Герпес.Етіологія і патогенез






    Головна сторінка





Скачати 47.08 Kb.
Дата конвертації29.11.2017
Розмір47.08 Kb.
Типреферат

РЕФЕРАТ НА ТЕМУ:

Герпес. Етіологія і патогенез.



Загальна характеристика герпетичної інфекції

Віруси (від лат. Virus - отрута) - дрібні доклеточного живі освіти, основною умовою здійснення життєвого циклу яких є паразитування в клітці, що надає свої структури, ферменти, матеріали та енергію для репродукції вірусу.

Вірусні захворювання можуть мати різне клінічний перебіг, у зв'язку з чим інфекцію класифікують як осередкову і генералізовану, кожна з яких може бути гострою або персистентной (схема 1). Гостра інфекція може протікати без клінічних симптомів (інаппарантная інфекція) або мати характерні клінічні симптоми (манифестная інфекція). До персистентной інфекції відносять істинно латентну (вірус залишається в організмі господаря в прихованій формі), латентну з періодичними абортивними рецидивами, хронічну (з постійним відтворенням і виділенням вірусу) і повільну (з багатоденних циклом подвоєння вірусу і інкубаційним періодом, триваючим роками).

Сімейство Herpesviridae (від грец. H é rp е s - лишай) об'єднує 80 вірусів, 8 з яких пов'язані з патологією людини. Герпесвіруси цього сімейства викликають різні захворювання, в тому числі з проявами в порожнині рота (табл. 1).

Всі описані герпесвіруси мають подібні структурні характеристики. З точки зору патології людини, герпесвіруси об'єднані здатністю персистентной інфекції, характер якої і визначає широкої спектр проблем епідеміологічного контролю, клінічної та лабораторної діагностики, етіотропної і патогенетичної терапії.


вогнищева інфекція генералізована інфекція
гостра персистентная гостра персистентная
манифестная

істинно

латентна

манифестная

істинно

латентна

інаппарантная

латентна

з рецидивами

інаппарантная хронічна
хронічна повільна

Схема 1. Класифікація вірусної інфекції

Особливості кожної нозологічної форми герпетичної інфекції визначаються впливом багатьох факторів, таких як: тип вірусу, локалізація вхідних воріт інфекції, спосіб поширення вірусу в тканинах організму, компетентність імунної системи, первинний або вторинний характер інфекції і т. Д.


Таблиця 1

Герпесвіруси і патологія людини
герпесвіруси Захворювання, асоційовані з первинною інфекцією Захворювання, що виникають при активації латентної інфекції
підродина
і його властивості
Тип
α

- тропність до ектодермальних тканин;

- короткий репродуктивний цикл;

- швидке поширення;

- політично цикл розмноження;

- латенцію переважно в нервових гангліях

вірус простого герпесу 1 типу (син .: ВПГ-1, herpes simplex virus 1, HSV-1)

- вроджений і неонатальний герпес;

- гострий герпетичний стомататіт;

- герпес шкіри обличчя і верхніх кінцівок;

- офтальмогерпес;

- менінгоенцефаліт

- герпетичний стоматит;

- мультиформна ексссудатівная еритема;

- офтальмогерпес;

- менінгоенцефаліт

вірус простого герпесу 2-типу (син .: ВПГ-2, herpes simplex virus 2, HSV-2)

- вроджений і неонатальний герпес;

- генітальний герпес;

- герпес шкіри нижніх кінцівок;

- менінгоенцефаліт

- герпес геніталій;

- герпес шкіри стегон, сідниць, нижніх кінцівок;

- мієліт, енцефаліт

вірус вітряної
віспи (син .: вірус герпесу людини 3-го типу, HHV-3, herpes zoster, varicella zoster virus, VZV)

- вітряна віспа;

- пре- і перинатальна інфекція

- оперізувальний
лишай
герпесвіруси Захворювання, асоційовані з первинною інфекцією Захворювання, що виникають при активації латентної інфекції
Підродина і його властивості Тип

- тропність до лімфоїдним і залозистим тканин;

- тривалий репродуктивний цикл;

- збільшення заражених клітин;

- тривала персистенція;

- латенцію

цитомегаловірус (син .: вірус герпесу людини 5-го типу, HHV-5, cytomegalovirus, CMV)

- тератогенні ефекти;

- вроджена інфекція;

- імунодефіцит;

- патологія органів дихання;

- виразково-некротічес-кий гінгівостоматит;

- дисемінована інфекція

- ретиніт;

- коліт;

- стоматит;

- енцефаліт

γ

- лімфотропні (специфічність до Т- або В-лімфо-цітам);

- проліферація тканин і онкогенез;

- латенцію

вірус герпесу людини 6-го типу (син.: HHV-6)

- кофактор ВІЛ;

- синдромом хронічної втоми;

- оральна карцинома;

- цервікальна карцинома

- системна патологія при пересадці органів і тканин;

- гистиоцитоз з клітин Лангерганса

вірус герпесу людини 7-го типу (син .: HHV-7)

-синдром хронічної втоми;

-екзантема новонароджених

системна патологія при пересадці органів і тканин
вірус Епштейн-Барра (син .: вірус герпесу людини 4-го типу, HHV-4, Epstein- Barr virus, EBV) -

- інфекційний мононуклеоз;

- По-лімфопроліфера-тивні захворювання;

- карцинома;

- лімфоепітеліоми слинної залози

- назофарингеального карцинома;

- лімфома Беркітта;

- ідіопатична лимфоцитарная пневмонія;

- лейкоплакія

вірус герпесу людини 8-го типу (син. HHV-8) невідомо

- саком Капоші,

- первинно поширюється лімфома




ПАТОГЕНЕЗ ГОСТРОЇ ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ

Патологічні ефекти при вірусних захворюваннях є сукупним результатом прямого впливу вірусів на організм хазяїна і пошкодження тканин при імунній відповіді.

