застосування бета-адреноблокатора метопрололу при ГІМ знижує летальність. Метопролол вводили внутрішньовенно на тлі ГІМ з подальшим застосуванням цього препарату всередину. Тромболізис при цьому не виробляли. Відзначено зниження летальності за 2 тижні на 13% в порівнянні з групою пацієнтів, які отримували плацебо. Пізніше в контрольованому дослідженні застосовували метопролол внутрішньовенно на тлі тромболізису і домоглися зниження повторних інфарктів за перші 6 днів з 4,5 до 2,3%.

При застосуванні бета-блокаторів при ГІМ достовірно знижується частота загрожують життю шлуночкових аритмій і фібриляції шлуночків, рідше розвивається синдром подовження інтервалу Q-T, що передує фібриляції. Як показали результати рандомізованих клінічних досліджень - ВНАТ (пропранолол), Норвезьке дослідження (тимолол) і гетеборзькому дослідження (метопролол) - застосування бета-адреноблокатора дозволяє знизити летальність від повторного ГІМ і частоту повторних нелетальних інфарктів міокарда (ІМ) за перші 2 тижні в середньому на 20-25%.

На підставі клінічних спостережень були розроблені рекомендації по внутрішньовенного застосування бета-блокаторів в гострому періоді ІМ у перші 24 год. Метопролол, найбільш вивчений клінічно при ГІМ, рекомендується використовувати внутрішньовенно по 5 мг за 2 хв з перервою в 5 хв, всього 3 дози. Потім препарат призначають всередину по 50 мг кожні 6 годин протягом 2 діб, а в подальшому - по 100 мг 2 рази на день. При відсутності протипоказань (ЧСС менше 50 уд / хв, САП менше 100 мм рт. Ст., Наявність блокади, набряку легенів, бронхоспазм або в разі, якщо пацієнт отримував верапаміл до розвитку ГІМ) лікування продовжують тривалий час.

Було встановлено, що застосування препаратів, що мають липофильностью (доведено для тимололу, метопрололу і пропранололу), супроводжується істотним зниженням частоти раптової смерті при ГІМ у пацієнтів високого ризику. У табл. 3 представлені дані контрольованих клінічних досліджень з оцінкою клінічної ефективності ліпофільних бета-блокаторів при ІХС щодо зниження частоти раптової смерті при ГІМ і в ранньому постінфарктному періоді.

небіволол

Фармакологічна дія

Кардіоселектівний бета-адреноблокатор III покоління з вазодилатуючими властивостями. Активна речовина являє собою рацемат, що складається з двох енантіомерів: D-небівололу і L-небівололу. Небіволол є конкурентним і виборчим блокатором β1-адренорецепторів (спорідненість до β1-адренорецепторів в 288 разів вище, ніж до β2-адренорецепторів), крім того, має м'яку вазодилатуючу дію за рахунок модуляції вивільнення релаксуючого фактора (NO) з ендотелію судин. Небіволол зменшує частоту серцевих скорочень і артеріального тиску в стані спокою і при навантаженні, зменшує кінцевий діастолічний тиск лівого шлуночка, знижує ОПСС, покращує діастолічну функцію серця (знижує тиск наповнення), збільшує фракцію викиду; викликає антиангінальний ефект у хворих на ІХС.

Оптимальне гіпотензивну дію проявляється через 1-2 тижні лікування. У деяких випадках максимальний ефект досягається через 4 тижні.

Фармакокінетика

Після прийому всередину небіволол швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Прийом їжі не впливає на абсорбцію. Біодоступність становить в середньому 12% у осіб з швидким метаболізмом і є майже повною в осіб з повільним метаболізмом.

Максимальна концентрація в плазмі крові у більшості пацієнтів (осіб з швидким метаболізмом) досягається протягом 24 год, а для гідроксиметаболітів - через кілька діб. Концентрації в плазмі 1-30 мкг / л пропорційні дозі.

Зв'язування з білками плазми (переважно з альбуміном) близько 98%.

Небіволол активно метаболізується, частково з утворенням активних гідроксиметаболітів. Метаболізм небівололу відбувається шляхом аліциклічного і ароматичного гідроксилювання, N-деалкілування і глюкуронування, крім того, утворюються глюкуроніди гідроксиметаболітів. Швидкість метаболізму небівололу шляхом ароматичного гідроксилювання генетично визначена окислювальним поліморфізмом і залежить від CYP2D6.

