Генетична гетерогенність НВV та ее Вплив на імунопатогенез и перебіг НВV-інфекції






    Головна сторінка





Дата конвертації09.12.2017
Розмір71.5 Kb.
Типреферат

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

"ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНІХ хвороби

ІМ. Л.В. Громашевського

АКАДЕМІЇ медичних наук України "

Тимкович МИРОСЛАВА АНДРІЇВНА

УДК: 616.36 - 002: 578. 891 - 07: 575. 22 (477, 87)

Генетична гетерогенність НВ V та ее Вплив на

імунопатогенез и перебіг НВ V -інфекції

14.01.13 - Інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступенів

кандидата медичний наук

Київ - 2008


Дісертацією є рукопис.

Робота виконан у Харківській державній медічній академии післядипломної освіти.

Науковий керівник:

доктор медичний наук, професор Малий Василь Пантелійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри інфекційніх хвороб.

Офіційні опоненти:

доктор медичний наук, професор Герасун Борис Абрамович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри інфекційніх хвороб;

кандидат медичний наук, доцент Корчинський Микола Чеславович, Київський національний медичний університет ім. О. О. Богомольця МОЗ України, доцент кафедри інфекційніх хвороб.

Захист відбудеться "13" березня 2008 р. про 11 годіні на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при ДУ "Інститут епідеміології та інфекційніх хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України "за адресою: 01015, м. Київ, вул. Мазепи, 23.

З дісертацією можна ознайомітіся у Бібліотеці ДУ "Інститут епідеміології та інфекційніх хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України "за адресою: 03038, м. Київ, вул. Миколи Амосова, 5.

Автореферат розіслано "12" лютого 2008 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради

кандідатмедічніх наук Панасюк О.Л.


Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Початок ХХI століття відзначається періодом значний досягнені у вивченні проблеми вірусніх гепатітівз парентеральним Шляхом передачі и HBV-інфекції в тому чіслі. Прогресуючій Інтерес до HBV-інфекції зумовленій ее глобального розповсюдження, несприятливим Близько та віддаленімі наслідкамі (Возіанова Ж.І., 2000; Андрейчин М.А., 2001; Барштейн Ю.А., 2001; Громашевського Л.Л., 2001; Федорченко С.В., 2001) .Хронічна форма ГВ оцінюється багатьма авторами як найрозповсюдженіша хронічна вірусна інфекція в мире, что вказує на глобальність та незавершеність у вірішенні проблеми HBV-інфекції (Соринсон С.Н., 1998; Андрейчин М.А., 2001. ; Громашевського Л.Л. з співавт., 2001; SherlockS., DooliD., 2002).

Чи не Дивлячись на ті, что в останні роки в Україні рівень захворюваності на HBV-інфекцію має тенденцію до зниженя, епідемічна ситуация залішається складаний, а територія України продолжает належати до регіонів з високим рівнем розповсюдження ГВ. В основному це пов'язано з економічнімі та фінансовімі труднощамі, великими міграційнімі процесами населення на окремий теріторіях, у тому чіслі и на Закарпатті, зростанням наркоманії, Поширення інструментальніх інвазивних ендоскопічніх ДОСЛІДЖЕНЬ, трансплантаційніх операцій, Які спріяють розповсюдження інфекцій з парентеральним механізмом передачі. Як наслідок, разом з ВІЛ-інфекцією та ГС, ГВ на сучасности етапі - одна Із Небезпечна вірусніх інфекцій, что віклікає занепокоєння за здоров'я населення, СКОРОЧЕННЯ середньої трівалості життя людей у ​​всьому мире, виробляти до значних матеріальніх збитків и має вагому соціально- економічну значущість (Возіанова Ж.І., 2001).

У зв'язку з тім, что HBV-інфекція має часто безсимптомний перебіг початкових стадій захворювання та безжовтянічні форми хвороби, что обумовлюють високий Відсоток хронізації процесса, вінікають певні складності КЛІНІЧНОЇ діагностики, что требует прискореного розвитку Нових та удосконалення Вже існуючіх лабораторних методів моніторингу вірусніх гепатітів . Новітні генодіагностічні дослідження нуклеотидних послідовностей ДНК HBV Із Наступний визначенням генетичної варіабельності HBV значний розшірілі возможности встановлення мутантних форм вірусу та сучасної етіологічної розшифровки гепатиту, что дозволило оцініті істінну пошіреність й Актуальність ГВ. Кроме того, на основе результатів СУЧАСНИХ діагностичних методів становится можливий встановлення особливо клінічного перебігу та НАСЛІДКІВ інфекції, что дозволяє покращіті етіотропне лікування та создать ефектівні засоби спеціфічної ПРОФІЛАКТИКИ HBV-інфекції (Мукомолов С.Л., 2003; Герасун Б.А., 2004; Корчинський М.Ч., 2004; Сучков С.В., 2004).

Вірус гепатиту В вважається найбільш Вивчення среди других гепатотропних вірусів. Альо в останні роки его генетична мінлівість Почаїв значний впліваті на перебіг та Наслідки хвороби. Така мінлівість проявляється як у існуванні різніх генотіпів HВV, так и у вінікненні вірусніх мутацій. Согласно з зарубіжнімі Наукова данімі генетична структура вірусу Суттєво впліває на клінічний перебіг інфекційного процесса, імунологічне реагування організму, ефективність протівірусної терапії ТОЩО (Carman W. etal., 2003; Hunt С.М., 2003; Kao JH, 2004). Важліво Зазначити, что Вивчення генотіпів НВV, что ціркулюють на территории України, та їх Вплив на перебіг ГГВ дотепер проводилися лишь у Хворов Харківської області (Лядова Т.І., 2004). Але, незважаючі на суттєві успіхі в проведенні генотипування вірусу ГВ, дослідження генетичної гетерогенності НВV не проводилися у хворого на тяжкі форми ГГВ та хронічні форми хвороби з різнім ступенів актівності. Недостатньо Вивчення залішаються фактори, Які дірігують імунологічною відповіддю макроорганізму и могут прізводіті до елімінації гепатотропних вірусів або до їх трівалої персістенції, не встановлено їх зв'язок з генетичною структурою вірусу.

Сьогодні більшість дослідніків вважають, что одним Із факторів, что визначаються подалі перебіг HВV-інфекції, є Взаємодія вірусу з імунною системою людини. Кроме того, елімінація вірусів Із організму забезпечується адекватною імунною відповіддю, а недостатня інтенсівність імунного запалений спріяє персістенції вірусної інфекції (Гейвандова Н.І. та співавт., 2000). В останні роки доведено, что ініціаторамі імунної ВІДПОВІДІ організму є цитокіни, Які НЕ только беруть участь у формуванні регуляторних захисних реакцій, но и забезпечують гомеостаз організму в цілому. Дисбаланс у системе цитокінового регуляторного ланцюга - Ключовий ланка іменних порушеннях при НВV-інфекції. Порушення балансу между цітокінамі відіграє значний роль у трівалій персістенції НВV, прогресуванні захворювання з подалі хронізацією процесса, розвитку імунодефіцітного стану, тому перебіг и Наслідки хвороби значний мірою залежався від збалансованості основних регуляторних цитокінів. З ціх позіцій, НВV-інфекцію можна розглядаті як "незбалансовану цітокінемію" (Логінов AC, 2001; Кетлінській С.А., 2002). Встановлен, что типи імунологічного реагування пов'язані з одним Із варіантів актівації лімфоцитів з переважанням клонів Т-хелперів 1-го або 2-го тіпів, Які різняться продукованімі цітокінамі и стімулюючою ролу в розвитку імунної ВІДПОВІДІ по клітінному або гуморального типах. Типи імунологічного реагування при Гостра ГВ в Україні только начали вівчатіся (Лядова Т.І., 2004), а дослідження генотіпів НВV та тіпів імунологічного реагування при тяжкому перебігу ГГВ та ХГВ в Україні не проводилися.

Тому, ВРАХОВУЮЧИ Вищевказаний, проведення комплексного генодіагностічного та імунологічного обстеження Хворов на НВV-інфекцію з вивченню генетичної гетерогенності НВV, встановлення тіпів імунологічного реагування організму, Досліджень їх зв'язку з клінічнім перебігом захворювання з метою прогнозування можливий НАСЛІДКІВ хвороби є НЕ только актуальним, а і перспективним.

Зв'язок роботи з Наукова програмами, планами, темами.

Дісертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи Харківської медичної академии післядипломної освіти "Роль цитокінової РЕГУЛЯТОРНОЇ мережі у хворого на гостре вірусній гепатит В" номер державної реєстрації 0103 U 004141.

Мета дослідження: підвіщіті возможности прогнозування перебігу та можливий НАСЛІДКІВ захворювання у хворого з НВV-інфекцією на основе встановлення типу імунологічного реагування організму та генетичної Структури вірусу.

Основні задачі дослідження:

1. Вівчіті генотипових та субтіпову структуру НВV-інфекції у Закарпатський РЕГІОНІ України.

2. Зіставіті Особливості клінічніх проявів Гостра та хронічного ГВ залежних від генотипу та геноваріанта НВV.

3. Дослідіті синтез прозапальних та протізапальніх цитокінів у хворого на ГГВ та ХГВ Із різнімі генотипами НВV.

4. Віявіті кореляційні зв'язки между актівністю інфекційного процесса та Показники цитокінового профілю у хворого на ГГВ та ХГВ.

5. Розробити методику прогнозування перебігу та можливий НАСЛІДКІВ НВV-інфекції з врахування типу імунологічного реагування організму та генотипу вірусу.

Об'єкт дослідження: Хворі на Гостра та хронічній гепатит В.

Предмет дослідження: у дінаміці ГГВ та ХГВ досліджуваліся клініко-біохімічні, серологічні, вірусологічні та імунологічні показатели.

Методи дослідження: у работе вікорістані: загальнопрійняте клініко-лабораторне обстеження хворого, серологічні, генодіагностічні, імунологічні та Інструментальні методи дослідження.

Наукова новизна отриманий результатів.

Вперше Вівче Розподіл генотіпів HВV у Закарпатській області України и встановлен одночасна циркуляція генотіпів D (геноваріанті I, II) та А вірусу. Встановлен, что у хворого на гостре гепатит переважає генотип D HВV (71,1%), натомість, у хворого на ХГВ генотипи А і D зустрічаються практично з однакової частотою (41,8% та 39,2% відповідно).

У Хворов з D генотипом HВV домінуючім є I геноваріант (88,9% при Гостра гепатіті та 93,9% при хронічному).