Нижче схематично представлені основні «клітинні» і «хазяйські» стадії взаємодії герпесвірусів і людини. Цей перелік детально розкриває зміст класичних стадій розвитку інфекційного захворювання: зараження, інкубаційного періоду, продромального періоду, стадій розпалу і дозволу клінічних симптомів.

«Хазяйські» стадії вірусного патогенезу

1) проникнення вірусу в організм;

2) первинне відтворення вірусу в клітинах в області вхідних воріт; пошкодження клітин;

3) поширення вірусу всередині господаря;

4) розподіл вірусу в тканинах відповідно до клітинним і тканинним тропизмом;

5) відтворення у сприйнятливих клітинах; пошкодження клітин;

6) імунна відповідь та інші захисні реакції хазяїна;

7) персистенція, латенцію інфекції

«Клітинні» стадії вірусного
патогенезу

1) адсорбція на поверхні клітини;

2) злиття оболонок вірусу і клітини;

3) проникнення «голого» віріона в клітку;

4) проникнення нуклеоида вірусу в клітинне ядро;

5) використання вірусного генома і ферментів клітинного ядра для синтезу вірусних білків, необхідних для відтворення вірусу;

6) реплікація вірусного генома;

7) синтез капсомеров;

8) упаковка генома в капсид;

9) виведення нуклеокапсида з ядра;

10) дозрівання віріона (створення внутрішньої і зовнішньої оболонок);

11) виведення віріона з клітки

Клітинні стадії патогенезу

Реплікативний цикл вірусів простого герпесу

Віруси сімейства Herpesviridae, в тому числі ВПГ-1 і ВПГ-2, є сферичні утворення діаметром 100-300 нм зі складною структурою, в якій розрізняють як мінімум 4 компонента:

а) нуклеоид - центральна частина віріона, представлена ​​двома нитками ДНК, намотаних на циліндричний білковий стрижень;

б) капсид (від лат. capsa - вмістилище, футляр) - білкова капсула, в яку укладено нуклеоид; капсид має вигляд правильного двадцятигранниками, зібраного з сотень однакових білкових призматичних порожнистих капсомеров;

в) внутрішня оболонка (в англ.мовою tegumen - покрив) - суперкапсідная структура, що представляє собою тришарову мембрану з неправильними обрисами;

г) зовнішня оболонка (в англ. мові envelope - чохол, обкладинка, конверт) - липо- і глікопротеїдними структура неправильної форми з зверненими зовні виступами, що покриває один або кілька нуклеокапсидов герпесу з їх індивідуальними внутрішніми оболонками.

Зараження починається з того, що вірус простого герпесу (ВПГ) прикріплюється гликопротеидами зовнішньої оболонки (gB, gC і gD) до специфічних рецепторів мембрани клітини, чутливої до ВПГ.

Як тільки встановлюється стабільне прикріплення, інші глікопротеїди зовнішньої оболонки вірусу (gH і gL) організують злиття зовнішньої оболонки вірусу і клітинної мембрани.

Проникнення вірусного капсида, оточеного внутрішньою оболонкою, в клітину відбувається шляхом брунькування, без пошкодження цілісності клітинної мембрани. Просуванню вірусної частинки всередину клітини сприяє вірус-індукована мікрофіламентная активність цитоскелету. Потім клітинні ферменти розчиняють внутрішню оболонку вірусу, і «голий» капсид направляється до ядра клітини. Тут ДНК вірусу під контролем вірусних чинників виходить з капсида і через ядерну пору проникає в ядро ​​клітини.

У ядрі клітини відбувається транскрипція вірусної ДНК.

ДНК ВПГ - велика дволанцюжкова молекула, в якій розрізняють два ковалентно пов'язаних компонента - довгий і короткий. Зустрічаються чотири варіанти взаємного розташування компонентів, а також різні поєднання повторів і розривів в нуклеотидних послідовностях, що забезпечує численність штамів ВПГ (їх відомо понад 120).

ДНК ВПГ містить 84 різних гени, що кодують білки для виконання трьох основних функцій:

· Ферменти для реплікації вірусного генома: дані білки практично повністю забезпечують процес реплікації, так що вірус на цьому етапі потребує лише в декількох клітинних білках. Наслідком такої самодостатності є висока інфекційність герпевірусів;

· Білки для упаковки відтвореного вірусного генома в капсид (клітинні білки до цього процесу не залучаються зовсім) і глікопротеїди для синтезу оболонок вірусу;

· Білки для зміни структури і / або функції заражених клітин в інтересах вірусу (для цієї мети служать не менше 47 генів з 84).

Транскрипція ДНК ВПГ відбувається в клітинному ядрі за участю клітинної ДНК-залежної РНК-полімерази (тому реплікація ВПГ можлива лише в клітинах, здатних до розмноження, і малоймовірна в нервових клітинах).

Трансляція, синтез і процесинг білків вірусу простого герпесу відбувається в основному в цитоплазмі клітини за участю як клітинних, вірусіндуцірованная і вірусних ферментів, синтезованих на ранніх етапах репродукції.

Синтез білків здійснюється в тій же послідовності, що і їх транскрипція.