Через тиждень після введення 38% (кількість незміненої активної речовини становить менше 0.5%) дози виводиться нирками і 48% - через кишечник.

У осіб з швидким метаболізмом T1 / 2 небівололу з плазми становить у середньому 10 годині, у осіб з повільним метаболізмом - в 3-5 разів вище.

У осіб з швидким метаболізмом значення T1 / 2 гідроксиметаболітів з плазми становлять у середньому 24 год, у осіб з повільним метаболізмом - в 2 рази вище.

показання

Есенціальна (первинна) артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця.

режим дозування

Дорослим для прийому всередину - 2.5-5 мг / сут вранці. Оптимальний ефект розвивається через 1-2 тижні лікування, а в ряді випадків - через 4 тижні. При необхідності добову дозу збільшують до 10 мг / сут. Для пацієнтів у віці старше 65 років початкова доза становить 2.5 мг / сут. При необхідності добову дозу можна збільшити до 5 мг.

Побічна дія

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення, відчуття втоми, парестезії, депресія, зниження здатності до концентрації уваги, сонливість, безсоння, нічні кошмари, галюцинації.

З боку травної системи: нудота, запор, діарея, сухість у роті.

З боку серцево-судинної системи: брадикардія, ортостатична гіпотензія, задишка, набряки, серцева недостатність, AV-блокада, порушення ритму серця, синдром Рейно, кардіалгії.

Алергічні реакції: шкірний висип.

Інші: бронхоспазм (в т.ч. при відсутності обструктивних захворювань легенів в анамнезі), фотодерматоз, гіпергідроз, риніт.

Протипоказання

Бронхіальна астма, хронічна серцева недостатність в стадії декомпенсації, нелікована феохромоцитома, тяжкі порушення функції печінки, депресії, ангіоспастична стенокардія (стенокардія Принцметала), облітеруючі захворювання периферичних судин (синдром переміжної кульгавість), артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок, брадикардія (ЧСС менше 50 уд. / хв), Протипоказання, AV-блокада II і III ступеня, міастенія, м'язова слабкість, дитячий та підлітковий вік до 18 років, підвищена чутливість до небіволол.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Застосування при вагітності можливо тільки за суворими показаннями (у зв'язку з можливим розвитком у новонароджених брадикардії, гіпотензії, гіпоглікемії і паралічу дихання). Прийом небиволола необхідно припинити за 48-72 год до пологів. У тих випадках, коли це неможливо, слід забезпечити суворе спостереження за новонародженими протягом 48-72 годин після пологів.

особливі вказівки

З обережністю застосовувати у пацієнтів з нирковою недостатністю, гіперфункцією щитовидної залози, алергічними захворюваннями, псоріазом, особам у віці старше 65 років і хворим на цукровий діабет.

Скасування бета-блокаторів слід проводити поступово, протягом 10 днів (до 2 тижнів у пацієнтів з ІХС).

На початку лікування слід щодня контролювати артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень.

Ефективність бета-блокаторів у курців нижче, ніж у некурящих.

Небіволол не впливає на рівень глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом, однак під дією небівололу можуть виявитися замаскованими певні ознаки гіпоглікемії (тахікардія, прискорене серцебиття), викликані застосуванням гіпоглікемічних препаратів.

При необхідності застосування небівололу у хворих на псоріаз слід ретельно зважити очікувану користь терапії і можливий ризик загострення псоріазу.

Бета-адреноблокатори слід з обережністю застосовувати при підвищеній функції щитовидної залози в зв'язку з тим, що під впливом бета-блокаторів тахікардія може знівельована.

Небіволол може посилювати симптоми порушення периферичного кровообігу.

Пацієнти, що носять контактні лінзи, повинні враховувати, що на тлі застосування бета-блокаторів можливе зниження продукції слізної рідини.

При проведенні хірургічних втручань слід попередити анестезіолога про те, що пацієнт приймає бета-адреноблокатори.

Контроль вмісту глюкози в плазмі крові слід проводити 1 раз на 4-5 місяців (у хворих на цукровий діабет).