Встановлен, что КЛІНІЧНІ прояви НВV-інфекції значний мірою залежався від генетичної Структури вірусу. Так, у хворого на ГГВ Із D генотипом вірусу тяжкий перебіг хвороби вінікає Частіше, чем при гепатіті, что вікліканій генотипом А HBV (відповідно 18,5% та 6,7%, р <0,05). У Хворов на ХГВ Із D генотипом вірусу відмічено тенденцію до переважання мінімальної актівності інфекційного процесса, порівняно з ХГВ Із А генотипом НВV.

Показано, что генотип вірусу впліває на Особливості імунопатогенезу хвороби. Це проявляється відмінностямі у дінаміці синтезу прозапальних (ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-6, ІЛ-2) та протізапальніх цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10). Так, у хворого на гостре гепатит, зумовленій D генотипом HBV, у розпалі хвороби показатели синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α, р <0,05), вірогідно ніжчі, чем у хворого на гепатит з А генотипом вірусу, однак рівень їх підвіщеної актівності значний триваліший и зберігається у періоді реконвалесценції. У Хворов на Гостра гепатит з А генотипом вірусу у стадії реконвалесценції на перший план Виступає синтез протізапальніх цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, р <0,05).

У Хворов на ХГВ Із D генотипом HBV синтез прозапальних та протізапальніх цитокінів оказался меншим, чем при А генотіпі вірусу.

Встановлен помірні кореляційні залежності между синтезом прозапальних та протізапальніх цитокінів и Клініко-патогенетичне синдромами хвороби, в залежності від генотипу HBV.

Вперше в Україні на підставі Вивчення динаміки синтезу цитокінів у Хворов Із різнімі генотипами вірусу з врахування тяжкості та актівності інфекційного процесса Встановлені типи імунологічного реагування, что дозволяє прогнозуваті клінічний перебіг и Можливі Наслідки хвороби.

Практичне значення одержаних результатів.

Доведена доцільність та необходимость визначення генетичної Структури НВV та типу імунологічного реагування в комплексному обстеженні Хворов з НВV-інфекцією, что зумовлено Вплив генотипу вірусу на СКЛАДНІ Механізми імунопатогенезу хвороби.

Встановлення генотипу HBV та типу імунологічного реагування у Хворов Із різною тяжкістю ГГВ та актівністю ХГВ дозволяє спрогнозуваті клінічний перебіг хвороби, можливий хронізацію процесса, может візначіті подалі лікувальну тактику та діспансерізацію хвороби. Про гладкий перебіг ГГВ з відсутністю затримки одужання та хронізації свідчать нормореактівній та гіперреактівній типи імунологічного реагування у хворого з генотипом D НВV, а гіпореактівній та дісоціатівній типи імунної ВІДПОВІДІ дають Підстави передбачаті затяжний перебіг та можливіть хронізацію процесса, особливо у пацієнтів, Які інфіковані генотипом А і тому при лікуванні ціх Хворов є доцільнім призначення препаратів з імуномодулюючою дією.

У Хворов на ХГВ дісоціатівній та гіпореактівній типи імунологічного реагування вказують на хвілеподібній перебіг хвороби з частими періодамі біохімічного обострения, Які Частіше спостерігаються у пацієнтів, з А генотипом HBV. Це необходимо враховуваті при вірішенні питання про призначення імуномодулюючої та протівірусної терапії.

Результати ДОСЛІДЖЕНЬ, что наведені в дисертації, впроваджені у педагогічний процес на кафедрі мікробіології, вірусології з курсом інфекційніх хвороб медичного факультету Ужгородського національного університету, кафедрі інфекційніх хвороб Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, кафедрі інфекційніх хвороб Харківської медичної академии післядипломної освіти та Використовують в лікувальній практике Ужгородської обласної інфекційної лікарні и Харківської обласної державної адміністрації КЛІНІЧНОЇ інфекційної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Дисертант самостійно проведено патентно-інформаційний поиск та аналіз Наукової літератури по темі дисертації, Клінічне обстеження Хворов з різною тяжкістю та актівністю хвороби (155 Хворов, з якіх 76 - з ГГВ та 79 - з ХГВ). Організовано лабораторні та Інструментальні дослідження. Комплексно проаналізовано та сістематізовано отрімані результати обстеження хворого, проведена їх статистична обробка. Автором написано всі розділи роботи, розроблено табліці та малюнки, сформульовано Висновки та практична значущість Наукової роботи.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дісертаційної роботи доповідалісь и обговорювалісь на: науково-практічній конференции з міжнародною участю "Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатітів" (31 березня - 1 квітня 2005 року, м.Харків); науково-практічній конференции з міжнародною участю "Інфекційні хвороби На межі тисячоліть" (21-23 вересня 2005 року, м.Чернівці); науково-практічній конференции з міжнародною участю, прісвяченій 60-річчю УжНУ "Сучасні методи діагностики та лікування хронічніх гепатітів, цірозів, гепатогенної віразкі у клініці внутрішніх та хірургічніх хвороб" (14-16 жовтня 2005 року, м.Ужгород); 60-й підсумковій Науковій конференции професорсько-викладацького складу медичного факультету УжНУ (22 лютого 2006 року, м.Ужгород); VII з'їзді інфекціоністів України (26-29 вересня 2006 року, м.Миргород), VII з'їзді інфекціоністів России (25-27 жовтня 2006 року, м.Ніжній Новгород, Росія), 61-й Науковій конференции професорсько-викладацького складу медичного факультету УжНУ (22 лютого 2007 року, м.Ужгород); науково-практічній конференции з міжнародною участю "Хвороби печінкі в практике клініціста" (1-2 березня 2007 року, м.Харків); науково-практічній конференции и пленумі Асоціації інфекціоністів України "Хвороби печінкі в практике інфекціоніста" (26-27 квітня 2007 року, м.Донецьк).

Публікації. За матеріалами дисертації Опубліковано 12 наукових робіт, Із якіх: три статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, та дев'ять тез віступів на конференціях.

Структура й ОБСЯГИ дисертації. Дісертаційна робота складається Із вступления, Огляду наукових джерел по темі дисертації, Загальної характеристики Хворов и методів дослідження, розділів Власний ДОСЛІДЖЕНЬ з узагальненням результатів, вісновків, практичної значущості та списку використаної літератури, Який містіть 229 джерел, з якіх 127 - з кириличним графікою и 102 - з Латинська графікою. Робота ілюстрована 37 таблицями та 20 малюнками. Повний ОБСЯГИ дисертації ставити 168 сторінок Друкований тексту.


Основний Зміст роботи

Об'єкт и методи дослідження. Під нашим спостереження у період з 2002 по 2006 роки перебувало 155 Хворов з НВV-інфекцією, а самє: 76 пацієнтів на ГГВ та 79 - на ХГВ, Які знаходится на стаціонарному лікуванні в обласній інфекційній лікарні м.Ужгород, гастроентерологічному відділенні Ужгородської центральної міської КЛІНІЧНОЇ лікарні, гастроентерологічному відділенні обласної КЛІНІЧНОЇ лікарні м.Ужгород, або лікуваліся амбулаторно в кабінеті інфекційніх захворювань поліклініки №1 м.Ужгород. Серед Хворов Було 83 (53,5%) жінок и 72 (46,5%) чоловіків. В основному переважалі особини молодого та Середньому віку - 117 (75,5%) и 38 осіб були старшого віку (24,5%). Відповідно до тяжкості перебігу ГГВ пацієнті були розподілені Наступний чином: з середньотяжкім перебігом - 65 осіб (85,5%), Із тяжким - 11 (14,5%). Серед Хворов на ХГВ Мінімальна Активність процесса спостерігалася у 67 Хворов (84,8%), слабковіражена - у 12 (15,2%). На підставі детально зібраного анамнезу життя та хвороби, клінічніх, лабораторних та інструментальніх ДОСЛІДЖЕНЬ у Обстеження Хворов на ГГВ та ХГВ булу віключена супутних патологія, яка б могла Суттєво вплінуті на результати ДОСЛІДЖЕНЬ. Контрольно групу становили 20 практично здорових осіб - донори крови, ВІКОМ від 18 до 35 років, з них 14 чоловіків та 6 жінок.

Діагноз ГГВ та ХГВ встановлювали з урахуванням комплексу клініко-епідеміологічніх, лабораторно-інструментальніх Даних та підтверджувалі Виявлення у сіроватці спеціфічніх серологічніх маркерів ГВ (HBsAg, анти-HBcIgM, анти-HBcIgG, у більшості Хворов визначавши НВeAg, анти-НВе) методом імуноферментного АНАЛІЗУ ( ІФА) (ELISA), вікорістовуючі тест-системи НВО "Діагностичні системи" (Росія). На підставі негативних результатів індікації серологічніх маркерів гепатітів А, С, D (анти-НАVIgM, анти-НСVсум., Анти-НDVIgM) здійснювалося віключення мікст-гепатітів.Оцінка ступенів тяжкості ГГВ здійснювалась на основе крітеріїв, запропонованіх Ж.І.Возіановою (2001 ) .Діагноз ХГ ставили согласно з Міжнародною Класифікацією хвороб 10 перегляду та класифікацією, прийнятя на Міжнародному конгресі гастроентерологів (WCOG, Лос-Анджелес, 1994). Частота Виявлення HBeAg-позитивного гепатиту склалось 48,1% (38 пацієнтів Із 79 Хворов на ХГВ): 29 Хворов з мінімальною актівністю (76,3%) та 9 - з слабковіраженою (23,7%); анти-HВe - 27,8% (22 Хворов); у 5 Хворов (6,3%) не виявлено ні HBeAg, ні анти-HВe.

Генодіагностічні дослідження включали визначення реплікатівної актівності НВV на підставі якісного Виявлення в сіроватці крови ДНК НВV методом ПЛР Із Використання тест-систем ЦНДІ епідеміології МОЗ РФ (набір реагентів "Полігеп В" фірми "Літех", Москва, Росія). Усім Хворов Було проведено генотипування ДНК НBV з Використання рестрікційного АНАЛІЗУ за методом М.Мizokami Із співавт. (1999) у модіфікації ЦНДІЕ м.Москві.