Для складання віріона синтезована в цитоплазмі ДНК ВПГ повертається в ядро і зазнає деякі зміни конфігурації, необхідні для майбутньої упаковки в капсид. Тут же накопичуються капсомери (білки для їх створення синтезуються в цитоплазмі, а потім вибірково транспортуються в ядро), з капсомеров збираються порожні капсиди, всередині яких розміщується ДНК ВПГ.

Сформований нуклеокапсид прикріплюється до Ламела внутрішньої мембрани ядра і «нирки» в цитоплазму.

Доля зараженої клітини

Репродукція ВПГ завдає прямої шкоди ураженої вірусом клітині:

· Вірус якісно змінює мембрани заражених клітин, ніж провокує їх злиття і утворення гігантських багатоядерних клітин-Симпли-стов ще до того, як починає розмножуватися;

· Вірусіндуцірованная зміни клітинної мембрани призводять до порушення транспорту електролітів і витоку макромолекул клітини через плазматичну мембрану;

· Вірус вибірково впливає на синтетичний апарат клітини:

- вимикає синтез білків клітини ( «вірусна блокада білків») і метаболізм інших її макромолекул (вірус виробляє білок ICP47, який інактивує і руйнує клітинну і-РНК і, таким чином, припиняє транскрипцію клітинної ДНК);

- спотворює митотический режим клітини (сповільнюється темп поділу клітин, зростає частка патологічних мітозів).

Клітини, в яких ВПГ активно реплицируется (в одній клітці може бути синтезовано до 200 віріонів!), Не виживають, тому ВПГ вважають литической інфекцією.

Крім прямого негативного впливу на клітину, ВПГ провокує імунне руйнування клітини: вбудовувавши глікопротеїди своєї зовнішньої оболонки в клітинну мембрану, ВПГ передає їй свої антигенні властивості і перетворює клітину в мішень для імунних сил.

Хазяйські стадії патогенезу

Механізми поширення вірусу в організмі

Впровадження ВПГ в організм найчастіше відбувається через пошкоджену шкіру або неушкоджений епітелій. Клітини шкіри епітелію рогівки, епітелію слизових оболонок геніталій і порожнини рота мають рецептори до ВПГ, тому є високочутливими до герпетичної інфекції, що дозволяє їм грати роль вхідних воріт.

Контакт ВПГ в області вхідних воріт відбувається не тільки з епітеліоцитами, а й з розташованими тут нервовими закінченнями (вони теж мають рецептори для ВПГ), а також клітинами мієлоїдного і лімфоїдного ряду.

Поширення ВПГ по організму відбувається кількома способами - як по поверхні, так і вглиб тканин організму:

· Зі слиною, їжею при ковтанні;

· При перенесенні інфікованої слини на шкіру пальця, особи, голови (аутозараженіе);

· При розподілі інфікованої клітини;

· По міжклітинних містках;

· Через міжклітинний простір;

· Зі струмом лімфи і крові;

· У зв'язку з клітинами крові (еритроцитами, лифоцитов, макрофагами, тромбоцитами);

· В нервових тканинах - по періневральная простору або по ланцюжку діляться шванновских клітин, або з струмом аксоплазми.

Первинне поширення ВПГ від вхідних воріт по організму проявляється в т. Н. первинної вірусемії - ВПГ протягом декількох днів накопичується в кровоносній руслі (при цьому щільність віріонів досягає 10 3 в 1 мл крові) і приноситься в тканини-мішені, зокрема, в слизову оболонку порожнини рота.

Активна реплікація ВПГ в епітеліоцитах і імунну відповідь на інфекцію призводить до руйнування клітин, порушення цілісності тканин і таким чином формує місцеві прояви герпетичної стоматиту.

Вивільнені з клітин віруси-нащадки (і продукти розпаду тканин) потрапляють в потік крові - настає період вторинної вірусемії, коли щільність ВПГ досягає 10 6 частинок в 1 мл крові. З періодом вторинної вірусемії пов'язані явища інтоксикації, ураження тканин екто-, мезо- і ентодермального походження у внутрішніх органах: в печінці, селезінці, легенях, шлунково-кишковому тракті і т. Д. З вірусним ураженням стовбурових клітин, що беруть участь в процесах синтезу колагену, пов'язують порушення в синтезі сполучної тканини стінок дрібних капілярів і, відповідно, геморагічні явища в області герпетичного ураження.

Для припинення гострих проявів захворювання необхідно встановити контроль над репродукцією ВПГ за допомогою імунних сил і / або лікарських препаратів.

Імунний захист від герпетичної інфекції

Захист організму від гострої вірусної інфекції забезпечується послідовним включенням декількох взаємодіючих систем:

· Вродженої (неиммунной) резистентності;

· Неспецифічного гуморального і клітинного імунітету;

· Адаптивного (специфічного) гуморального і клітинного протигерпетичною імунітету.

Організація імунного захисту відповідає особливостям паразитування вірусів в організмі: імунітет спрямований як проти вільних віріонів, які перебувають поза клітинами, так і проти власних клітин, продуктивно заражених ВПГ (схема 2.).


Схема 2. Основні етапи і фактори імунної відповіді на первинну інфекцію ВПГ

Вроджена (неімунних) резистентність

Багато тканини організму несприйнятливі до ВПГ тому, що клітинні мембрани клітин, з яких не мають рецепторів для адгезії віріона.

Для шкіри важливим фактором безпеки є збереження цілісності, так як неушкоджений роговий шар є механічним бар'єром, стійким до інвазії ВПГ. Поверхня шкіри і СОПР покрита секретом залоз, що володіють захисними властивостями.

