Ендокринна функція жирової тканини






    Головна сторінка





Скачати 21.05 Kb.
Дата конвертації07.12.2018
Розмір21.05 Kb.
Типреферат

Л.М.Берштейн, доктор медичних наук, професор

Містер Ж., або жир - об'єкт, до якого, дійсно, є всі підстави ставитися настільки шанобливо. Насправді, це не він, а вона - жирова тканина, утворена клітинами різного типу. Така, нехай лише термінологічна, "двостатеві" (він / вона, жир / жирова тканина) своєрідно відтіняє той аспект проблеми, з якими ми хочемо познайомити читача. Проте, спочатку кілька загальних відомостей.

Жирова тканина - важлива частина так званого складу тіла, яке, спрощено кажучи, складається із трьох компонентів: жирову масу, "худу" масу (м'язи, кістки і т.д.) і воду. Люди з народження і до останніх днів життя відрізняються своїми габаритами. Сказати, що габарити ці пов'язані лише з часткою жиру в тілі, - значить погрішити проти істини. Проте, безсумнівно, обсяг жирової тканини і його відхилення в ту або іншу сторону від оптимуму - важлива складова багатьох нормальних і патологічних процесів.

Крім постійно привертає до себе увагу білої жирової тканини (про неї і піде мова), в нашому тілі є і так звана бура жирова тканина. Частка її в організмі невелика, і розташовується вона тільки в певних ділянках (наприклад, між лопатками). Вважають, що бурий жир забезпечує термогенез, тобто підтримує температурний баланс організму. Відповідні біохімічні реакції реалізуються завдяки мітохондрій бурого жиру. Питання про те, чи властива бурої жирової тканини (і в якій мірі) власна ендокринна функція, ще обговорюється, хоча така ідея і висловлювалася.

Накопичення білого жиру в тілі в якомусь сенсі нагадує шкільну задачу про басейн з двома трубами, по одній з яких вода притікає, а по інший - випливає. В даному випадку мова йде теж про двох різноспрямованих процесах: про розщеплення (липолизе) і новоутворенні (липосинтеза) жиру, які катализируются декількома ферментними системами. Серед них особливу увагу привертають ліпази: ліполітичних (гідроліз тригліцериди) і гормон-чутлива, сприяє вивільненню вільних жирних кислот (СЖК). Ці кислоти, конкуруючи з глюкозою, і становлять головний енергетичний субстрат, що підтримує роботу м'язової і жирової тканини. Більше 40 років тому було показано, що вплив глюкози на вивільнення СЖК з жирової тканини можна розглядати як непрямий показник інтенсивності липосинтеза.

Помиляється той, хто думає, що жирова тканина складається тільки з жирових клітин, адипоцитів. Їм передують преадіпоціти, похідні сполучної тканини. Поряд з ними і з істинними фібробластами в жировому конгломераті можна виявити значне число огрядних і нервових клітин, клітини судинної стінки, а також макрофаги, які при ожирінні підсилюють інфільтрацію жирової тканини [1]. Здатність компонентів жирової тканини бути мішенню для відповідних аутоантитіл [2] свідчить про реальність імунологічного регуляторного і терапевтичного впливу на функції цієї тканини, включаючи продукцію гормонів і гормоноподібних субстанцій.

Специфічний структурний елемент "жирового органу", адипоцити, розрізняються числом і розмірами як у окремих людей, так і в жирових депо (сідницях, животі і т.д.). Розрахунки показують, що в середньому в організмі дорослої людини приблизно 30 млрд жирових клітин. Кількість їх визначається в основному статтю та віком індивіда. Свого часу вважали, що адипоцити можуть розмножуватися тільки протягом так званих критичних періодів (до 2 років і між 10 і 16 роками). Пізніше стало ясно, що під впливом додаткових чинників їх кількість може зростати і у більш дорослих людей. Проте, уявлення про гиперпластическом (за рахунок числа адипоцитів) і гіпертрофічному (за рахунок їх розмірів) ожирінні все-таки базується на тому, що перше розвивається переважно в осіб молодого віку і впливати на нього значно складніше, ніж на друге, т. е. гипертрофическое.