Сіроваткові концентрації досліджуваніх цитокінів: IJI-lβ, ΦΗΠ-α, ІЛ-6, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10 визначавши с помощью тест-систем ТОВ "Протеїновий контур" (Санкт-Петербург, Росія), користуючися Інструкцією виробника з Використання твердофазного імуноферментного методу. У результате проведених імунологічних ДОСЛІДЖЕНЬ здорових осіб були Встановлені показатели, прійняті для контрольної групи: ІЛ-1β - 29,49 ± 3,1 пкг / мл; ФНП-α - 28,83 ± 2,7 пкг / мл; ІЛ-6 - 11,85 ± 1,1 пкг / мл; ІЛ-2 - 25,26 ± 1,3 пкг / мл; ІЛ-4 - 20,73 ± 1,5 пкг / мл; ІЛ-10 - 18,36 ± 1,2 пкг / мл. Матеріалом для наших ДОСЛІДЖЕНЬ булу сироватка крови Хворов, яка при ГГВ получил в розпалі хвороби и качана реконвалесценції, при ХГВ - відповідно, при загостренні хвороби та клініко-лабораторній ремісії.

Інші лабораторні показатели у дінаміці ГГВ та ХГВ визначавши за загальнопрійнятімі методиками: вміст загально білірубіну та его фракцій - методoм L. Jendrassik, P. Grof (В.В. Меньшиков, 1987), Активність аланінамінотрансферазі (АлАТ) - уніфікованім методом S. Reitman, S. Frankel (1987), тимолової проби - методом J. Huerga, H. Popper та сулемового пробу - методом F. Grinstedt (1987), рівень загально Білка - мікробіуретовім методом G. Kingsley, білкові Фракції - турбодіметрічнім методом H. Popper (В .В. Меньшиков, 1987). Як норму біохімічніх показніків вікорістовувалі загальнопрійняті значення.

Усім хвороби у дінаміці хвороби здійснювалось УЗД ОРГАНІВ черевної порожніні с помощью ультразвукового сканера UltimaPro-30 виробництва "Радмір" (Харків, Україна) з Використання датчіків частотою 3,5 - 6 МГц за стандартною методикою. При оцінці ультразвукової картини ГВ вікорістовувалісь діагностичні Критерії (Sanders, 1991), что включали: розміри печінкі, однорідність структури, розміри портальної и селезінкової вен, стан жовчовівідніх Шляхів, селезінкі.

Отрімані результати ДОСЛІДЖЕНЬ статистично оброблені з використаних методів варіаційної статистики. Статистична обробка здійснювалася за помощью програм "Exsel-2000" та "STATISTIKAforWindows" (StatsoftInc, США) на комп'ютері Із процесором CPUAthlon 64-3200 Tray.


Результати ДОСЛІДЖЕНЬ та їх Обговорення

Методом ПЛР у 100% обстеження хворіхякісно виявляв ДНК НВV.

Дослідження генетичної Структури НВV у 76 Хворов на ГГВ ВСТАНОВИВ, что у 71,1% віпадків (54 особини) БУВ Виявлення генотип D, у 19,7% - генотип А (15 пацієнтів). Кількість Хворов, у якіх генотип вірусу Встановити НЕ удалось, склалось 9,2% (7 осіб). Серед65 Хворов Із середньотяжкім перебігом ГГВ генотип D БУВ встановлений у 67,7% (44 Хворов), генотип А - у 21,5% (14 осіб), у 10,8% (7 осіб) генотип вірусу Встановити НЕ удалось. При тяжкому перебігу ГГВ (11 Хворов) генотип D HBV БУВ Виявлення у 90,9% (10 осіб), генотип А - у 9,1% (1 особа). Частота Виявлення генотіпів HBV у хворого на ГГВ та ХГВ представлена ​​на рис.1.

При встановленні генетичної варіабельності HBV у 79хворіх на ХГВ у 41,8% віпадків (33 пацієнті) віявлявся генотип D, у 39,2% (31 пацієнт) - генотип А, генотип вірусу НЕ удалось Встановити у 19% (15осіб). Із 67 Хворов з мінімальною актівністю ХГВ генотип D БУВ встановлений у 44,8% (30 осіб), генотип А - у 34,3% (23 особи), у 20,9% (14 осіб) генотип вірусу Встановити НЕ удалось. При слабковіраженій актівності ХГВ (12 пацієнтів) генотип DHBV БУВ Виявлення у 25,0% (3 особи), генотип А - у 66,7% (8 осіб), генотип не встановлено у 8,3% (1 особа).

Методом рестрікційного АНАЛІЗУ, досліджуючі субтіпову характеристику НBV, Було Виявлено два генетичних варіанти генотипу DHBV (рис.2).

Серед 44 Хворов з середньотяжкім перебігом ГГВ I геноваріант генотипу D HBV БУВ діагностованій у 88,6% (39 осіб), тоді як ІІ геноваріант - у 11,4% (5 осіб). Із 10 Хворов Із тяжким перебігом ГГВ частота Виявлення І геноваріанта становила 90% (9 осіб), II - у 10% (1 особа). При вівченні частоти геноваріантів генотипу D HBV у 33 Хворов на ХГВ Виявлено, что I геноваріант у хворого з мінімальною актівністю процесса спостерігався у 96,7% (29 осіб), тоді як II геноваріант БУВ Виявлення у 3,3% (1 особа). Зі слабковіраженою актівністю ХГВ частота Виявлення Iгеноваріанта становила 66,7% (2 пацієнті), II- у 33,3% (1 пацієнт).

Для Виявлення можливости перелогових между генетичною структурою HBV та клінічнімі проявити хвороби нами проводилося порівняння частоти основних клінічніх сімптомів залежних від встановлення генотипу та геноваріанта вірусу у хворого на ГГВ та ХГВ.

У пацієнтів на ГГВ з генотипом А Частіше зустрічався дискомфорт при пальпації в епігастрії - у 80%, тоді як у осіб з генотипом D - у 46,3% (р <0,05). Свербіж кожи відзначався відповідно у 46,7% и 18,5% (р <0,05). У Хворов з генотипом А Частіше реєструвався диспепсичні синдром. При цьом важкість в ділянці правого підребер'я відзначалася у 100%, а у пацієнтів з генотипом D - у 75,9% (р> 0,05), Нудота - у 93,3% и 66,7% відповідно (р> 0,05).При вівченні біохімічніх показніків (рівнів загально и прямого білірубіну, актівності АлАТ) и трівалості стаціонарного лікування у хворого на ГГВ з різнімі генотипами HBV, статистичної вірогідності не встановлено, кроме показніків Загальна Білка та протромбінового індексу, Які у хворого з генотипом А були вірогідно меншими ( 68,9 ± 3,2г / л, 70,5 ± 2,1%), порівняно з відповіднімі Показники у хворого з генотипом D (79,5 ± 2,9г / л, 79,8 ± 1,3%) ( р <0,05).

Порівнюючі частоту окремий клінічніх проявів ГГВ залежних від встановлення геноваріанта генотипу D Було Виявлено, что у осіб з I геноваріантом генотипу D Частіше зустрічаліся діспепсічні прояви, зокрема Нудота - у 91,7%, в тій годину, як у пацієнтів з II геноваріантом генотипу D- у 33,3% відповідно (р <0,05), тяжкість у правому підребер'ї відповідно у 100% и 16,7% (р <0,05). Такоже Хворов на ГГВ з I геноваріантом генотипу D, На Відміну Від II геноваріанта, спостерігаліся вірогідно Вищі показатели рівнів загально білірубіну та актівності трансаміназ (р <0,05).

Нами Вперше проводити Вивчення впліву різніх генотіпів вірусу на КЛІНІЧНІ прояви ХГВ. Так, у хворого на ХГВ з встановленим генотипом А Частіше спостерігаліся зниженя апетиту - у 96,8%, тоді як у осіб з генотипом D - у 39,4% (р <0,05), Нудота - у 71% и 24, 2% відповідно (р <0,05), тяжкість у правому підребер'ї - у 93,5% и 54,5% відповідно (р <0,05), тупий Біль при пальпації у правому підребер'ї - у 61, 3% и 18,2% відповідно (р <0,05). Кроме того, у пацієнтів з генотипом А в періоді обострения хвороби вірогідно Частіше зустрічалася жовтяніця, порівняно з хворими з генотипом D- 16,1% проти 3,03% (р <0,05). Аналізуючі біохімічні показатели крови у хворого на ХГВ залежних від встановлення генотіпів HBV Виявлено, что Рівні АлАТ були Вищі у осіб з генотипом А - 2,9 ± 0,8 ммоль / л · год проти 1,7 ± 0,4 ммоль / л · рік (р <0,05). Показники Загальна білірубіну теж були віщімі у пацієнтів з генотипом А - 55,9 ± 10,5 и 28,4 ± 9,2 мкмоль / л відповідно (р <0,05), гамма-глобуліну - 31,4 ± 2,6 г / л, проти 23,2 ± 1,8 г / л при генотіпі D (р <0,05), тоді як показатели протромбінового індексу були вірогідно віщімі у хворого на ХГВ з генотипом D - 72,2 ± 3,1% проти 63,7 ± 4,8% при генотіпі А (р <0,05). При вівченні клініко-біохімічніх особливо у хворого на ХГВ залежних від геноваріантів генотипу D HBV достовірніх результатів не отримав.

Активація імунної ВІДПОВІДІ організму залежних від генетичної гетерогенності HBV Вивчай на основе АНАЛІЗУ синтезу прозапальних та протізапальніх цитокінів у 36 Хворов на ГГВ та у 54 на ХГВ. Серед обстеження Хворов на ГГВ генотип А зустрічався у 41,7% (15 осіб), D - у 58,3% (21 особа). При цьом були віявлені деякі розбіжності в рівнях продукованіх цитокінів: показатели ІЛ-1β, ФНП-α та ІЛ-6 у хворого з генотипом А у розпалі ГГВ були більш Високі порівняно з такими у хворого з генотипом D (рис.3). Отрімані концентрації відрізняліся Статистичною вірогідністю, окрім ІЛ-6 (р> 0,05). Рівні ІЛ-2 та протізапальніх цитокінів ІЛ-4 и ІЛ-10 такоже були підвіщені у групі Хворов з генотипом А, но На Відміну Від прозапальних цитокінів їх показатели НЕ відрізняліся Статистичною вірогідністю (р> 0,05).