На стадіях розгорнутої інфекції для боротьби з вірусом мобілізуються сили вродженої резистентності, що виявляється на рівні всього організму: створюються умови, несприятливі для репродукції вірусу (гіпертермія, гіпоксія, ацидоз) і сприяють швидкому виведенню вірусу з організму (слинотеча, кашель, поліурія).

Неспецифічна противірусна імунний захист

При впровадженні вірусу в тканини в дію вступають фактори неспецифічного імунітету - гуморального (інтерферони та інші цитокіни, лізоцим, природні антитіла, білки системи комплементу) і клітинного (природні кілери, макрофаги, поліморфноядерні лейкоцити).

· Неспецифічний гуморальний імунітет.

Інтерферони - глікопротеїди, синтезовані імунними клітинами під впливом чужорідних індукторів. Розрізняють близько 20 різновидів інтерферонів, розподілених в три основні класи:

- інтерферон-α - виробляється лейкоцитами, активний проти вірусної інфекції;

- інтерферон-β - виробляється фібробластами, активний проти вірусної інфекції;

- інтерферон-γ - виробляється Т-лімфоцитами (хелперами), природними кілерами і макрофагами. Призначений для знешкодження будь-яких антигенів і митогенов; має виражені антіпроліфератівнимі, а також імуномодулюючі ефектами (стимулюють активність макрофагів, природних кілерів, Т-кілерів і В-лімфоцитів).

Інтерферони утворюються в місцях і під час репродукції вірусу, тому вступають в боротьбу з інфекцією на самих ранніх стадіях захворювання. Інтерферони не взаємодіють з вірусом і не заважають його адсорбції на клітці, але активно пригнічують репродукцію вірусу, що проник в клітку. Для цього інтерферони ініціюють ферментативні реакції, одна з яких призводить до блокади синтезу вірусних білків на стадіях їх транскрипції і трансляції, а інша - до активації внутрішньоклітинного руйнування вірусних нуклеїнових кислот, в тому числі і РНК. Таким чином, інтерферони пригнічують збірку білків, що входять до складу геному, капсида і оболонки вірусів.

Природним интерферонам супроводжують інші численні цитокіни (інтерлейкіни, колоніестімулірующіефактори, фактори некрозу пухлин і т. Д.), Що розширюють спектр їх дії за межі, доступні рекомбінантним, синтетичним интерферонам - продуктам генної інженерії. Інтерферони є найважливішим фактором неспецифічної резистентності, противірусна ефективність якого порівнянна з сукупної ефективністю всіх інших факторів імунітету.

Лізоцим - фермент, який виробляється нейтрофілами і запасається в їх специфічних гранулах. Захисні ефекти лізоциму особливозначні на слизових оболонках, так як він володіє прямим бактерицидну і (меншою мірою) віруцидну дією. Крім того, лізоцим стимулює лізис клітин макрофагами і нейтрофілами, активізує синтез антитіл. Лізоцим вивільняється з нейтрофілів майже миттєво - вже через 60 секунд після активації імунної системи.

Природні антитіла - імуноглобуліни М, що володіють полівалентної специфічністю; слущиваются з поверхні зрілих покояться В-лімфоцитів.

Білки системи комплементу здатні нейтралізувати деякі віруси, але їх головною функцією є посередництво: а) в неспецифічному фагоцитозі; б) в специфічних цитотоксичних процедурах, обумовлених функцією противірусних антитіл; в) у розвитку ексудативної фази запалення.

· Неспецифічний клітинний імунітет.

Природні кілери (ЄК) - тип лімфоцитів, які не мають специфічних рецепторів до конкретних вірусів, але здатних пізнавати «неправильні» клітини (інфіковані, ксеногенні, пухлинні) без попередньої сенсибілізації і вбивати їх.

Активні ЕК-клітини з'являються через 2-е суток після зараження вірусом, т. Е. Перш, ніж з'являються специфічні Т-кілери. Крім того, що ЕК-клітини виявляють пряму (неспецифічну) цітотокісчность, вони беруть участь в реакціях цітотоліза, опосередкованого антитілами. Активність ЄК регулюється интерферонами-γ і інтерлейкіну.

Цитотоксичність ЄК реалізується в такий спосіб:

1) медіатори, вироблені ЄК, підвищують проникність мембрани клітини-мішені через зміну активності клітинних ферментів і шляхом марнотратства пір в мембрані метаболітами кисню;

2) цитотоксичні речовини, синтезовані ЄК, вводяться в цитоплазму клітини-мішені і дезорганізують її.

Макрофаги виполняютдве основні функції: ефекторну (фагоцитоз вільних вірусів і заражених ними клітин) і регуляторну (презентація вірусних антигенів Т-лімфоцитів, активація Т- і В-лімфоцитів).

Процес презентації антигенів клітинам, що забезпечує специфічний імунітет, проходить в кілька стадій:

· Макрофаги здійснюють ендоцитоз (фаго- або пиноцитоз) вірусів;

· Виробляють ферментативну переробку вірусних антигенів до рівня пептидів;

· Виводять вірусні пептиди на свою поверхню;

· Представляють їх розпізнавання Т-лімфоцитам (весь процес займає близько півгодини).

Таким чином, з початком репродукції вірусу відбувається швидка інфільтрація зони зараженого епітелію факторами природного імунітету для обмеження інфекції шляхом придушення реплікації вірусу в клітинах і / або руйнування інфікованих клітин.

Адаптивний (специфічний) противірусний імунітет

Репродукція вірусу в епітелії викликає розвиток антиген-специфічні-чеського імунної відповіді, пов'язаного з діяльністю лімфоцитів. Розрізняють клітинний і гуморальний придбаний противірусний імунітет.

· Т-клітинний імунітет.