Контроль лабораторних показників функції нирок слід проводити 1 раз на 4-5 місяців (у пацієнтів похилого віку).

Застосування для лікування дітей не рекомендується.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Небіволол не впливає на швидкість реакції. На тлі прийому небівололу іноді можливі запаморочення і відчуття втоми, тому пацієнтам, які приймають небіволол, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності.

лікарська взаємодія

При одночасному застосуванні з антиаритмічними препаратами I класу, аміодароном можливо посилення негативного інотропного дії і пригнічення AV-провідності.

При одночасному застосуванні з блокаторами кальцієвих каналів (верапамілом і дилтіаземом) посилюється негативна інотропна дія і пригнічення AV-провідності.

При в / в введенні верапамілу на тлі прийому небівололу існує загроза зупинки серця.

При одночасному застосуванні з симпатоміметиками пригнічується фармакологічна активність небівололу.

При одночасному застосуванні із засобами для наркозу можливе придушення рефлекторної тахікардії і підвищення ризику розвитку артеріальної гіпотензії.

При одночасному застосуванні з трициклічними антидепресантами, барбітуратами, похідними фенотіазину можливе посилення антигіпертензивної дії небівололу.

При одночасному застосуванні з циметидином можливо підвищення концентрації небівололу в плазмі крові.

атенолол

Фармакотерапевтична група:

бета 1-адреноблокатор селективний.

Фармакодинаміка.

Має антиангінальну, гіпотензивну і антиаритмічну дію. Не володіє мембраностабілізуючої і внутрішньої активністю. Зменшує стимулювання катехоламинами освіту цАМФ і АТФ, знижує внутрішньоклітинний струм Са 2+. У перші 24 години після перорального прийому на тлі зниження серцевого викиду наголошується реактивне підвищення загального периферичного опору судин, вираженість якого протягом 1-3 діб поступово знижується.

Гіпотензивний ефект пов'язаний із зменшенням серцевого викиду, зниженням активності ренін-ангіотензинової системи, чутливості бароцерепторов і впливом на центральну нервову систему. Гіпотензивну дію проявляється зниженням систолічного і діастолічного артеріального тиску, зменшенням ударного і хвилинного обсягів. У середніх терапевтичних дозах не чинить дії на тонус периферичних артерій. Гіпотензивний ефект триває 24 години, при регулярному прийомі стабілізується до кінця 2 тижні лікування. Антиангінальний ефект визначається зниженням потреби міокарда в кисні в результаті зменшення частоти серцевих скорочень (подовження діастоли і поліпшення перфузії міокарда) і скоротливості, а також зниженням чутливості міокарда до впливу симпатичної іннервації. Урежаєт частоту серцевих скорочень в спокої і при фізичному навантаженні. За рахунок збільшення натягу м'язових волокон шлуночків і кінцевого діастолічного тиску, в лівому шлуночку може підвищувати потребу міокарда в кисні, особливо у хворих з хронічною серцевою недостатністю.

Антиаритмічна дія проявляється придушенням синусової тахікардії і пов'язане з усуненням аритмогенних симпатичних впливів на провідну систему серця, гальмуванням гетерогенного автоматизму, зменшенням швидкості поширення збудження через Синоаурикулярна вузол .і подовженням рефракторного періоду. Пригнічує проведення імпульсів в антеградном і, в меншій мірі, в ретроградним напрямках через атріовентрикулярний вузол і по додаткових шляхах. Збільшує виживаність хворих, які перенесли інфаркт міокарда (знижує частоту шлуночкових аритмій і нападів стенокардії).

Незначно зменшує життєву ємність легенів, практично не послаблює бронходілатірующєє дію изопротеренола. У терапевтичних концентраціях не впливає на бета-2 адренорецептори, на відміну від неселективних бета-блокаторів чинить менший вплив на гладку мускулатуру бронхів і периферичних артерій і на ліпідний обмін. При прийомі більше 100 мг на добу може надати бета-2-адреноблокуючу дію.

Негативний хронотропний ефект проявляється через 1 годину після прийому, досягає максимуму через 2-4 години і триває до 24 годин.