Крім розмноження (проліферації) адипоцитів важлива їх диференціювання з преадіпоціти, в регуляції якої значна роль відводиться рецепторам пероксісомальних активаторів. Серед стимуляторів проліферації і диференціювання адипоцитів є і гормональні чинники, причому деякі з них продукуються самою жировою тканиною. Про "внеадіпозной" гормональної регуляції цих процесів свідчить той факт, що у народжували самок щурів кількість і розміри жирових клітин залежать від того, вигодовували вони чи ні своє потомство [2]. Адипоцитам властива фізіологічна клітинна загибель (апоптоз), але частіше вона спостерігається при швидкій патологічної втрати ваги (кахексії).

Крім добре відомих жирових депо є й інші області відкладення жиру, наприклад параоваріальні і параренальная, тобто навколишні відповідно яєчники і нирки і, можливо, виконують і інші функції, крім чисто буферних. Так, маммарно жир, що залягає в області молочної залози, відрізняється в окремих квадрантах специфічними властивостями, в тому числі ендокринними [3]. Але особливу увагу в топографії жиру залучає його переважне накопичення у верхніх або, навпаки, нижніх відділах тулуба. До верхнього (центрального або андроидное) типу часто тяжіють залежні від віку зміни в міру старіння. Хоча повної аналогії між верхнім і так званим вісцеральним (внутрішнім, на противагу подкожному) типами жировідкладення немає, саме з ними пов'язують комплекс симптомів інсулінорезистентності [1, 4-6]. В останні роки в розвинених і особливо в країнах, що розвиваються "нового світу" цей синдром спостерігається все частіше. Вважають, що він відображає швидко змінюється в світовому масштабі образ життя людей (дієтичні звички, рівень фізичної активності і т.д.). Це явище отримало умовну назву "глобалізація", або "кока-колонізація" [7]. У той же час реєструється протягом останніх десятиліть епідемія ожиріння вже сама по собі є достатньою підставою для детального вивчення різних функцій жирової тканини.

Гетерогенність жирової тканини і топографія секреції адіпокіни.

Гормони жирової тканини

Уявлення про те, що жирова тканина, або адіпозних орган, - не тільки енергетичний резервуар або об'єкт, що цікавить модельєрів і косметологів, а виконує інші, причому досить істотні функції, призвело до швидкого розвитку самостійного напрямку, адіпобіологіі. Хоча в 1989 р Дж.Хірш і співавтори [8] задавалися питанням про те, чи відповідає жирова тканина тільки на потреби системи, регульованої якимись факторами поза нею, або ж здатна сама генерувати сигнали, що впливають, наприклад, на споживання і засвоєння калорій, насправді подібного роду проблеми обговорювалися значно раніше. Зокрема, ще в 50-60-ті роки минулого століття Дж.Кеннеді, Г.Хервей і ряд інших дослідників вважали, що інформація йде не тільки "від гормону до тіла", але і "тіло може бути джерелом гормону". На прикладі білого жиру можна побачити, як ці два принципи уживаються один з одним: в цій тканини є рецептори значної кількості гормонів, і в той же час продукуються пептидні гормони - адипоцитокінів або адіпокіни. Крім того, в білій жировій тканині присутні також ферменти, що беруть участь в утворенні або метаболізмі стероїдних гормонів (табл.1), що змушує ще з більшою увагою ставитися до ендокринної функції адипозного органу.

Поряд з динамікою поглядів на жирову тканину за історично короткий час іноді діаметрально протилежним чином змінювалися і уявлення про функціональне призначення секретується нею факторів. Так, фактору некрозу пухлин (ФНП) спочатку приписувалася роль в різкому схудненні (кахексії), звідси і його назва - кахектін. Пізніше ж з'ясувалася патогенетична роль ФНП в розвитку ожиріння і інсулінорезистентності. Правда, інсулінорезистентність майже в рівній мірі властива і ожиріння, і липодистрофии, що спостерігається, зокрема, після інтенсивної терапії хворих на СНІД, і, отже, точка зору про функціональну значущості ФНП частково повертається "на круги своя".