Лімфоцити CD 4 + (син. Регулятори, хелпери) виконують організаційні функції: розпізнають антигени вірусів, представленниемакрофагамі, і передають інформацію клітинам-ефекторів. Крім того, Т-хелпери першого типу синтезують інтерлейкін-2, необхідний для проліферації Т-клітин, і інтерферон-γ, стимулюючий цитотоксичні Т-лімфоцити. Т-хелпери другого типу (син. Супресори) регулюють інтенсивність інфільтрації уражених тканин клітинами Т-системи.

Цитотоксичні Т-лімфоцити CD 8 + (син. Ефектори або Т-кілери) дозрівають протягом 1-3 діб від початку первинного зараження, їх максимальна кількість реєструється через тиждень. Т-кілери мігрують в орган-мішень вірусної інфекції, виявляють специфічні антигени на поверхні клітин, в яких реплицируются віруси, і знищують ці клітини.

Механізм Т-киллинга клітин, інфікованих вірусом, включає в себе наступні стадії:

1) специфічний контакт з мембраною клітини-жертви;

2) активація ферментативних систем на ділянці контакту;

3) підвищення проникності клітинної мембрани;

4) осмотичний набухання клітини;

5) розрив мембрани і вихід вмісту в позаклітинне середовище.

Т-кілери є більш успішними ефекторами, ніж макрофаги і поліморфноядерні лейкоцити. Вважають, що Т-кілери разом з інтерферонами залишають основні сили імунітету, які забезпечують нейтралізацію вірусу і, відповідно, клінічне одужання хворого при гострій первинної вірусної інфекції. Чисельність Т-кілерів поступово знижується протягом декількох тижнів після клінічного одужання, але Т-клон пам'яті зберігається довічно.

· Гуморальний специфічну імунну відповідь.

Гуморальна специфічний захист організується системою В-лімфоцитів за участю регуляторних механізмів Т-клітинного імунітету: Т-хел-Пери, активовані макрофагами, синтезують і секретують фактори для активації, проліферації і диференціації В-лімфоцитів, які, в свою чергу, продукують антитіла .

Антитілами називають імуноглобуліни (глікопротеїни) з відомою антигенної специфічністю. Залежно від будови розрізняють п'ять класів імуноглобулінов: G, A, M, D, E.

Антитіла-головне імунне засіб впливу на віріони, що знаходяться поза клітиною. На оболонку вірусу вони впливають наступним чином:

· З'єднуються з антигенами оболонки вірусу, блокуючи їх активні ділянки;

· Провокують агглютинацию і агломерацію віріонів;

· У співпраці з комплементом пошкоджують оболонку віріона.

Всі перераховані ефекти знижують ймовірність зараження клітин господаря ВПГ.

Комплекс «антитіло + комплемент» бере участь в процесі цитолізу, будучи сполучною ланкою між зараженої клітиною і Fс-рецепторами клітин-ефекторів. Віруси, вивільнені з клітки в результаті цитолізу, нейтралізуються антитілами.

Антитіла грають імуномодулюючу роль, стимулюючи вироблення інтерферону лімфоцитами.

На вироблення антитіл потрібен значний час, тому часто клінічне дозвіл гострої інфекції настає до того, як в крові виявляється високий титр антитіл. IgM з'являються в крові протягом перших 1-3 тижнів після зараження, потім з'являються IgG (складають до 80% кількості антитіл!), IgА виявляються через 2-3 тижні. Значення антитіл чітко проявляється при повторній інфекції або рецидив: вони не можуть повністю контролювати інфекцію, але, як припускають, обмежують її частоту і інтенсивність.

Титр антитіл після клінічного одужання поступово знижується, але, при збереженні достатнього рівня В-клітин пам'яті, придбаний гуморальний імунітет може бути довічним. Антитіла IgА і IgG порівну розподілені між плазмою і межсосудістимі тканинами і завжди виявляються тут, в тому числі і поза рецидиву. IgА накопичується в секретах багатьох залоз, в тому числі слинних і слизових. Вважають, що Т-хелпери, IgA і інтерферон-γ забезпечують т. Н. мукозальний імунітет, що перешкоджає реінфікування СОПР.

Особливості імунного захисту дітей від вірусних інфекцій

Неімунні фактори захисту дитини не надають належної протидії вірусної інфекції: незрілі тканини епідермісу легко травмуються, і, так само як і тонка, пухка, слабо диференційована слизова оболонка порожнини рота, легко сприймають ВПГ і допускають його подальше поширення.

Імунна система формується поступово, досягаючи «дорослого» стану приблизно до 6-7 років.

Неспецифічна захист. У новонароджених відзначається виражений дефіцит інтерферону-γ і його слабка антивірусна активність; продукція інтерферонів і більшості інших інтерлейкінів досягає дорослого рівня тільки до 10-річного віку. Природних кілерів щодо мало, їх цітоксіческая активність невелика. Фагоцитоз у дітей перших років життя протікає мляво, що обумовлено невисоким вмістом в крові хемотаксичних факторів.

Специфічна захист. Абсолютне число лімфоцитів різко підвищується на п'ятий день після народження і залишається таким до 5-річного віку, проте функціональна активність Т-хелперів досягає дорослої норми тільки до 3-річного віку. Кількість В-лімфоцитів у дітей в 4-5 разів більше, ніж у дорослих, але ці лімфоцити не мають достатньої чутливості до лімфокінами і не виявляють належної активності. Протягом першого року життя домінує супрессорная спрямованість Т-клітинного імунітету дитини, і тільки на другому році починає переважати Хелперні функція по відношенню до В-лімфоцитів, що виробляють імуноглобуліни. У грудному молоці є зрілі материнські нейтрофіли, Т- і В-лімфоцити.