Фармакокінетика

Після прийому всередину препарат швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту - приблизно 50% від дози, прийнятої внутрішньо. Розчинність в жирах погана, біодоступність - 40-50%, час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові після прийому всередину - 2-4 години. Погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр, проходить в незначних кількостях через плацентарний бар'єр і в грудне молоко. Зв'язок з білками плазми крові - 6-16%. Практично не метаболізується в печінці. Час напіввиведення 6-9 годин (збільшується у пацієнтів похилого віку). Виводиться нирками шляхом клубочкової фільтрації (85-100% в незмінному вигляді). Порушення функції нирок супроводжується подовженням часу напіввиведення і кумуляцією: при кліренсі креатиніну нижче 35 мг / хв / 1,73 м2, час напіввиведення становить 16-27 годин, при кліренсі нижче 15 мг / хв - більше 27 годин (необхідне зменшення доз). Виводиться в ході гемодіалізу.

Показання до застосування

- Артеріальна гіпертензія;

- Профілактика нападів стенокардії, за винятком стенокардії Принцметала;

- Порушення серцевого ритму: синусова тахікардія, профілактика надшлуночкових тахіаритмій, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до препарату, кардіогенний шок, атріовентрикулярна блокада II або III ступеня, виражена брадикардія, синдром слабкості синусового вузла, синоаурикулярная блокада, гостра серцева недостатність, хронічна серцева недостатність (у стадії декомпенсації), кардіомегалія без ознак серцевої недостатності, стенокардія, артеріальна гіпотензія ( в разі використання при інфаркті міокарда, систолічний артеріальний тиск менше 100 мм.рт.ст.), бронхіальна астма, період лактації, одночасний прни інгібіторів МАО, в озраст до 18 років (ефективність і безпека не визначені).

З обережністю - цукровий діабет, метаболічний ацидоз, гіпоглікемія, алергічні реакції в анамнезі, хронічні обструктивні захворювання легенів (в т.ч. емфізема легенів), AV блокада I ступеня, хронічна серцева недостатність, облітеруючі захворювання периферичних судин ( «переміжна» кульгавість, синдром Рейно), феохромоцитома, хронічна ниркова недостатність, печінкова недостатність, міастенія, тиреотоксикоз, депресія (у т.ч. в анамнезі), псоріаз, вагітність, похилий вік.

Спосіб застосування та дози

Препарат приймають всередину перед їжею, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини.

- Артеріальна гіпертензія.

Лікування починають з прийому 50 мг атенололу 1 раз на добу. Для досягнення стабільного гіпотензивної дії потрібно 1-2 тижні прийому. При недостатній вираженості гіпотензивного ефекту дозу препарату підвищують до 100 мг на один прийом. Подальше збільшення дози не рекомендується, тому що воно не супроводжується посиленням клінічного ефекту.

стенокардія

Початкова доза 50 мг на добу. Якщо протягом тижня не буде досягнуто оптимальний терапевтичний ефект, дозу збільшують до 100 мг на добу. Іноді можливе збільшення дози до 200 мг, один раз на добу. Пацієнтам похилого віку і хворим з порушенням функції нирок необхідно провести корекцію дози в залежності від кліренсу креатиніну. У хворих з нирковою недостатністю при значеннях кліренсу креатиніну вище 35 мл / хв / 1,73м (нормальне значення становлять 100-150 мл / хв / 1,73 м2) значної кумуляції атенололу не відбувається. Рекомендуються такі максимальні дози для хворих з нирковою недостатністю:

Таблиця

Кліренс креатиніну (мл / хв / 1,73) Концентрація креатиніну в сироватці крові (цмоль / л) доза атенололу
15-35 300-600 50 мг в день
<15

> 600

50 мг через день або

100 мг 1 раз на 4 дні

Хворим, які перебувають на гемодіалізі, атенолол призначають по 50 мг на добу відразу після проведення кожного діалізу в стаціонарних умовах під ретельним медичним контролем, оскільки є ризик розвитку артеріальної гіпотензії.У літніх хворих початкова одноразова доза - 25мг (може бути збільшена під контролем АТ, ЧСС).

Підвищення добової дози понад 100 мг не рекомендується, тому що терапевтичний ефект не посилюється, а вірогідність побічних ефектів зростає. Максимальна добова доза становить 200 мг. Зниження дози в разі планованої відміни виробляють по 1/4 дози кожні 3-4 дні.