У подалі, у періоді реконвалесценції (ріс.3В), рівень ІЛ-1β у сіроватці крови хоча и зніжувався, но залишавсь більш високим у групі Хворов з генотипом D - 159,1 ± 9,1 пкг / мл, у хворого з генотипом А - 131,2 ± 10,2 пкг / мл (р <0,05), тоді як концентрації ФНП-α и ІЛ-6 Не відрізняліся вірогідністю у групах порівняння. У цьом ж періоді рівень ІЛ-2 залишавсь більш високим у хворого з генотипом D (р> 0,05), На Відміну Від сіроватковіх концентрацій ІЛ-4 та ІЛ-10, что були більш скроню у хворого з генотипом А: ІЛ-4 стає в Середньому 98,8 ± 10,2 и 70,2 ± 11,0 пкг / мл; ІЛ-10 - 90,9 ± 8,1 и 60,2 ± 9,6 пкг / мл (р <0,05 в групах Із різнім генотипом НВV).

Досліджуючі синтез прозапальних та протізапальніх цитокінів у 54 Хворов на ХГВ залежних від генетичної варіабельності HBV (генотип А зустрічався у 51,9% (28 осіб), D - у 48,1% (26 осіб)) Було встановлен, что як у періоді обострения , так и в періоді ремісії хвороби у пацієнтів з генотипом А Рівні досліджуваніх цитокінів були більш Високі порівняно з такими ж у хворого з генотипом D (рис.4).

Мал. 1. Рівні досліджуваніх цитокінів у хворого на ХГВ з різнімі генотипами НВV у періодах обострения (А) и ремісії (В)

Отрімані показатели ІЛ-1β (98,1 ± 11,3 и 68,6 ± 10,1 пкг / мл) та ФНП-α (79,4 ± 6,0 и 60,7 ± 5,2 пкг / мл) відрізняліся между собою Статистичною вірогідністю в дінаміці хвороби (р <0,05). Рівні ІЛ-6, регуляторного ІЛ-2 та протізапальніх цитокінів ІЛ-4 и ІЛ-10 такоже були підвіщені у групі Хворов з генотипом А, но отрімані результат не відрізняліся Статистичною вірогідністю у групах порівняння в дінаміці хвороби (р> 0,05).

Аналізуючі показатели цітокінемії у дінаміці хвороби пацієнтів з різнім ступенів тяжкості ГГВ Було встановлен вірогідне Підвищення рівнів прозапальних цитокінів у розпалі хвороби (рис.5) як у хворого з середньотяжкім, так и з тяжким перебігом хвороби порівняно з Показники контрольної групи (р <0,05 ). Так, у Вищевказаний періоді рівень ІЛ-1β перевіщував показатели контролю в Середньому у 6,5 рази у хворого з середньотяжкім та у 8 разів - з тяжким перебігом; ФНП-α - у 5,8 та у 6,8 рази, ІЛ-6 перевіщував у 4,7 та у 5,2 рази відповідно.

пкг / мл пкг / мл

Рис.2 динаміка прозапальних та протізапальніх цитокінів у хворого на ГГВ залежних від тяжкості перебігу у періодах розпалу (А) та реконвалесценції (В)

У періоді реконвалесценції ГГВ (ріс.5В) спостерігалося вірогідне зниженя показніків прозапальних цитокінів як у хворого з середньотяжкім, так и з тяжким перебігом, однак їх Рівні ще продовжувалі перевіщуваті показатели контролю: ІЛ-1β - у 4,3 и у 5,3 рази відповідно, ФНП-α - у 4 и 4,9 рази, ІЛ-6 - у 3,5 и 4,2 рази відповідно. Причем Рівні ІЛ-1β та ФНП-α відрізняліся Статистичною вірогідністю в групах порівняння Із різнім ступенів тяжкості ГГВ (р <0,05), окрім показніків ІЛ-6 (р> 0,05) та корелювалі зі ступенів тяжкості ГГВ.

Активація регуляторного цітокіну ІЛ-2 у періоді розпалу ГГВ проявляється вірогіднім підвіщенням его рівнів як у хворого з середньотяжкім, так и з тяжким перебігом, что значний перевіщувало контрольні значення - у 7,5 и 8,9 рази відповідно (р <0,05) . У періоді реконвалесценції ГГВ показатели ІЛ-2 у порівнювальніх групах Суттєво зніжуваліся, однак ще продовжувалі перевіщуваті контрольні значення, в Середньому у 6,0 и 7,1 рази відповідно (р <0,05). Виявлено динаміка синтезу ІЛ-2 у хворого на ГГВ свідчіть про актівацію клітінної ланки імунітету у відповідь на втручання вірусного антигену, что в залишковим підсумку спріяло стабілізації інфекційного процесса та Настанов реконвалесценції.

Синтез протізапальніх цитокінів ІЛ-4 та ІЛ-10 у періоді розпалу ГГВ такоже підвіщуваліся у Хворов досліджуваніх груп з різнім ступенів тяжкості, достовірно перевіщуючі контрольні значення: ІЛ-4 - у 4,8 и 6,5 рази, ІЛ-10 - у 5 , 5 и 7,5 рази відповідно (р <0,05) (див. рис.5). В подалі, у періоді реконвалесценції, показатели ІЛ-4 та ІЛ-10 зніжуваліся, но продовжувалі перевіщуваті контрольні Рівні: ІЛ-4 в Середньому у 3,8 и 5,3 рази, ІЛ-10 - у 4,5 и 6,1 рази відповідно (р <0,05). Варто підкресліті, что Середні Рівні ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10 у групах порівняння відрізняліся Статистичною вірогідністю як у періоді розпалу, так и в періоді реконвалесценції хвороби та корелювалі Із ступенів тяжкості ГГВ (р <0,05).

Проведення дослідження синтезу прозапальних та протізапальніх цитокінів у дінаміці ХГВ з різною актівністю процесса ВСТАНОВИВ, что порівняно з відповіднімі рівнямі у хворого на ГГВ їх концентрації були значний ніжчі. Так, у періоді обострения хвороби відмічено помірне вірогідне Підвищення рівнів прозапальних цитокінів як у хворого з мінімальною, так и з слабковіраженою актівністю порівняно з Показники контрольної групи (рис.6). Рівень ІЛ-1β у віщезазначеній период перевіщував показатели контрольної групи в Середньому у 2,8 рази у пацієнтів з мінімальною актівністю та у 3 рази - з слабковіраженою актівністю, ФНП-α - у 2,2 и 2,6 рази, ІЛ-6 - у 2,4 и 2,7 рази відповідно (р <0,05).

У періоді ремісії ХГВ (ріс.6В) спостерігалося незначна зниженя рівнів прозапальних цитокінів як у хворого з мінімальною, так и з слабковіраженою актівністю процесса и їх показатели продовжувалі перевіщуваті показатели групи контролю: ІЛ-1β в Середньому у 2,5 и 2,7 рази , ФНП-α - у 2,0 и 2,3 рази, ІЛ-6 - у 2,0 и 2,5 рази відповідно (р <0,05). Статистичної достовірності между отриманий Показники прозапальних цитокінів у групах Хворов з різною актівністю ХГВ у зазначені періоді встановлен НЕ Було (р> 0,05).

У Хворов у періоді обострения ХГВ активація регуляторного цітокіну ІЛ-2 булу помірною (рис.6). Его показатели у осіб з мінімальною актівністю в Середньому у 3,8 рази перевіщувалі контрольні Рівні, а у хворого з слабковіраженою - у 3,5 рази (р <0,05), хоча достовірно НЕ відрізняліся у групах порівняння з різною актівністю ХГВ (р > 0,05). У періоді ремісії Рівні ІЛ-2 Дещо зніжуваліся и продовжувалі перевіщуваті показатели контрольної групи в Середньому у 3,3 и 3 рази відповідно (р <0,05). Встановлен динаміка регуляторного цітокіну ІЛ-2 у хворого на ХГВ свідчіть про низьких актівацію клітінної ланки імунної ВІДПОВІДІ на НВV, что виробляти до неадекватності клітінного імунітету та подальшої персістенції вірусу.

Аналізуючі синтез протізапальніх цитокінів при загостренні ХГВ відмічено вірогідне Підвищення їх концентрацій як у хворого з мінімальною, так и з слабковіраженою актівністю процесса порівняно з відповіднімі рівнямі у контрольній групі (див. Рис.6). Так, показатели ІЛ-4 перевіщувалі Рівні контролю, в Середньому, у 4,4 рази у хворого з мінімальною та у 5,8 рази - з слабковіраженою актівністю ХГВ, ІЛ-10 - у 5,3 і 7 разів відповідно (р <0 , 05). У періоді ремісії ХГВ встановлен помірне зниженя рівнів ІЛ-4 та ІЛ-10, однак їх показатели продовжувалі перевіщуваті відповідні Рівні контрольної групи: ІЛ-4 - у 4,0 и 5,5 рази, ІЛ-10 - у 4,9 и 6 , 3 рази відповідно (р <0,05). Слід відмітіті, что показатели рівнів ІЛ-4 та ІЛ-10 у групах порівняння з різною актівністю ХГВ відзначаліся Статистичною вірогідністю и корелювалі з ступенів актівності запального процесса (р <0,05).

Отрімані результати ДОСЛІДЖЕНЬ синтезу цитокінів у дінаміці ГГВ у хворого з тяжким та середньотяжкім перебігом хвороби відображають адекватно клітинно-гуморального імунну відповідь організму, яка, Частіше Всього, виробляти до елімінації вірусу з організму, и як наслідок, до реконвалесценції. Активація імунозапальніх реакцій булу більш вираженій у хворого з тяжким перебігом ГГВ и проявляється скроню поліклональною Т-хелперних клітінною відповіддю організму.

У Хворов на ХГВ відмічено Слабкий актівацію клітинно-гуморального імунітету, что проявляється низька синтезом досліджуваніх цитокінів и вказує на імунологічну толерантність та неадекватність імунологічного реагування організму на HBV-інфекцію, что є домінуючою причиною вірусної персістенції. Кроме того, зниженя індукованої продукції ІЛ-2 у хворого Із збільшенням актівності ХГВ є однією з характерних ознака Т-клітінного імунодефіціту з переважанням у ціх Хворов синтезу цитокінів Т-хелперами 2-го типу, а самє ІЛ-4 та ІЛ-10, динаміка якіх відображала Активність запального процесса (р <0,05).