Ig М виробляються у дитини досить інтенсивно, досягаючи дорослих нормативів до кінця першого року життя. Цей імуноглобулін і забезпечує специфічний імунний відповідь дитини протягом першого року життя на більшість антигенів, не залишаючи після захворювання імунологічної пам'яті.

IgG до тих інфекцій, які перенесла мати, передаються дитині трансплацентарно і зберігають свою активність протягом перших 3-6 місяців життя. До напівроку кількість материнських антитіл різко знижується, а вироблення власних тіл наростає вкрай повільно, досягаючи дорослого рівня тільки до 4-6 років.

Ig А починає вироблятися з 2-місячного віку, рівень дорослих досягається до 4-6 років.

При грудному вигодовуванні в організм дитини протягом доби з молозивом надходить 8-10 г IgG і IgА, з молоком - 1-2 м

sIg А в секретах новонароджених відсутня, починає вироблятися з 3 місяців, досягаючи рівня дорослих лише до 10-11 років. Секреторний IgА надходить з материнським молоком, не всмоктується, але, покриваючи СОПР, захищає її.

Таким чином, неімунні бар'єри і власний мукозальний імунітет дітей молодше 2-річного віку не є ефективним захистом від впровадження первинної герпетичної інфекції. Специфічний імунітет дитини, раніше інфікованого герпесвірусом, також відрізняється по ефективності від імунітету дорослих, що обумовлює особливості клінічного перебігу як гострої, так і хронічної герпетичної інфекції у дітей.

Запалення в патогенезі герпетичного стоматиту

Вірусна інфекція клітин СОПР і імунна реакція, для запуску якої достатньо кількох репродуктивних циклів вірусу, обумовлюють розвиток запалення - судинно-тканинної реакції, що визначає метаморфози симптомів і елементів ураження СОПР на різних стадіях розвитку герпетичного стоматиту.

Альтеративне запалення проявляється в загибелі інфікованих клітин, масштаби якої поступово збільшуються і виводять на перший план ознаки наростаючої ексудації.

Ексудативне запалення проявляється в дифузійної гіперемії і набряклості СОПР і ясна, накопиченні серозного, а потім і фібринозного ексудату в товщі тканин і утворенням папул. У порожнині рота ексудат пропотіває через неороговевающего СОПР і утворює на її поверхні вогнища білуватий наліт, а в більш щільної тканини червоної облямівки губ ексудат формує везикули.

Триваюча альтерація призводить до макроскопічного порушення цілісності слизової оболонки порожнини рота і формування вторинних елементів ураження до різної площі та глибини (від ерозій до виразок); на червоній облямівці губ вогнища некрозу прикриті корочками серозного або геморагічного походження.

Стадія проліферації починається за умови припинення репродукції ВПГ як в зоні ураження СОПР, так і в організмі в цілому. У цій стадії ексудація обмежується зоною некрозу (навколо ерозії формується «віночок гіперемії»), поверхня ерозії покривається фібрином - зона ураження набуває вигляду афти. Епітелій по колу і на дні афти регенерує, поступово скорочується площа і глибина афти - цілісність тканин відновлюється, нетривалий час зберігаючи більш яскраве забарвлення (пляма). Загоєння вогнищ глибокого некрозу, що поширився за межі базальної мембрани СОПР, супроводжується утворенням рубця.

Еволюція елементів герпетичного ураження червоної облямівки губ

норма
пляма
кірка
бульбашка
папула

Еволюція елементів герпетичного ураження СОПР


Результати гострої герпетичної інфекції

Ступінь клінічної тяжкості гострої інфекції залежить, з одного боку, від агресивності інфекції, а з іншого боку, - від активності противірусної захисту, імунної та / або фармакологічної.У імунокомпетентні організмі герпетична інфекція поводиться як «самообмеження»: клінічне одужання настає без лікування на 10-14-й день і процес переходить в персистентную форму. У разі вроджених або придбаних дефектів імунної системи, а також у зв'язку з особливостями типу (штаму) вірусу і локалізації процесу, репродукція ВПГ триває, поширюючись на інші органи і системи (печінка, легені, нирки, ЦНС), аж до розвитку генералізованої форми герпетичної інфекції.




Патогенез персистентной інфекції вірусом простого герпесу

У більшості випадків у осіб, які перенесли гостру стадію первинної ВПГ-інфекції, настає клінічне одужання, проте, організм ніколи не звільняється від ВПГ: до 10-14-го дня після первинного зараження вірус герпесу в латентній формі виявляється в епітеліоцитах в області вхідних воріт, в клітинах крові і лімфи, а також в нейронах і клітинах-сателітах регіональних гангліїв, де зберігається довічно.

Таким чином, після гострого періоду герпетичної інфекції настає період персистентной довічної інфекції, яка найчастіше протікає як латентна або як істинно латентна (неинфекционная), або з періодичними, більш-менш частими рецидивами.

Фактори, що обумовлюють встановлення латентної герпетичної інфекції

Механізми латенции не цілком ясні. Відомо, що латенцію вірусу простого герпесу забезпечують такі принципові обставини:

· Вірус здатний вислизати від імунітету і тому довічно зберігається в організмі (противогерпетический імунітет не є стерильним);

· Клітина-господар і імунітет у відомих межах стримують активність вірусу, т. Е. Обмежують частоту і тяжкість клінічних рецидивів
інфекції;

· ВПГ оснащений спеціальними механізмами для латенции і реактивації, відмінними від механізмів звичайної реплікації, що не контрольованими ні імунітетом, ні сучасної хіміотерапією.