Інший пептид цитокинового ряду, лептин, виявлений в жировій тканині в 1994-1995 рр., Спочатку розглядали як обмежувач ожиріння: його концентрація в крові зростає пропорційно збільшенню ваги тіла. Пізніше виявилося, що лептин, швидше, слугує метаболічним сигналом, що свідчить про достатність енергетичних ресурсів [9]. Насправді при голодуванні навіть у людей з ожирінням його вміст в крові зменшується поряд з підвищенням апетиту і обмеженням витрати енергії. Однак ефективно лікувати ожиріння лептином не вдалося.

Найбільший спектр різноманітних ефектів цього гормону продемонстрований при його фізіологічних концентраціях в крові. Він впливає на функцію надниркових залоз, щитовидної залози і гонад. У мишей, наприклад, прискорює статеве дозрівання; у людей в деяких ситуаціях відновлює порушену продукцію гонадотропінів. Завдяки власним специфічних рецепторів цей пептид бере участь в синтезі стероїдів в яєчниках, тестикулах і плаценті, а також модулює функцію передміхурової залози. Більш того, він може підвищувати активність ароматази (ферменту, що каталізує синтез жіночих статевих гормонів - естрогенів) в нормальних і пухлинних епітеліальних клітинах молочної залози. Це стає особливо важливим, оскільки маммарно епітелій практично оточений жировою тканиною. Інші ендокринні функції лептину пов'язані з його впливом на кісткову тканину, імунітет, на утворення нових судин (ангіогенез) і стимуляцію кровотворного паростка (гемопоез). Істотно, що деякі з цих ефектів, так само як і ті, які мають відношення до енергетичного забезпечення, можуть реалізуватися нема на периферії, а на рівні гіпоталамічних нейронів.

"Центральними" ефектами володіє і інтерлейкін-6 (ІЛ-6), концентрація якого в тканини центральної нервової системи обернено пропорційна обсягу жирової маси. Це дозволяє запідозрити наявність дефіциту інтерлейкіну-6 при ожирінні у людей [9, 10]. Навпаки, в самій жировій тканині концентрація ІЛ-6 прямо пропорційна вазі тіла, порушень толерантності до глюкози та інсулінорезистентності. Це вказує на важливу роль цього гормоноподобного цитокина в механізмах розвитку метаболічних порушень.

Секретується жировою тканиною інгібітор-1 активатора плазміногену (PAI-1) належить до сімейства інгібіторів серинових протеаз і, за визначенням, бере участь в згортанні крові, порушення якого провокує онкогенез і атерогенез. Звідси цілком зрозуміла особливість цього інгібітора - підвищення його вмісту в крові у хворих на ожиріння і при синдромі інсулінорезистентності. Є дані про те, що ступінь ризику цукрового діабету 2-го типу і серцево-судинних захворювань залежить від концентрації в крові PAI-1, а його секреція в жировій тканині посилюється під впливом фактора некрозу пухлин. З іншого боку, ряд лікарських препаратів, що знімають прояв метаболічного синдрому інсулінорезистентності (бігуаніди, глітазони і, почасти, статини), знижують продукцію PAI-1 в крові.

Особливу увагу привернуто до адипонектину, вперше описаного в 1995-1996 рр. Інтерес до цього гормону жирової тканини в значній мірі визначається тим, що, на відміну від інших факторів жирової тканини, його зв'язок з інсулінорезистентністю носить назад пропорційний характер. Падіння концентрації адипонектину в крові, з одного боку, передує початку ожиріння і, з іншого - розвитку інсулінорезистентності, властивої СНІД-асоційованої ліподистрофії і цілому ряду інших патологічних процесів, включаючи захворювання серцево-судинної системи. Іншими словами, зниження вмісту адипонектину потрібно розглядати не як маркер об'єму жирової маси, а як попередник і елемент розвитку інсулінорезистентності. Цей зв'язок простежується і на генетичному рівні: у людей з ожирінням і проявами метаболічного синдрому виявлено носійство певних поліморфізмів гена адипонектину. При експериментальному введенні адипонектину спостерігаються антидіабетичний, протизапальний, протипухлинний і антиатерогенну ефекти, що підтверджує унікальність властивостей цього пептиду.