Проведень кореляційній аналіз ВСТАНОВИВ, что у періоді розпалу ГГВ віявляється помірна пряма кореляційна залежність между рівнем ІЛ-1β и ФНП-α у хворого з середньотяжкім перебігом (r = 0,45, р <0,05) та у групі Хворов з тяжким перебігом ( r = 0,49, р <0,05). Більш вираженість кореляційній зв'язок Було встановлен у цею период между рівнем ІЛ-1β та ІЛ-2, Який у пацієнтів з тяжким перебігом хвороби Складанний r = 0,52, (р <0,05) и з середньотяжкім - r = 0, 48, (р <0,05). У подалі, у періоді реконвалесценції ГГВ, кореляційній зв'язок между данімі прозапальних цітокінамі тіснішав, что Вказував на спад інфекційного процесса у досліджуваніх групах (ІЛ-1β / ФНП-α - r = 0,56 (т), r = 0,53 (з-т); ІЛ-1β / ІЛ-2 - r = 0,61 (т), r = 0,58 (з-т); р <0,05). У Хворов на ГГВ кореляційні зв'язки между ІЛ-1β та ІЛ-6 були Слабкий та недостовірнімі в обох групах порівняння в дінаміці хвороби. Проявив стімулюючого впліву ФНП-α на ІЛ-6 є Виявля пряма помірна кореляція между рівнямі Даних цитокінів у періоді розпалу ГГВ (r = 0,41, р <0,05). Кроме того, у періоді розпалу ГГВ нами встановлен пряма помірна кореляційна залежність между рівнем ІЛ-1β та АлАТ (r = 0,6, р <0,05), между ІЛ-1β та рівнем загально білірубіну (r = 0,51, р <0,05) та помірна зворотня кореляція между ФНП-α та рівнямі протромбінового індексу (r = -0,42, р <0,05). Аналіз динаміки синтезу протізапальніх цитокінів ІЛ-4, ІЛ-10 та прозапальних ІЛ-1β у хворого на ГГВ дает можлівість стверджуваті про наявність прямого помірного кореляційного зв'язку между ними, что підтверджує здатність організму компенсуваті Дії прозапальних цитокінів. Так, у періоді розпалу ГГВ коефіцієнт кореляції между досліджуванімі Показники Складанний: между ІЛ-1β та ІЛ-4 r = 0,42 (р <0,05), ІЛ-1β та ІЛ-10 r = 0,44 (р <0 , 05) и между ІЛ-2 та ІЛ-4 r = 0,48 (р <0,05). Таким чином, поиск взаємозв'язків между досліджуванімі Показники цитокінового профілю та проявити клініко-патогенетичних сіндромів у хворого на ГГВ дозволив віявіті Існування помірної достовірної корелятівної залежності между ними (rs = 0,44, р <0,05).

При встановленні кореляційніх зв'язків у хворого на ХГВ з різною актівністю запального процесса у періоді обострения БУВ Виявлення помірній прямий кореляційній зв'язок между рівнем ФНП-α та АлАТ (r = 0,42, р <0,05), та Слабкий кореляційній зв'язок между Показники ІЛ-1β та АлАТ (r = 0,37, р <0,05). Тісніші кореляційні зв'язки виявляв между ІЛ-4 та АлАТ (r = 0,51, р <0,05) та ІЛ-10 та АлАТ (r = 0,53, р <0,05). Кроме того, у зазначеним періоді ХГВ відзначаліся тісніші Прямі кореляційні залежності между Показники протізапальніх цитокінів та проявити мезенхімально-запального синдрому: ІЛ-4 / гамма-глобуліну r = 0,56, р <0,05; ІЛ-10 / гамма-глобуліну r = 0,59, р <0,05, Які Певного мірою відображають степень дисфункції печінкі. Взаємозв'язок между цімі параметрами є проявити актівації гуморальної ланки імунітету у хворого на хронічні форми HВV-інфекції и может свідчіті про залежність гіперфункції гуморального імунітету и ступенів актівності хвороби від трівалості хронічного гепатиту. Слід окремо Зазначити, что у періоді обострения ХГВ, аналізуючі у Хворов кореляційні залежності между вмістом ІЛ-2 та рівнямі протізапальніх цитокінів, булу встановлен Слабкий зворотня кореляція: между ІЛ-2 / ІЛ-4 r = -0,31 (р <0, 05) та между ІЛ-2 / ІЛ-10 r = -0,33 (р <0,05), что підтверджує наявність різноспрямованого взаємовпліву продуцентів лімфоцитів Тх-1 / Тх-2 тіпів на актівацію протилежних клонів. Інші кореляційні зв'язки у досліджуваніх групах були Слабкий и не відзначаліся Статистичною достовірністю. У дінаміці захворювання, в періоді ремісії ХГВ, спостерігаліся незначні концентраційні Зміни досліджуваніх цитокінів та Відсутність вираженість кореляційніх зв'язків, что вказує на тривалий, затяжний период спаду інфекційного процесса у ціх Хворов.

Отже, проведений кореляційній аналіз у хворого на ГГВ та ХГВ продемонстрував наявність в основному помірної кореляційної залежності (rs = 0,44, р <0,05) между рівнямі регуляторних цитокінів и Клініко-патогенетичне синдромами хвороби, что віддзеркалює багаточісельні взаємозв'язкі между досліджуванімі Показники и є проявити складного механізму імунопатогенетічного реагування організмупрі НВV-інфекції.

Віявлені в дінаміці хвороби Зміни цитокінового синтезу у хворого на гостре та хронічній ГВ з встановлення генотипами HBV дозволили згрупуваті прояви цитокінового дисбалансу и Встановити Різні типи імунологічного реагування організму на HBV-інфекцію.У ході АНАЛІЗУ отриманий результатів 36 Хворов на ГГВ були віявлені Чотири типи імунологічного реагування (рис.7, 8, 9): І - нормореактівній тип (вірогідне Підвищення прозапальних та протізапальніх цитокінів), ІІ - дісоціатівній (Високі показатели прозапальних цитокінів на фоні низьких значень регуляторного ІЛ-2 та протізапальніх цитокінів), ІІІ - гіпореактівній (нізькі концентрації як прозапальних, так и протізапальніх цитокінів) та ІV - гіперреактівній (Високі концентрації як прозапальних, так и протізапальніх цитокінів). Відповідно до типу імунологічного реагування віділялісь ОКРЕМІ групи Хворов Із різнім ступенів тяжкості. Хворі Із нормореактівнім типом імунної ВІДПОВІДІ з середньотяжкім перебігом ГГВ Складанний 33,3%, Із тяжким - 2,8%. Серед Хворов Із дісоціатівнім типом середньотяжкій перебіг спостерігався у 19,4%, тяжкий - у 11,1%. У 5,6% Хворов Із гіпореактівнім типом реагування імунної ВІДПОВІДІ перебіг ГГВ БУВ середньотяжкім, у 2,8% - тяжких. У Хворов Із гіперреактівнім типом реагування середньотяжкій перебіг БУВ у 11,1%, тяжкий - у 13,9%.

При вівченні синтезу прозапальних та протізапальніх цитокінів у хворого на ГГВ Із нормореактівнім типом імунної ВІДПОВІДІ (рис.7) виявляв розбіжності Середніх показніків цитокінів у досліджуваніх групах порівняно з контрольними рівнямі (р <0,05).

При нормореактівному тіпі імунного реагування у хворого на ГГВ спостерігалося вірогідне Підвищення концентрацій (в Середньому у 5,2-7,7 рази) всех досліджуваніх цитокінів відповідно до тяжкості перебігу у розпалі ГГВ Із тенденцією до вірогідного зниженя їх рівнів у періоді реконвалесценції хвороби (р < 0,05). Слід кож відмітіті, что отрімані результати ДОСЛІДЖЕНЬ відзначаліся Статистичною достовірністю у групах порівняння Із різнім ступенів тяжкості, окрім показніків ІЛ-6.

У Хворов на ГГВ Із дісоціатівнім типом імунологічного реагування булу встановлен низька продукція регуляторного ІЛ-2 та протізапальніх ІЛ-4 и ІЛ-10, тоді як Рівні прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α та ІЛ-6) підвіщуваліся пропорційно до ступенів тяжкості хвороби (рис.8). У періоді розпалу при порівнянні Середніх показніків ІЛ-1β, ФНП-α та ІЛ-6 у Хворов Із дісоціатівнім та нормореактівнім типами імунного реагування статистичної різниці НЕ відмічалося (р> 0,05), но їх показатели значний перевіщувалі відповідні Рівні контрольної групи (р <0,05).

Синтез ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10 у пацієнтів Із дісоціатівнім типом імунної ВІДПОВІДІ у періоді розпалу ГГВ (рис.8) теж підвіщувався, но порівняно з відповіднімі данімі у Хворов Із нормореактівнім типом реагування їх концентрація булу Досить нізькою.Так, рівень ІЛ-2 у зазначеним период у хворого з середньотяжкім та з тяжким перебігом хвороби в Середньому у 2,7 и 3,3 рази перевіщував показатели контрольної групи, в тій годину як у хворого Із нормореактівнім типом рівень ІЛ-2 перевіщував такий у групі контролю у 7,7 и 8,9 рази відповідно (р <0,05).

Концентрація ІЛ-4 у пацієнтів Із дісоціатівнім типом з середньотяжкім перебігом ГГВ підвіщувалася у 2,7 рази порівняно з групою контролю, тоді як у хворого Із нормореактівнім типом - у 5,3 рази. У Хворов з тяжким перебігом у розпалі ГГВ Середні показатели ІЛ-4 у 3,3 рази були віщімі за відповідні у контрольній групі, тоді як у хворого Із нормореактівнім типом - у 6,6 рази (р <0,05).

Подібною дінамікою характерізувався Інший протізапальній цітокін - ІЛ-10. Его рівень у Хворов Із дісоціатівнім типом з середньотяжкім перебігом ГГВ перевіщував контрольні показатели у 3,5 рази, з тяжким перебігом - у 4 рази (р <0,05). Досить Сказати, что у Хворов Із нормореактівнім типом імунного реагування показатели ІЛ-10 були значний віщімі и в Середньому у 5,7 и 7,4 рази перевіщувалі контрольні Рівні (р <0,05). У періоді реконвалесценції ГГВ у Хворов Із дісоціатівнім типом імунного реагування динаміка прозапальних цитокінів булу такою ж, як у хворого Із нормореактівнім типом, что підтверджувалося вірогіднім зниженя показніків досліджуваніх цитокінів відносно ПЕРІОДУ розпалу хвороби (ріс.8В). Рівні ІЛ-1β, ФНП-α та ІЛ-6 продовжувалі перевіщуваті Такі як в контрольній групі у Середньому у 3-6 разів (р <0,05), тоді як в групі Із нормореактівнім типом імунного реагування - у 1,3-1 , 6 рази відповідно (р> 0,05). У зазначеним период у Хворов Із дісоціатівнім типом імунного реагування встановлен незначна зниженя рівнів ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10, порівняно з періодом розпалу захворювання (р> 0,05), но їх концентрації продовжувалі перевіщуваті відповідні показатели групи контролю (р <0,05). Кроме того, Середні Рівні ІЛ-2 та ІЛ-4 у хворого з середньотяжкім та тяжким перебігом були вірогідно нижчих за відповідні у Хворов Із нормореактівнім типом (в Середньому у 2-2,5 рази) (р <0,05), на Відміну від концентрацій ІЛ-10 (р> 0,05).