Побічна дія

Більшість побічних ефектів, пов'язаних із застосуванням атенололу, є слабко виражені і транзиторними.

Найбільш часто зустрічаються побічні явища пов'язані в основному з фармакологічною дією препарату і виражаються наступним чином:

- з боку серцево-судинної системи: появою симптомів серцевої недостатності, порушення атріовентрикулярної провідності, брадикардія, виражене зниження артеріального тиску, серцебиття.

- з боку центральної нервової системи: запаморочення, порушення сну, зниження здатності до концентрації уваги, сонливість, депресія, галюцинації, млявість, відчуття втоми, головний біль, слабкість, головний біль, безсоння, нічні кошмари, занепокоєння, сплутаність свідомості або короткочасна втрата пам'яті , ослаблення реакційної здатності, парастезии в кінцівках (у хворих з «переміжної» кульгавістю і синдромом Рейно), м'язова слабкість, судоми;

- з боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, нудота, блювота, пронос, біль у животі, запор;

- з боку дихальної системи: диспное, апное, бронхоспазм ,; гематологічні реакції: тромбоцитопенічна пурпура, анемія (апластична); тромбоз;

- з боку ендокринної системи: гінекомастія, зниження потенції, зниження лібідо; гіперглікемія (у хворих з інсуліннезалежний цукровий діабет), гіпоглікемія (у хворих, які отримували інсулін), гіпотиреоїдний стан; метаболічні реакції: гіперліпідемія;

- шкірні реакції: кропив'янка, дерматити, свербіж, фоточутливість, посилення потовиділення, гіперемія шкіри, загострення перебігу псоріазу;

- органи чуття: порушення зору, зменшення секреції слізної рідини, сухість і болючість очей, кон'юнктивіт, васкуліт, біль у грудях;

- вплив на плід: внутрішньоутробна затримка росту, гіпоглікемія, брадикардія;

-лабораторние показники: агранулоцитоз, лейкопенія, зміна активності «печінкових» ферментів, рівня білірубіну;

-інші: синдром «відміни» (посилення нападів стенокардії, підвищення артеріального тиску), оборотна алопеція, біль в спині, артралгія.

Частота побічних ефектів зростає при збільшенні дози препарату.

Передозування

симптоми:

брадикардія, атріовентрикулярна блокада II і III ступеня, виражене зниження артеріального тиску, наростання симптомів серцевої недостатності, бронхоспазм, гіпоглікемія, запаморочення, непритомність, аритмія, шлуночкова екстрасистолія, ціаноз нігтів пальців або долонь, судоми.

лікування:

промивання шлунка і призначення адсорбуючих засобів. При виникненні бронхоспазму показано інгаляційне або внутрішньовенне введення бета 2-адреномиметика сальбутамолу. При порушенні AV провідності, брадикардії -внутрівенное введення 1-2 мг атропіну, епінефрину або постановка тимчасового кардіостимулятора. При шлуночкової екстрасистолії - лідокаїн (препарати IA класу не застосовувати), при артеріальній гіпотензії - хворий повинен перебувати в положенні Тренделенбурга. Якщо немає ознак набряку легенів - в / в плазмозамещающие розчини, при неефективності - введення адреналіну, допаміну, добутаміну. При серцевої недостатності - серцеві глікозиди, діуретики, глюкагон, при судомах - в / в діазепам. Можливе проведення діалізу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

При одночасному застосуванні атенололу і інсуліну (або інших пероральних протидіабетичних засобів) можливе посилення їх гіпоглікемічної дії.

Одночасний прийом атенололу з антигіпертензивними засобами інших груп призводить до посилення гіпотензивного ефекту. При прийомі атенололу з верапамілом (або дилтіаземом) відбувається взаємне посилення кардіодепресивної дії.

Гіпотензивний ефект послаблюють естрогени (затримка натрію)

При спільному призначенні з серцевими глікозидами підвищується ризик розвитку брадикардії і порушення атріовентрикулярної провідності.

При одночасному призначенні з резерпіном, метилдопою, клонідином, верапамілом можливо виникнення вираженої брадикардії.

Хворим, які приймають одночасно атенолол і клонідин, клонідин скасовують тільки по закінченню декількох днів після припинення лікування атенололом.

