Генетичні причини вад серця. Вроджені захворювання серця






    Головна сторінка





Дата конвертації01.10.2017
Розмір6.74 Kb.
ТипСтаття

Пороки серця - найбільш поширена група захворювань серед всіх вроджених аномалій; вони зустрічаються в 5-7 випадках на 1 тис. дітей, народжених живими (повнішу інформацію про ці порушення можна знайти в online-версії цієї глави). Більш висока поширеність (10%) спостерігається серед мертвонароджених або у дітей з іншого вродженою аномалією. Деякі фактори, в т.ч. тератогени, інфекції, фактори навколишнього середовища і спадковість, можуть стати причиною ВПС. В останні десятиліття завдяки успіхам хірургічної корекції вад серця виживання і здатність до відтворення потомства у пацієнтів з вродженими захворюваннями серця значно збільшилися. Істотно зросла розуміння значущості генетики в діагностиці вад серця.

Хромосомніаберації свідчать про принципово важливої ролі, яку відіграє генетика в вивченні ВПС. Дійсно, при спонтанних викиднів і у дітей зі значними порушеннями в кількості і структурі хромосом виявляють величезну різноманітність морфологічних аномалій серця. Незважаючи на те що дослідження із застосуванням методів цитогенетики мало наближають до розгадки спадкових причин захворювань, вивчення успадкованих по Менделю форм ВПС дозволяє краще збагнути їх патогенез. Домінантні, рецесивні та зчеплені з Х-хромосомою генні мутації можуть порушити нормальний розвиток серця і стати причиною появи вад. В даний час домінантні мутації вже розпізнані і активно розробляються методи ідентифікації рецесивних мутацій, що викликають ВПС.

Беручи до уваги зростаючу частоту появи структурних аномалій серця у дітей, батьки яких є єдинокровними родичами, можна вважати, що ідентифікація рецесивних мутацій дозволить виявити і інші гени, що вносять вклад в поширеність вроджених захворювань серця в популяції в цілому.

Виявлення генетичних дефектів, відповідальних за порушення розвитку серця, дозволило пролити світло на механізми передачі молекулярних сигналів і шляхи, що регулюють нормальний морфогенез серця людини, і водночас зрозуміти, чому ці механізми іноді «виходять з ладу». Ці відкриття лягли в основу трьох принципових положень. Перше положення: тепи, залучені в патогенез вроджених захворювань серця, кодують фактори транскрипції (GATA4, TBXI, ТВХ5 і NKX2-5) і сигнальні молекули (PTPN11, KRAS, NOTCH1, JAG1), а також білки, які в процесі розвитку серця направляють і інтегрують взаємодія клітин і тканин в часі і просторі. Дивно, що на відміну від генетичних мутацій, які викликають розвиток захворювання у дорослих (наприклад, КМП), в патогенез ВПС залучено всього кілька генів, що кодують структурні білки (CRELD1, ELN, MYH6).

вроджені захворювання серця

Збройні цими знаннями вчені зосередилися на вивченні організмів-моделей, в яких були виявлені інші ключові сполуки, що регулюють морфогенез серця. Так була створена велика база генів-кандидатів для аналізу на наявність потенційних мутацій у людей. Друге положення пов'язане з типом генних мутацій при вроджених вадах серця; зазвичай при таких порушеннях змінена доза гена, що найчастіше призводить до гаплонедостаточності (стан, коли 50% кількості генного продукту недостатньо для нормального функціонування організму) або втрати однієї функціональної копії (або алелі) коліруемой цим геном білкової молекули. Той факт, що зміна дози гена призводить до ВПС, означає, що рівень експресії цих з'єднань критичний для нормального морфогенезу серця. Третє положення стосується експресивності мутацій (ступеня фенотипова вирази спадкової ознаки), відповідальних за ВПС.

Дійсно, у одних членів сім'ї, ураженої тим чи іншим генетичним дефектом, можливий якийсь переважний вид аномалії, а у інших - з ідентичним дефектом - пороки можуть мати іншу анатомічну локалізацію. Різноманітність вроджених аномалій, обумовлених однією і тією ж мутацією, свідчить про вплив інших факторів. До таких факторів можна віднести, ймовірно, генетичний фон і оточення плода, які впливають на фенотипічну експресію генетичних дефектів. До клінічного прояву деяких мутацій (NKX2-5) можуть пройти роки; цим можна пояснити той факт, що гени, залучені в морфогенез серця, залишаються функціонально активними і в міокарді дорослої людини. Виражене різноманітність клінічних проявів зазначених генетичних мутацій свідчить на користь концепції - ВПС можуть бути обумовлені порушенням різних метаболічних шляхів.

У більшості випадків структурні аномалії серця виникають спорадично. Результати досліджень вкладу генетики в патогенез окремих структурних аномалій активно використовують. Деякі спорадичні випадки відображають знову виникаючі (або спонтанні) домінантні мутації; інші можуть бути результатом рецесивних мутацій або змін у багатьох генах, що збільшує ризик виникнення аберацій в процесі розвитку серця. З появою технологій, які оцінюють варіації генома на рівні популяції, дослідники отримали можливість ідентифікувати зміни в молекулі ДНК, які переносять невелике збільшення ризику ВПС на всю популяцію. Ці відкриття, поза всяким сумнівом, послужать подальшому розвитку знань про клінічної значущості патогенезу поширених захворювань серця і дозволять краще зрозуміти молекулярні основи розвитку серця та його функціонування на протязі усього життя людини.

Вроджені захворювання серця, успадковані за законами Менделя, можна розділити па три великі категорії: ізольовані порушення серцево-судинної системи, плейотропні синдроми, до яких часто відносять вроджені аномалії серцево-судинної це теми, і синдроми, при яких серцево-судинна система уражається не завжди . У цьому розділі розглянуто типові приклади захворювань перших двох категорій, з якими з найбільшою ймовірністю зіткнуться кардіологи при лікуванні дорослих.

- Читати далі "Дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородок. Генетичні причини дефектів перегородок серця"


Зміст теми "Генетичні ураження серця":
1. Мутація білків тонких філаментів. Мутації гена ТРМ1
2. Гіпертрофія міокарда при мутації метаболічних генів. Хвороба Fabry і Danon
3. Кардіоміопатії через накопичення глікогену. Причини накопичення глікогену в міокарді
4. Дилатация серця. Дилатаційна кардіоміопатія без порушень провідності
5. Генетичні основи ДКМП. Механізми розвитку ідіопатичний дилатаційноюкардіоміопатії
6. Порушення в провідній системі при дилатаційноюкардіоміопатії. ДКМП з внесердечних проявами
7. Мітохондріальний синдром при ДКМП. Аритмогенна дисплазія правого шлуночка
8. Генетичні причини вад серця. Вроджені захворювання серця
9. Дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородок. Генетичні причини дефектів перегородок серця
10. Причини порушення ритму при дефектах перегородок серця. Двухстулковий аортальний клапан

  • Хромосомніаберації
  • Виявлення генетичних дефектів
  • Вроджені захворювання серця