Динаміка синтезу основних досліджуваніх цитокінів у хворого на ГГВ при гіперреактівному тіпі імунологічного реагування представлена ​​на ріс.9.Як видно з наведенням результатів дослідження при гіперреактівному тіпі імунологічного реагування у хворого у періоді розпалу ГГВ Виявлено достовірно Високі Рівні прозапальних та протізапальніх цитокінів порівняно Із нормореактівнім типом ( в Середньому, у 1,5-2 рази) та груп контролю (в Середньому у 8-10 разів) (р <0,05). В подалі, у періоді реконвалесценції хвороби Середні показатели досліджуваніх цитокінів малі тенденцію до вірогідного зниженя, но все ще продовжувалі перевіщуваті Рівні НЕ только групи контролю, а і групи Із нормореактівнім типом імунного реагування. Слід відмітіті, что показатели відзначаліся Статистичною вірогідністю як у групах порівняння залежних від тяжкості перебігу (р <0,05), так и порівняно з Показники при нормореактівному тіпі (р <0,05) та контрольні Груп (р <0,05).

У Хворов на ГГВ як и у хворого на ХГВ Із встановленим гіпореактівнім типом імунологічного реагування синтез прозапальних та протізапальніх цитокінів БУВ низьких (Рівні ІЛ-1β визначавши від 25,32 до 72,19 пкг / мл; ФНП-α - від 32,5 до 67,2 пкг / мл; ІЛ-6 - від 16,1 до 27,3 пкг / мл; ІЛ-2 - від 35,12 до 81,1 пкг / мл; ІЛ-4 - від 25,3 до 96, 45 пкг / мл; ІЛ-10 - від 36,34 до 99,1 пкг / мл), показатели колівалісь у межах значень контрольної групи и не відзначаліся Статистичною вірогідністю (р> 0,05).

Аналізуючі дінаміку цитокінового профілю у 54 Хворов на ХГВ нами Було Виявлено різноспрямовані Зміни синтезу прозапальних та протізапальніх цитокінів, что дало підставу віділіті два типи імунологічного реагування організму: І - дісоціатівній (нізькі показатели прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2 на фоні помірніх значень протізапальніх цитокінів) та ІІ - гіпореактівній (нізькі концентрації як прозапальних, так и протізапальніх цитокінів). Відповідно до типу імунологічного реагування віділялісь ОКРЕМІ групи Хворов Із різною актівністю хвороби. Серед Хворов Із дісоціатівнім типом імунної ВІДПОВІДІ Мінімальна Активність ХГВ булу у 51,9%, слабковіражена - у 16,7%. У Хворов Із гіпореактівнім типом реагування Мінімальна Активність ХГВ спостерігалася у 25,9% пацієнтів, слабковіражена - у 5,5% Хворов (р <0,05).

При загостренні ХГВ у Хворов Із дісоціатівнім типом імунного реагування (рис.10) спостерігалася низька продукція прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2, тоді як Рівні протізапальніх ІЛ-4 та ІЛ-10 вірогідно підвіщуваліся відповідно до актівності процесса. Так, при мінімальній актівності рівень ІЛ-4 перевіщував у 5,7 рази, а ІЛ-10 - у 6 разів Середні показатели контрольної групи (р <0,05) .У Хворов з слабковіраженою актівністю рівень ІЛ-4 перевіщував у 6,5 , ІЛ-10 - у 7,5 рази контрольні показатели (р <0,05). Показники ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-6 та ІЛ-2 у хворого Із дісоціатівнім типом реагування при загостренні ХГВ такоже підвіщуваліся в Середньому у 1,5-2 рази, Дещо перевіщуючі показатели контрольної групи (р> 0,05). У періоді ремісії ХГВ у Хворов Із дісоціатівнім типом імунного реагування (ріс.10В) відмічена тенденція до незначна зниженя, відносно ПЕРІОДУ обострения, як прозапальних (р> 0,05), так и протізапальніх цитокінів (р> 0,05) и їх показатели продовжувалі перевіщуваті відповідні Рівні групи контролю.

Таким чином, при дісоціатівному тіпі імунологічного реагування у хворого на ГГВ та ХГВ динаміка цитокінового профілю булу різною: у пацієнтів на ГГВ Було Виявлено нізькі концентрації регуляторного ІЛ-2, протізапальніх ІЛ-4 та ІЛ-10 на фоні підвіщеніх рівнів прозапальних цитокінів (ІЛ- 1β, ФНП-α та ІЛ-6); у хворого на ХГВ встановлен нізькі Рівні прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2 на фоні підвіщеніх показніків протізапальніх ІЛ-4 та ІЛ-10.

Досліджуючі Вплив встановлення тіпів імунологічного реагування на клінічний перебіг ГГВ та ХГВ Виявлено Відмінності между трівалістю клінічніх проявів хвороби залежних від типу імунної ВІДПОВІДІ організму. При нормореактівному тіпі імунологічного реагування у хворого на ГГВ відзначалася Менша длительность основних клінічніх сімптомів На Відміну Від дісоціатівного та гіперреактівного тіпів. Зокрема, загальна слабкість у хворого Із нормореактівнім типом імунного реагування Складанний 5,2 ± 0,3 дня, при дісоціатівному - 10,7 ± 1,2 дня, при гіперреактівному - 13,5 ± 0,9 дня відповідно (р <0, 05). Длительность диспепсичні проявів захворювання у виде зниженя апетиту у хворого Із нормореактівнім типом Складанний 4,8 ± 0,5 дня, тоді як при дісоціатівному - 9,2 ± 1,1 дня та гіперреактівному - 11,7 ± 0,6 дня відповідно (р <0,05); Нудота - 2,9 ± 0,1, 4,2 ± 0,8 та 4,9 ± 0,5 дня відповідно (р> 0,05). При гіперреактівному тіпі імунного реагування довше зберігаліся Скарги на Відчуття важкості в епігастральній ділянці та правому підребер'ї - 19,8 ± 1,0 день, тоді як при дісоціатівному та нормореактівному типах - 15,6 ± 1,4 та 12,1 ± 0 , 8 дня відповідно (р <0,05).

Період жовтяніці БУВ вірогідно Коротше у Хворов Із нормореактівнім типом імунного реагування, порівняно Із відповіднім у Хворов Із дісоціатівнім та гіперреактівнім типами (р <0,05). Важліво відзначіті, что середня длительность гепатомегалії у хворого на ГГВ Із дісоціатівнім типом булу достовірно Коротше (41,4 ± 2,3 дня) порівняно з гіперреактівнім типом (48,2 ± 2,1 дня), но Дещо довшою у порівнянні з нормореактівнім типом імунного реагування (34,6 ± 2,0 дні) (р <0,05).

Рядки стаціонарного лікування у хворого з нормореактівнім типом Складанний в Середньому 30,6 ± 0,9 дня, у Хворов Із дісоціатівнім та гіперреактівнім типами длительность стаціонарного лікування перевіщувала Такі відповідно у 1,4 и 1,2 рази.

При порівнянні окремий біохімічніх показніків у хворого на ГГВ Із різнімі типами імунного реагування встановлен, что Середні Рівні Загальна білірубіну та АЛТ у Хворов Із гіперреактівнім типом були віщімі порівняно з відповіднімі Показники при дісоціатівному (в Середньому у 1,2 рази) та нормореактівному (в Середньому у 1,5 рази) типах.

Отже, проведений аналіз основних клінічніх сімптомів та біохімічніх показніків у хворого на ГГВ Із різнімі типами імунологічного реагування показавши, что у пацієнтів Із нормореактівнім типом імунної ВІДПОВІДІ значний Менша длительность інтоксікаційного, астеновегетативного та диспепсичні сіндромів, жовтяничності ПЕРІОДУ та, відповідно, термінів стаціонарного перебування порівняно з відповіднімі Показники при дісоціатівному та особливо при гіперреактівному типах імунологічного реагування.

Аналізуючі Відмінності у трівалості основних клінічніх ознака залежних від встановлення типу імунологічного реагування у хворого на ХГВ Виявлено, что длительность астеновегетативного, диспепсичні сіндромів та длительность перебування у стаціонарі при дісоціатівному тіпі імунного реагування були вірогідно довшімі порівняно з відповіднімі у Хворов Із гіпореактівнім типом. Так, загальна слабкість у хворого Із дісоціатівнім типом трівала 10,2 ± 1,3 дня, тоді як у хворого Із гіпореактівнім - 5,5 ± 1,2 дня (р <0,05), зниженя апетиту - 4,6 ± 0 , 9 та 8,9 ± 1,0 день відповідно (р <0,05). Тяжкість та Біль у правому підребер'ї зберігаліся довше у Хворов Із дісоціатівнім типом імунного реагування и Складанний 9,7 ± 1,2 и 3,8 ± 0,6 дня, На Відміну Від гіпореактівного типу - 4,8 ± 1,1 и 2,6 ± 0,8 дня відповідно (р <0,05).

Гепатомегалія булу трівалою як у хворого на ХГВ з гіпореактівнім (в Середньому 18,8 ± 2,2 дня), так и з дісоціатівнім (в Середньому 26,5 ± 2,0 дні) типами імунного реагування (р <0,05). Хворі Із дісоціатівнім типом імунного реагування знаходится на стаціонарному лікуванні в Середньому 20,9 ± 1,2 дня, тоді як пацієнті Із гіпореактівнім типом - 15,4 ± 1,9 дня відповідно (р <0,05).

При порівнянні окремий біохімічніх показніків у хворого на ХГВ з встановленим типом імунологічного реагування Виявлено, что при дісоціатівному тіпі досліджувані показатели (Загальний білірубін, АЛТ) були достовірно віщімі (в Середньому, в 1,5-2 рази) порівняно з такими у пацієнтів Із гіпореактівнім типом (р <0,05).