На початку 90-х років було виявлено інший фактор із сімейства комплементу, адіпсін.Його роль в розвитку ожиріння, гіперліпідемії і кардіоваскулярної патології хоча в даний час і не заперечується, але і не відстоюється з тим запалом, як раніше. Один з найменших за молекулярному вазі (12 кБ) і "юних" (щодо терміну виявлення) адіпокіни - резистин. Його назва відображає вихідну точку зору про участь цього пептиду у втраті чутливості до інсуліну. Проте, сьогодні висловлюються певні сумніви в подібних властивостях резистину і підкреслюється зміна рівня його продукції в ході диференціювання адипоцитів [9].

Набагато більше ясності щодо пептидів так званої ренін-ангіотензин системи, які виявлені не тільки в нирках, а й інтенсивно секретуються жировою тканиною. До них відносяться самі ренін і ангіотензин I і II, а також їх рецептори, ангиотензиноген, ангіотензин-перетворює фермент і деякі інші протеази. Сумарна функція даних пептидів зводиться до регуляції судинного тонусу і водно-мінерального обміну, що має безпосереднє відношення до динаміки артеріального тиску. Інша їх особливість, яка зазвичай обговорюється значно менше, - вплив на розвиток самої жирової тканини, включаючи перетворення преадіпоціти в адипоцити.

І жирова тканина, і фактори, секретуються нею, так чи інакше пов'язані з утворенням і обміном стероїдних гормонів. Липофильность стероїдів пояснює їх розчинність в жирі і, відповідно, накопичення в жировій тканині в досить значних концентраціях. З іншого боку, існує і інша сторона, відповідно до якої стероїди утворюються і взаимопревращающихся в жировій тканині активно, тобто за рахунок присутніх у ній ферментів: ароматази (перетворює андрогени в естрогени), деяких гідроксістероіддегідрогеназ (наприклад, 11-, 17- і 3-ГСД) і стероїд-5-редуктази (конвертується чоловічий статевий гормон тестостерон в його активну похідне дигідротестостерон). Так, 11-ГСД 1-го типу каталізує в жировій тканині перетворення біологічно активного кортикостероїду кортизону в більш активний кортизол, а 17-ГСД - більш "слабких" фракцій андрогенів і естрогенів в їх більш потужні в біологічному сенсі похідні. Один з наслідків посиленої експресії 11-ГСД та надмірної дії кортикостероїдів - розвиток інсулінорезистентності, гіпертонії і ожиріння печінки. Навпаки, миші, позбавлені гена цього ферменту (нокаутні), виявляють хорошу чутливість до інсуліну і відсутність перерахованих патологічних станів [9].

Найбільш помітна роль ароматази в жировій тканині як "фабрики" естрогенів під час менопаузи, коли продукція цих гормонів в яєчниках істотно слабшає. Звідси випливає, що ожиріння у жінок в цей період, зокрема, в силу подібного "естрогенного ексцесу" стає фактором ризику для розвитку карцином ендометрію і молочної залози. Інша причина можливих онкологічних захворювань (не тільки перерахованих, але і раку товстої кишки, стравоходу, печінки, жовчного міхура, підшлункової залози, нирки і т.д.) у людей, які страждають ожирінням [2, 4, 11], - вже згадуваний синдром інсулінорезистентності. Він чітко асоційований з дією гормонів жирової тканини і привертає не тільки до злоякісних пухлин, але і до великої кількості інших неінфекційних захворювань людини.

З іншого боку, з наданих раніше пояснень зрозуміло, чому, наприклад, інгібітор-1 активатора плазміногену служить фактором ризику виникнення патологій, а адипонектин, навпаки, "захищає" від них. Частина адіпокіни володіє і безпосереднім впливом на проліферацію клітин-мішеней, що в сукупності з дією цих факторів "на" і "через" репродуктивну систему (приклад - лептин) додатково пояснює їх залучення в патогенез багатьох з перерахованих патологічних станів.