Механізми ускользания вірусу від імунного руйнування

1. Протидія вірусу простого герпесу захисним силам клітини-господаря:

· Вірус блокує клітинні механізми елімінації білків (нормальна клітина забезпечує «санітарну» деградацію власних білків; продукти деградації, а також вірусні білки переносяться на ендоплазматичнийретикулум за допомогою транспортних білків для подальшого виведення за межі клітини; ВПГ ж виробляє спеціальний білок ICP 47, який зв'язується з транспортними клітинними білками і блокує їх активність);

· Вірус запобігає «аварійну» повну блокаду клітинного апарату синтезу білків (клітинний фактор ініціації трансляції білків eiF-2α при інфікуванні клітинного ядра повинен блокувати синтез усіх білків для того, щоб зупинити репродукцію вірусу; ВПГ виробляє два спеціальних фактора - вірусну комплементарную РНК і білок γ 1 34 · 5, здатні опосередковано, через гальмування або активування клітинних ферментів, перешкоджати включенню (фосфорилированию) «аварійного» фактора);

· Вірус блокує програмовану смерть зараженої клітини (апоптоз) (принаймні три вірусних білка - U S 3, gJ і gD - перешкоджають клітинної смерті, запрограмованої на випадок пошкодження клітинних механізмів вірусами і / або імунними силами).

2. ускользание від розпізнавання ВПГ-антигенів імунними факторами:

· ВПГ персистирует у вигляді нуклеїнових кислот, які не мають антигенних властивостей. Рівень ДНК вірусу контролюється тільки ДНК-азой крові;

· Геном ВПГ вбудовується в геном клітини-господаря;

· При лизисе «материнської» клітини ВПГ переходить в сусідню клітку по міжклітинних містках, уникаючи нейтралізації антитілами у позаклітинному просторі;

· Антигени ВПГ схожі з антигеном цитокератину, з рецепторами ацетилхоліну і т. Д., Що забезпечує помітну природну толерантність імунних сил до ВПГ;

· В умовах дефіциту комплементу вірус, атакований антитілами і утворив з ними комплекс, зберігає свою активність при тому, що блоковані антитілами антигенні рецептори ВПГ більше не розпізнаються імунними факторами.

3. Використання імунних сил організму в інтересах ВПГ:

· ВПГ впроваджується в імунні клітини молодих організмів - макрофаги, Т- і В-лімфоцити, які стають не тільки резервуарами інфекції, але і її рознощиками;

· Антитіла, зв'язуючись з антигенами вірусу, в деяких обставинах не тільки захищають віруси від розпізнавання імунними силами (див. Вище), але навіть можуть провокувати феномен посилення репродукції вірусу;

· Навколо епітеліоцитів, інфікованих комплексом «ВПГ + АТ + комплемент», під дією анафілактоксіна наростає інфільтрація тканин лейкоцитами - створюється «муфта» з лейкоцитів, що обмежує інфіковану зону від імунних атак.

4. Спотворення імунної відповіді (аутоімунні та алергічні
процеси):

· Схожість антигенів ВПГ з антигенами ряду білків організму рецепторами провокує перехресні імунні реакції;

· Поява імунних комплексів з АГ + АТ провокує Імунокомплексні ураження, що супроводжуються масовим розпадом власних клітин, т. Е. Аутоімунні хвороби.

5. Придушення імунної відповіді:

· ВПГ, інфікуючи імунні клітини, знижує їх пряму функціональну активність;

· ВПГ знижує активність системи Т-хелперів;

· ВПГ пригнічує продукцію і активність інтерферонів;

· ВПГ пригнічує активацію системи комплементу, що знижує ефективність антитіл (див. Вище).

6. Виснаження імунних сил внаслідок постійного знаходження ВПГ в організмі (табл. 2).

Таблиця 2

Тенденції змін імунного статусу при хронічній герпетичної інфекції

показник

тенденції змін

при герпетичної інфекції

Т-лімфоцити
Т-хелпери (СD4 +)
Т-супресори цитотоксические (СD8 +)
Імунорегуляторний індекс Тх / Тс
В-лімфоцити
природні кілери
IgG продукція антитіл знижена
IgA
IgM
IgЕ
Інтерферон-γ

Імунні і клітинні фактори, що обумовлюють латенцію

Мінімальну активність вірусу під час латентної інфекції пояснюють наступними фактами:

· Кількість віріонів, що досягають місць латенции, обмежена і не є достатнім для інфекційного процесу;

· По шляху до клітин нервового ганглія частково втрачається внутрішня оболонка вірусу, що несе білки Vmw65, необхідні для ініціації синтезу α-генів ВПГ;

· В нейронах, нездатних до розмноження, відсутні клітинні ферменти (зокрема, транскриптаза), необхідні для реплікації ВПГ;

· Клітини-господарі латентної інфекції продукують фактори, що обмежують реплікацію ВПГ на самих ранніх стадіях.

Вірусний геном в латенции.

ВПГ в латентному стані проявляє дуже помірну і зовсім особливу активність: поза рецидиву спостерігається експресія спеціальних ділянок його генома (latency - associated transcript або LAT), які практично не використовуються в звичайному режимі реплікації. Ці гени не належать ні до α-, ні до β-, ні до γ-класами, тому їх запропоновано називати δ-генами. Відомо, що для встановлення латенции необов'язково наявність тимідинкінази, наявність ранніх генів - весь геном ВПГ, крім LAT, який в період латенции не активний.