Одночасне в / в введення верапамілу та дилтіазему може спровокувати зупинку серця, ніфедипін - може привести до значного зниження артеріального тиску

При одночасному прийомі атенололу з похідними ерготаміну, ксантину, нестероїдними протизапальними засобами знижується ефективність атенололу.

Одночасне застосування з лідокаїном може зменшити його виведення і підвищити ризик токсичної дії лідокаїну.

Спільне застосування атенололу з похідними фенотіазину сприяє підвищенню концентрації кожного з препаратів у сироватці крові.

Фенітоїн при в / в введенні, засоби для загальної анестезії підсилює вираженість кардіодепресивної дії.

При одночасному прийомі з еуфіллін і теофіліном можливо взаємне пригнічення терапевтичного ефекту.

Не рекомендується одночасне застосування з інгібіторами МАО.

Алергени, які використовуються для імунотерапії, або екстракти алергенів для шкірних проб, підвищують ризик виникнення тяжких системних алергічних реакцій або анафілаксії.

Засоби для інгаляційного наркозу (похідні вуглеводнів) підвищують ризик пригнічення функції міокарда і розвитку артеріальної гіпотензії.

Аміодарон підвищує ризик розвитку брадикардії і пригнічує AV провідності.

Цімітідін збільшує концентрацію в плазмі крові (гальмує метаболізм).

Іодосодержащіе рентгеноконтрастні речовини для в / в введення підвищують ризик розвитку анафілактичних реакцій.

Пролонгує дію неполярізующіхся міорелаксантів, антикоагуляційний ефект кумаринів.

Три- та тетрациклічні антидепресанти, антипсихотичні, седативні, снодійні засоби і етанол посилюють пригнічення центральної нервової. особливі вказівки

Моніторинг хворих, які приймають атенолол, повинен включати спостереження за ЧСС та АТ (на початку лікування - щодня, потім 1 раз на 3-4 місяці), вмістом глюкози крові у хворих на цукровий діабет (1 раз в 4-5 міс.). У літніх пацієнтів рекомендується стежити за функцією нирок (1 раз на 4-5 місяців).

Слід навчити хворого методикою підрахунку ЧСС і проінструктувати про необхідність лікарської консультації при ЧСС менше 50 / хв.

При тиреотоксикозі атенолол може замаскувати певні клінічні ознаки гіпертиреозу (наприклад, тахікардію). Різка відміна у хворих з тиреотоксикозом протипоказана, оскільки здатна посилити симптоматику. На відміну від неселективних бета-блокаторів практично не посилює викликану інсуліном гіпоглікемію і не затримує відновлення концентрації глюкози крові до нормального рівня.

У хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) різка відміна бета-блокаторів може викликати збільшення частоти або тяжкості ангінальних нападів, тому припинення прийому атенололу у хворих на ІХС необхідно проводити поступово.

На особливу увагу також вимагає підбір доз у хворих з декомпенсацією серцевої діяльності. У порівнянні з неселективними бета-адреноблокаторами, кардіоселективні бета-адреноблокатори мають менший впливом на функцію легенів, проте при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів Атенолол слід призначати тільки у разі абсолютних показань. При необхідності їх призначення в деяких випадках можна рекомендувати застосування бета 2-адреноміметиків.

Хворим з бронхоспастичними захворюваннями можна призначати кардіоселективні адреноблокатори в разі непереносимості та / або неефективності інших гіпотензивних препаратів, але при цьому слід суворо стежити за дозуванням. Передозування небезпечне розвитком бронхоспазму.

Особливу увагу необхідно у випадках, якщо потрібно хірургічне втручання під наркозом у хворих, які приймають Атенолол. Прийом препарату слід припинити за 48 годин до хірургічного втручання. Як анестетика слід вибирати препарат з можливо мінімальною негативною інотропною дією.

При одночасному застосуванні атенололу і клонідину, прийом атенололу припиняють на кілька днів раніше клонідину з метою уникнення симптому скасування останнього.

Можливе посилення вираженості реакції гіперчутливості та відсутність ефекту від звичайних доз епінефрину на фоні обтяжливого алергологічного анамнезу.

Препарати, що знижують запаси катехоламінів (наприклад, резерпін), можуть посилити дію бета-адреноблокаторів, тому хворі, які приймають такі поєднання препаратів, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря на предмет виявлення артеріальної гіпотензії або брадикардії.