З метою Вивчення впліву генетичної гетерогенності НВV та типу імунологічного реагування на перебіг и Можливі Наслідки НВV-інфекції за пацієнтамі з різнімі генотипами вірусу та встановлення типами імунологічного реагування (90 Хворов) проведено Диспансерне спостереження в течение 12 місяців.Во время діспансерізації здійснювався Динамічний контроль за Показник рівнів АлАТ, загально білірубіну, загально Білка та его фракцій.

У періоді реконвалесценції после ГГВ у Хворов Із нормореактівнім та гіперреактівнім типами імунологічного реагування Із різнімі генотипами вірусу за период диспансерного спостереження Підвищення показніків АлАТ НЕ відмічалося. Слід відмітіті, что у восьми пацієнтів (72,7%) Із 11 Хворов на ГГВ Із встановленим дісоціатівнім типом імунологічного реагування в течение дере трьох місяців діспансерізації спостерігаліся підвіщені Рівні АлАТ, причому у чотірьох пацієнтів (36,4%) підвіщені коцентрації АлАТ Тримай до шести місяців, что свідчіло про затяжний перебіг гепатиту, а у двох Хворов (18,2%) з цієї групи пацієнтів відзначалася трансформація у ХГВ. Аналізуючі генотіпічну структуру НВV у хворого цієї групи (Вісім осіб) Було встановлен, что у шести пацієнтів діагностовано генотип А і у двох - генотип D вірусу ГВ, а хронізація процесса спостерігалася самє у хворого з генотипом А. У трьох Хворов на ГГВ Із гіпореактівнім типом імунологічного реагування з різнімі генотипами вірусу (у двох Хворов встановлен генотип Dі у одного - генотип а) в течение дере трьох місяців диспансерного Нагляду підвіщені Рівні АлАТ відзначаліся у двох пацієнтів (66,7%), а потім у одного з них з генотипом а НВV ( 33,3%) спос ерігалася хронізація процесса.

Отже, при диспансерному спостереженні за 36 хворими на ГГВ Із визначеними типами імунологічного реагування та різнімі генотипами вірусу встановлен, что хронізація процесса спостерігалася у трьох Хворов, что склалось 8,3% від Загальної кількості пацієнтів, Із них у Хворов Із дісоціатівнім та гіпореактівнім типами з генотипом А НВV ця група Складанний 21,4%.

Аналізуючі результати спостереження за 54 пацієнтамі на ХГВ Із різнімі генотипами НВV та встановлення дісоціатівнім та гіпореактівнім типами імунологічного реагування Виявлено, что в течение дере трьох місяців диспансерного Нагляду у чотірьох Хворов (7,4%) з генотипом А Із дісоціатівнім типом імунологічного реагування спостерігалося біохімічне обострения хвороби (коливання уровня АлАТ), что НЕ супроводжували клінічнімі проявити. Через следующие три місяці спостереження коливання показніків АлАТ Було відмічено ще у шести пацієнтів (11,1%) (Троє Хворов Із дісоціатівнім типом з генотипом А і Троє - з гіпореактівнім типом з генотипом D). У следующие Шість місяців - біохімічне обострения відзначалося ще у п'яти осіб (9,3%) з цієї групи, а самє у трьох Хворов Із дісоціатівнім типом

з генотипом А та у двох пацієнтів Із гіпореактівнім типом імунологічного реагування з генотипом D НВV.

Таким чином, у 15 (27,8%) Із 54 Хворов на ХГВ Із дісоціатівнім та гіпореактівнім типами імунологічного реагування та різнімі генотипами вірусу в течение 12 місяців диспансерного спостереження хронічна НВV-інфекція характерізувалася хвілеподібнім перебігом з періодамі біохімічного обострения. Із них у десяти пацієнтів (66,7%) діагностовано генотип А та дісоціатівній тип імунологічного реагування и у п'яти Хворов (33,3%) - генотип D та гіпореактівній тип. Отрімані результати діспансерізації Хворов на ХГВ дозволяють пріпустіті, что у пацієнтів з встановленим гіпореактівнім типом імунологічного реагування та генотипом D НВV перебіг захворювання має хвілеподібній характер и біохімічне обострения хвороби настає Дещо рідше, порівняно з хворими з дісоціатівнім типом, Які інфіковані генотипом А.


Висновки

У дісертаційній работе узагальнено результати ДОСЛІДЖЕНЬ генетичної гетерогенності НВV та проведено аналіз тіпів імунологічного реагування для вирішенню наукового завдання, что Полягає у підвіщенні можливий прогнозуваті перебіг та Можливі Наслідки захворювання у хворого з НВV-інфекцією. Доцільність комплексного обстеження Хворов з НВV-інфекцією зумовлена ​​Вплив генетичної варіабельності вірусу на СКЛАДНІ Механізми імунопатогенезу хвороби. У зв'язку з ЦІМ, сегодня контролювання динаміки інфекційного процесса у хворого з цією патологією становится Неможливо без встановлення генетичної Структури НВV, дінамічного спостереження за синтезом регуляторних цитокінів та їх аналізом з встановлення типу імунологічного реагування організму. Вищенаведеним стані ДОПОВНЕННЯ у вірішенні багатогранної проблеми, относительно прогнозування перебігу та НАСЛІДКІВ ГВ и дозволити удосконаліті методику моніторингу за хворими з НВV-інфекцією.

1. У Закарпатська РЕГІОНІ України встановлен одночасна циркуляція генотіпів D (геноваріанті I, II) та А НВV. Генотип D переважав у хворого на ГГВ (71,1% проти 19,7%), тоді як у пацієнтів на ХГВ генотипи А і D зустрічаліся почти з однакової частотою - 41,8% и 39,2% відповідно. У Хворов на ГГВ та ХГВ встановлен домінування I геноваріанта генотипу D (відповідно 88,9% та 93,9%).

2. залежних від генетичної Структури вірусу встановлен, что тяжкий перебіг ГГВ вінікав Частіше у Хворов Із генотипом D HBV (у 18,5% проти 6,7% при генотіпі А), а середньотяжкій - при генотіпі А (у 93,3% проти 81,5% при генотіпі D). Мінімальна Активність ХГВ переважала при D генотіпі HBV (у 90,9% проти 74,2% при генотіпі А), тоді як слабковіражена - при генотіпі А (у 25,8% проти 9,1% при генотіпі D).

3. активація прозапальних та протізапальніх цитокінів пов'язана з генетичною варіабельністю вірусу. У Хворов на ГГВ, что зумовленій D генотипом HBV, у розпалі хвороби показатели синтезу прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α, р <0,05) вірогідно ніжчі, чем у хворого на ГГВ з А генотипом вірусу, однак рівень їх підвіщеної актівності значний триваліший и зберігається у періоді реконвалесценції. У Хворов на ГГВ з А генотипом вірусу у стадії реконвалесценції на перший план Виступає синтез протізапальніх цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, р <0,05). У Хворов на ХГВ Із D генотипом HBV синтез прозапальних та протізапальніх цитокінів оказался меншим, чем при А генотіпі вірусу (ІЛ-1β, ФНП-α, ІЛ-2, р <0,05; ІЛ-4, ІЛ-10, р> 0,05).

4. Встановлені помірні кореляційні залежності (rs = 0,44, р <0,05) между рівнямі регуляторних цитокінів и клініко-біохімічнімі Показники запаленою у хворого на ГГВ та ХГВ є проявити складного механізму імунопатогенетічного реагування організму при НВV-інфекції.

5. При середньотяжкому та тяжкому перебігу ГГВ Виявлено Чотири типи імунологічного реагування: нормореактівній, дісоціатівній, гіперреактівній та гіпореактівній, Які знаходяться у взаємозв'язку Із генетичною структурою вірусу, клінічнімі проявити и наслідкамі хвороби. Нормореактівній тип характерізується вірогіднім підвіщенням прозапальних та протізапальніх цитокінів, что корелює з ступенів тяжкості хвороби. При дісоціатівному тіпі у хворого на ГГВ віявляється низьких синтез ІЛ-2, ІЛ-4 та ІЛ-10 на фоні підвіщеного вмісту прозапальних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α и ІЛ-6). При гіперреактівному тіпі встановлен вірогідні Високі показатели всех досліджуваніх цитокінів, тоді як при гіпореактівному тіпі відмічено низьких синтез прозапальних та протізапальніх цитокінів.

6. При мінімальній та слабковіраженій актівності ХГВ встановлен два типи імунологічного реагування: дісоціатівній та гіпореактівній. У Першому випадка встановлен нізькі Рівні прозапальних цитокінів та регуляторного ІЛ-2 на фоні помірно підвіщеніх концентрацій протізапальніх цитокінів и синтез останніх корелює з актівністю запального процесса. У іншому випадка показатели як прозапальних, так и протізапальніх цитокінів були низька и колівалісь в межах контрольних рівнів.


практична значущість

1. Визначення генетичної Структури НВV та типу імунологічного реагування організму є доцільнім при комплексному обстеженні Хворов з НВV-інфекцією, что зумовлено Вплив генотипу вірусу на Особливості імунопатогенезу хвороби.

2. Встановлення генотипу НBV у хворого на ГГВ та ХГВ дает можлівість прогнозуваті клінічний перебіг хвороби. Так, D генотип HBV прогнозирует Частіше тяжкий перебіг ГГВ та мінімальну Активність ХГВ, тоді як А генотип вірусу - середньотяжкій перебіг ГГВ та слабковіражену Активність ХГВ.

3. Тип імунологічного реагування у хворого з встановленим генотипом НВV візначає клінічний перебіг, можливий хронізацію процесса, может візначаті подалі лікувальну тактику та діспансерізацію хвороби. Нормореактівній та гіперреактівній типи імунологічного реагування у хворого на ГГВ вказують на гладкий перебіг хвороби з відсутністю затримки одужання та хронізації, а гіпореактівній та дісоціатівній типи дають Підстави прогнозуваті затяжний перебіг та можливіть хронізацію процесса при ГГВ, что Частіше зустрічається при А генотіпі HBV.

4. Дісоціатівній та гіпореактівній типи імунологічного реагування у хворого на ХГВ характеризують хвілеподібній перебіг хвороби з періодамі біохімічного обострения. У пацієнтів Із дісоціатівнім типом и генотипом А НВV біохімічне обострения хвороби спостерігається Дещо Частіше, порівняно з хворими з гіпореактівнім типом імунологічного реагування, Які інфіковані D генотипом вірусу.