Оскільки цикл реплікації ВПГ під час латенции не здійснюється, тому ні метаболізм, ні функції клітин-господарів латентної інфекції не пошкоджуються. Латентна фаза ВПГ-інфекції як така не викликає ніякої розпізнається патології.

Встановлення та існування латенции ВПГ в даний час не може бути змінено, т. Е. Повне видалення вірусу з організму неможливо.

Фактори, що обумовлюють рецидиви латентної інфекції

За різними даними, від 10 до 75% осіб, які перенесли первинну герпетичну інфекцію, мають рецидиви захворювання. Рецидиви, як і гостра інфекція, можуть мати характер або инаппарантной, або клінічної інфекції.

Механізми встановлення латенции і реактивації вірусу вивчені недостатньо добре. Існує дві гіпотези патогенезу рецидиву: статична і динамічна.

Статична гіпотеза: пусковий фактор активує вірус, що знаходиться в латентному стані в ганглії; на тлі порушень біохімічного та імунологічного рівноваги звільнений вірус рухається до периферичних чутливих клітин і активно репродукується в зоні обслуговування інфікованим ганглієм.

Динамічна гіпотеза: вірус в гангліях перебуває в стані не абсолютною латенции, але відтворюється кожні кілька днів, невеликими порціями виділяється з ганглія і проходить до епітелію, організовуючи там фокуси мікроінфекціі; мікрофокуси вірусної інфекції більш-менш успішно блокуються імунними силами, тому носій переживає або інаппарантние, або абортивні, або клінічні рецидиви.

Обидві гіпотези звертають увагу на дві групи чинників, що обумовлюють розвиток рецидивів: підвищення активності ВПГ і зниження ефективності імунітету.

Фактори, пов'язані з рівнем активності вірусу. Перебіг персистентной інфекції залежить від характеру первинної інфекції: так, при инаппарантной первинної інфекції частота рецидивів відносно невисока.

Частота рецидивів залежить від магнітуди латентної інфекції: чим вище концентрація ДНК ВПГ в ганглії, тим частіше рецидиви. Магнітуда ВПГ в нейронах з часом знижується, що обумовлює поступове зменшення частоти рецидивів.

Відомо, що ряд речовин і факторів можуть підвищувати актівностьлатентного вірусу в клітинній культурі. Нікотин, фенацетин (жарознижуючі ліки), диметилсульфоксид - ці та, імовірно, багато інших речовин, ймовірно, заміщають собою відсутні ініціальні вірусні білки і включають транскрипцію ранніх білків ВПГ. Відомо, що простагландини (медіатори запалення, що організують еритему і підвищують активність поділу клітин) підвищують активність вірусу простого герпесу. Саме впливом простагландинів пояснюють рецидивирование ВПГ-інфекції на тлі механічної травми СОПР, сонячних опіків шкіри обличчя та червоної облямівки губ, невритів.

За іншою версією, реактивація ВПГ може бути викликана змінами внутрішнього середовища в інфікованих гангліях: зміни можуть бути пов'язані, наприклад, із запаленням або анестезією ділянки слизової оболонки порожнини рота, иннервируемого вузлом, або патологією (травма, запалення) самого вузла.

Фактори, що знижують противірусний імунітет. Серед причин імунодефіциту, що провокує рецидив ВПГ, називають такі:

- імуносупресивні ефекти персистентной ВПГ-інфекції;

- стрес (емоційні розлади, втома);

- гормональний дисбаланс (пубертатний період, менструація);

- несприятливі екологічні фактори;

- якість харчування (дефіцит білків, вітамінів, мікроелементів);

- імуносупресивні ефекти захворювань, пов'язаних з патологією імунітету (інфекційні, ендокринні та аутоімунні захворювання, патологія крові);

- імуносупресивної терапії при аутоімунних, онкологічних захворюваннях і при пересадці органів і тканин.

Всі перераховані фактори патогенезу рецидивів ВПГ є об'єктами терапії персистуючої інфекції, що має на меті зниження частоти рецидивів і їх клінічної тяжкості.


Список використаних джерел

1.Вірус простого герпесу і його роль в патології людини / А. Г. Коломієць [и др.]. Мн .: Наука і техніка, 1986. 262 с.

2. Вірусологія. У 3-х т. Т. 1: пров. з англ .; під ред. Б. Філдса, Д. Найпа за участю Р. Ченока, Б. Ройзмана. М .: Світ, 1089. 452 с.

3. Вірусологія. У 3-х т. Т. 3: пров. з англ .; під ред. Б. Філдса, Д. Найпа за участю Р. Ченока. Б. Ройзмана. М .: Світ, 1089. 452 с.

4. Генералізована герпетична інфекція: факти і концепція / А. Г. Коломієць [и др.]; під заг. ред. В. І. Вотякова, А. Г. Коломійця. Мн .: Навука i технiка, 1992. 351 с.

5. Германенко, І. Г. Простий герпес і нові герпесвіруси в патології людини: методичні рекомендації / І. Г. Германенко, А. П. Кудін. Мн .: БДМУ, 2001. 36 с.


  • Клітинні стадії патогенезу
  • Доля зараженої клітини
  • Хазяйські стадії патогенезу
  • Імунний захист від герпетичної інфекції
  • Запалення в патогенезі герпетичного стоматиту
  • Фактори, що обумовлюють встановлення латентної герпетичної інфекції
  • Механізми ускользания вірусу від імунного руйнування
  • Імунні і клітинні фактори, що обумовлюють латенцію
  • Вірусний геном в латенции.
  • Фактори, що обумовлюють рецидиви латентної інфекції

  • Скачати 47.08 Kb.