особливі вказівки

У разі появи у хворих похилого віку вираженої брадикардії (менше 50 уд. / Хв), артеріальної гіпотензії (систолічний АТ нижче 100 мм рт.ст.), AV блокади, бронхоспазму, шлуночкових аритмій, тяжких порушень функції печінки і нирок, необхідно зменшити дозу або припинити лікування.

Рекомендується припиняти терапію при розвитку депресії, викликаної прийомом бета-блокаторів.

У разі необхідності внутрішньовенного введення верапамілу, це слід робити не менше ніж через 48 годин після прийому Атенололу.

При застосуванні атенололу можливе зменшення продукції слізної рідини, що має значення для пацієнтів, що користуються контактними лінзами.

Не можна різко переривати лікування через небезпеку розвитку важких аритмій і інфаркту міокарда. Скасування проводять поступово, знижуючи дозу протягом 2 тижнів і більше (знижують дозу на 25% в 3-4 дні).

Слід скасовувати препарат перед дослідженням вмісту в крові і сечі катехоламінів, норметанефріна і ванилилминдальной кислоти; титрів антинуклеарних антитіл.

У курців ефективність бета-блокаторів нижче.

Вагітність і період годування груддю.

Вагітним слід призначати Атенолол тільки в тих випадках, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду. Атенолол виділяється з грудним молоком, тому в період годування його слід приймати тільки у виняткових випадках з великою обережністю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою.

В період лікування слід утримуватися від керування автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

Умови зберігання

список Б

При кімнатній температурі 15-25 ° С в недоступному для дітей місці.


висновок

На закінчення слід зазначити, що до клінічних переваг b-адреноблокаторів слід віднести тривалий досвід їх використання, доведеність в плані зниження частоти серцево-судинних ускладнень і смертності при АГ, хорошу переносимість представників нових поколінь цього класу. Ряд нових препаратів (бісопролол (Конкор), бетаксолол, небіволол) має високу селективність або додатковими вазодилатуючими і антиоксидантними (карведилол) властивостями в поєднанні з сприятливим фармакокинетическим профілем, особливо у лікарських форм з уповільненим контрольованим вивільненням, і може бути надійно, безпечно і передбачувано використаний для лікування хворих АГ.

Причинами зайвої настороженості в призначенні бета-блокаторів частіше є супутні захворювання (зокрема, дисфункція лівого шлуночка, цукровий діабет, похилий вік). Однак встановлено, що максимальна ефективність селективного бета-адреноблокатора метопрололу була зареєстрована саме в цих групах пацієнтів.

адреноблокатор інсульт прапарати


Список літератури

1.Вести фармації №5 - Вибрані статті / В.В. Миколаїв, Ю.М. Краснопольскій.- 2005р.

2.Глезер М.Г., Глезер Г.А. Довідник по фармакотерапії серцево-судинних захворювань. - М .: Авіценна, 1996р.

3.Клініческая фармакологія: підручник для вузів. Вид. 3-е / В.Г. Кукес. - Москва, 2006р.

4.Лекарственние кошти. Ізд.15-е / М.Д. Машковський. - Москва, 2008р.

5.Медіцінская вісник. Вибрані статті №17 / С.А. Никифоров. - 2000р.

6.Медіцінская вісник. Вибрані статті / Г.Г. Устюк. - 2007р.

7.Сідоренко Б.А., Преображенський Д.В. Фармакотерапія гіпертонічної хвороби - Москва.

8.Фармакологія. Вид. 8 / Харкевич Д.А.- Москва, 2005р.


  • Механізм дії ß-адреноблокатори
  • Класифікація ß-адреноблокатори
  • Особливості фармакодинаміки ß-адреноблокатори
  • Особливості фармакокінетики ß-адреноблокатори
  • Метаболічні ефекти ß-адреноблокатори
  • Показання до застосування
  • Способи застосування і дози
  • Клінічні переваги та використання в особливих групах хворих
  • Неселективні ß-адреноблокатори
  • Селективні ß-адреноблокатори
  • Застосування при ІХС
  • Застосування при артеріальній гіпертензії
  • Застосування при хронічній серцевій недостатності
  • Застосування при гострому інфаркті міокарда

  • Скачати 71.67 Kb.