Список опублікованіх праць за темою дисертації

1. Малий В.П., Чуланов В.П., Тимкович М.А. Деякі Особливості сучасної генотіпічної Структури вірусу гепатиту В в Закарпатський РЕГІОНІ України // Науковий Вісник Ужгородського національного університету. - Серія "Медицина". - 2005. - №26. - С. 132-135 (здобувачем особисто проведено аналіз літератури, обгрунтування значення генотипування HВV, організація дослідження, Клінічне спостереження за хворими, узагальнення отриманий результатів та формулювання вісновків).

2. Малий В.П., Тимкович М.А. Динаміка цитокінового профілю у пацієнтів з ГГВ и ХГВ в залежності від встановлення генотипу НВV // Інфекційні хвороби. - 2006.- №4. - С. 34-38 (дисертант особисто проведено аналіз літератури за темою, аналіз динаміки цитокінового профілю в залежності від встановлення генотипу вірусу ГВ, Клінічне спостереження за хворими, узагальнення отриманий результатів та вісновків).

3. Малий В.П., Тимкович М.А. Вплив генотіпічніх властівостей вірусу гепатиту В на перебіг гострої та хронічної НВV-інфекції // Науковий Вісник Ужгородського національного університету. - Серія "Медицина". - 2007. - №30. - С. 66-69 (здобувачем проведено обгрунтування значення встановлення генотіпів HВV та зв'язок з клінічнім перебігом хвороби, Клінічне спостереження за хворими, обробка та узагальнення отриманий результатів, формулювання вісновків).

4. Малий В.П., Чуланов В.П., Лядова Т.І., Тимкович М.А. Генотип А НВV маркер хронізації процесу // Матеріали V з'їзду наукового товариства гастроентерологів, гепатологів Росії. - (Москва, 3-6 лютого 2005 року). - С. 266-267.

5. Малий В.П., Чуланов В.П., Тимкович М.А. Розподіл генотипів вірусу гепатиту В у хворих на гострий і хронічний гепатит в Закарпатській області України // Матеріали науково-практичної конференції "Інфекції на початку XXI століття". - (Москва, 20-24 березня 2006 року). - С. 106-107.

6. Малий В.П., Чуланов В.П., Лядова Т.І., Тимкович М.А. Поширеність генотипів вірусу гепатиту В у пацієнтів з гострим гепатитом в Харківській і Закарпатській областях України // Матеріали Одинадцятої Російської конференції "Гепатологія сьогодні". - (Москва, 27-29 березня 2006 року). - С. 94.

7. Малий В.П., Лядова Т.І., Тимкович М.А. Особливості циркуляції генотипів НВV в різних регіонах України // Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. - 2006. -Т.XVI, №1. - С. 95.

8. Малий В.П., Тимкович М.А. Розподіл генотіпів вірусу гепатиту В у хворого з Гостра та хронічною НВV-інфекцією // Матеріали VII зїзду інфекціоністів України "Інфекційні хвороби - загальномедічна проблема". - (Миргород, 27-29 вересня 2006 р.). - С. 107-109.

9. Малий В.П., Лядова Т.І., Тимкович М.А. Вплив генотипу НВV на клінічний перебіг захворювання // Матеріали VII зїзду інфекціоністів України "Інфекційні хвороби - загальномедічна проблема". - (Миргород, 27-29 вересня 2006 р.). - С. 76-78.

10. Малий В.П., Чуланов В.П., Тимкович М.А. Деякі особливості циркуляції генотипів НВV в різних регіонах України // Збірник тез VIIроссійского з'їзду інфекціоністів. - (Нижній-Новгород, 25-27 жовтня 2006 року). - С. 164.

11.Малий В.П., Тимкович М.А. Динаміка протізапальніх цитокінів (ІЛ-4 та ІЛ-10) у хворого з Гостра та хронічнім гепатитом В // Матеріали науково-практичної конференции з міжнародною участю "Хвороби печінкі в практике клініціста". - (Харків, 1-2 березня 2007 р.). - С. 177-178.

12. Малий В.П., Тимкович М.А. КЛІНІЧНІ Особливості гострої НВV-інфекції в залежності від встановлення генотипу НВV // Матеріали науково-практичної конференции и пленуму Асоціації інфекціоністів України "Хвороби печінкі в практике інфекціоніста". - (Донецьк, 26-27 квітня 2007 р.). - С. 81-83.


Анотація

Тимкович М.А. Генетична гетерогенність НВV та ее Вплив на імунопатогенез и перебіг НВV-інфекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступенів кандидата медичний наук за спеціальністю 14.01.13 - Інфекційні хвороби. - ДУ "Інститут епідеміології та інфекційніх хвороб імені Л. В. Громашевського АМН України", Київ, 2008.

У дисертації вікладені результати клініко-біохімічніх, генодіагностічніх та імунологічних ДОСЛІДЖЕНЬ 155 Хворов на Гостра та хронічній гепатит В. У ціх Хворов встановлен генетичну гетерогенність вірусу: Виявлено два генотипи - D и А та два геноваріанті (I, II) генотипу D віруса ГВ. У Хворов на ГГВ домінантнім є генотип D, Який зустрічається в 71,1% віпадків, тоді як у пацієнтів з ХГВ генотипи А і D зустрічаліся почти з однакової частотою - 41,8% и 39,2% відповідно. Як у хворого на ГГВ, так и на ХГВ встановлен домінування I геноваріанта генотипу D. зіставлено КЛІНІЧНІ прояви Гостра та хронічного ГВ залежних від генетичної гетерогенності HBV. Активація прозапальних та протізапальніх цитокінів у хворого на ГГВ та ХГВ пов'язана з генотипом вірусу.

Визначення типу імунологічного реагування у хворого з НВV-інфекцією з різнімі генотипами вірусу может передбачаті клінічний перебіг хвороби, прогнозуваті можливий хронізацію процесса, візначаті подалі тактику ведення таких хвороб. Визначення нормореактівного та гіперреактівного тіпів імунного реагування у хворого на ГГВ свідчать про гладкий перебіг хвороби з відсутністю затримки одужання та хронізації, а гіпореактівній та дісоціатівній типи імунної ВІДПОВІДІ дають Підстави передбачаті можливий затяжний перебіг та хронізацію процесса при ГГВ. Дісоціатівній та гіпореактівній типи імунного реагування у хворого на ХГВ вказують на хвілеподібній перебіг хвороби з частими періодамі біохімічного обострения, Які Частіше спостерігаються у пацієнтів, інфікованих генотипом А.

Одержані результати доводять доцільність на сучасности етапі комплексного обстеження та дінамічного спостереження за хворими з НВV-інфекцією, что зумовлено Вплив генетичної Структури вірусу на СКЛАДНІ Механізми імунопатогенезу хвороби.

Ключові слова: Гостра гепатит В, хронічній гепатит В, генетична гетерогенність, цитокіни.


резюме

Тимкович М.А. Генетична гетерогенність НВV та її вплив на імунопатогенез і перебіг НВV-інфекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби. - ДУ "Інститут епідеміології та інфекційних хвороб імені Л.В. Громашевського АМН України ", Київ, 2008.

У дисертації викладені результати клініко-біохімічних, генодіагностіческіх і імунологічних досліджень 155 хворих на гострий і хронічний гепатит В. У цих хворих встановлено генетичну гетерогенність вірусу: виявлено два генотипи - D і А і два геноваріанта генотипу D (I, II). У хворих ОГВ домінуючим є генотип D, тоді як у пацієнтів з ХГВ генотипи А і D зустрічалися з однаковою частотою. Як у хворих з ОГВ, так і ХГВ встановлено домінування I геноваріанта генотипу D НВV. Зіставлені клінічні прояви гострого та хронічного ГВ в залежності від генетичної гетерогенності HBV. Активація прозапальних і протизапальних цитокінів пов'язана з генотипом вірусу.

Визначення типу імунологічного реагування організму у хворих з НВV-інфекцією з різними генотипами вірусу прогнозує клінічний перебіг, хронізації процесу, визначає подальшу тактику спостереження за хворими. Встановлення нормореактівного і гіперреактивність типів імунологічного реагування свідчить про гладкому перебігу хвороби з відсутністю затримки одужання та хронізації, а гіпореактивний і дисоціативних типи дають підстави прогнозувати затяжний перебіг і хронізацію процесу при ОГВ. Дисоціативних і гіпореактивний типи імунологічного реагування у хворих з ХГВ свідчать про хвилеподібне перебігу хвороби з частими періодами біохімічного загострення.

Отримані результати підтверджують доцільність на сучасному етапі комплексного обстеження хворих з НВV-інфекцією, що обумовлено впливом генетичної структури вірусу на складні механізми иммунопатогенеза хвороби.

Ключові слова: гострий гепатітВ, хронічний гепатітВ, генетична гетерогенність, цитокіни.


Annotation

Tymkovych MA Genetic heterogenics of HBV and its influence on immunopathogenesis and HBV-infection running. - Manuscript.

Thesis for receiving the scientific degree of the Candidate of Medical Sciences by the specialty 14.01.13 - infectionous diseases - "Institute of Epidemiology and Infectionous Diseases named after LV Hromashevsky of AMS" of Ukraine, 2008.

The thesis contains the results of clinico-biochemic, genodiagnostic and immunological researches of 155 patients ill with acute and chronic hepatitis B. Among these patients there it was established genetic virus heterogenics: it was established two genotypes - D and A along with two genovariants ( I, II) of the AV virus genotype D to be observed in these patients. Genotype D is dominant in patients with AHB, whereas genotypes A and D were observed with almost the same frequency in the patients with CHB. It was established the I genovariant of genotype D to be dominating both in patients ill with AHB and CHB.The clinical displays of acute and chronic HB depending on HBV genetic heterogenics were compared.

The establishment of the immunologic reaction type in the patients with HBV-infection with different genotypes of the virus allows to foresee the clinical running of the disease, forecast possible chronization of the process, establish further tactics of such patients treatment. The establishment of norm-reactive and hyperreactive types of the immune reaction in the patients with AHB testifies about the sooth disease running with the absence of recovery and chronization delay, and hyporeactive and disociative types of the immune response give the basis to foresee the possible prolonged running and process chronization with AHB. The disociative and hyporeactive types of immune reaction in the patients with CHB point to wave-like disease running with frequent periods of biochemic acuteness which are more often observed in patients infected with genotype A.

Key words: acute hepatitis B, chronic hepatitis B, genetic heterogenics, cytokines.


  • Генетична гетерогенність НВ V та ее Вплив на
  • Загальна характеристика роботи
  • Основний Зміст роботи
  • Результати ДОСЛІДЖЕНЬ та їх Обговорення
  • Список опублікованіх праць за темою дисертації