Якщо узагальнити відомості про гормони жирової тканини (в тому числі і про згадуваних мимохіть або зовсім не згадуваних), видно, що частина з них продукується переважно адипоцитами, а частина - "нежирових" компонентом адипозного органу [9]. Так, продукція лептину адипоцитами значимо перевищує таку для "нежирових матриксу", секреція адипонектину тими і іншими приблизно однакова, а продукція ФНП і ІЛ-6 в жирових клітинах істотно (до 5-10 разів) слабкіше, ніж в нежирових. Значить, ступінь гетерогенності жировій тканині (співвідношення адипоцитів і неадіпоцітов) далеко не байдужа для її ендокринної функції.

Знання обсягу окремих жирових депо і топографії жироотложения також представляє не тільки академічний інтерес. Це пов'язано перш за все з тим, що концентрація деяких адіпокіни і активність ряду ферментів вище в висцеральном жирі (що має вихід на систему портальної вени), а інших, навпаки, - в підшкірному жирі, замикає на загальну циркуляцію (табл.2). Освіта в жировій тканині пептидних та стероїдних гормонів дозволяє говорити про неї як про своєрідний аналог яєчника, який в рівній мірі служить джерелом і статевих стероїдів, і пептидів (типу ингибина). "Подвійне забезпечення функцій" (приклад - згадуване різноспрямований вплив лептину і PAI-1, з одного боку, і адипонектину, з іншого, на інсулінорезистентність) також може розглядатися як важлива характеристика гормоноподібних продуктів, секретується жировою тканиною.

Quo vadis?

Отже, що далі і куди йти? По-перше, зрозуміло, що "клуб адіпокіни" ще далеко не закрите, оскільки число знайдених в жирової тканини працюють генів поки істотно перевершує відповідний список ідентифікованих в ній молекул. Ясно також, що перш ніж говорити про якісь впливах, необхідно мати більш чітке і повне уявлення про фізіологію і патології ендокринної функції адипозного органу. Проте очевидно, що багато хто з перерахованих факторів можуть і повинні використовуватися як превентивні і терапевтичні агенти, які застосовуються в першу чергу для боротьби з основними захворюваннями людини, асоційованими з ожирінням, схудненням і інсулінорезистентністю (атеросклерозом, СНІДом, деякими онкологічними захворюваннями і т.д ., див. вище). Серед них знайдеться місце і відповідним фармакологічних препаратів, і сучасним варіантам біотерапії (включаючи гено- і імунотерапію), а також і самим гормонам жирової тканини і модифікаторів їх продукції. Тут можна, по аналогії, послатися на відносно недавно виявлений в м'язовій тканині гормон миостатин: його позитивний вплив продемонстровано в експерименті при лікуванні ряду миопатий. Кахексія і збільшення ваги, характерні для онкологічних хворих в різних клінічних ситуаціях (в тому числі при хіміо- і гормонотерапії), очевидно, супроводжуються змінами в секреції адіпокіни, які можуть мати як маркерное, так і предсказательное значення.

Серед проблем, асоційованих з ендокринною функцією жирової тканини, слід виділити і так зване фетальний програмування (зв'язок спектра захворювань у дорослому житті з особливостями внутрішньоутробного динаміки маси тіла і з її подальшим "наганяй" приростом), секулярний тренд (акцелерации розвитку) і децелерацій (зниження швидкості приросту) провідних захворювань людини після досягнення певного віку (зазвичай 80-85 років). У всіх цих прикладах частка жиру в тілі, а, отже, і відповідні ендокринні особливості можуть мати важливе, якщо не вирішальне значення.

* * *

Історія наукового і клінічного пошуку нерідко йде по колу, тому і ми, описавши певну "жирову траєкторію", повернемося до початку.

В об'єднаному королівстві людського організму містер Ж., як бачимо, грає далеко не останню роль. Своєрідну "жирову подушку" (найчастіше збільшується в розмірах з віком, хоча і не по експоненті), ні в якому разі не можна назвати пасивним баластом, на що часто посилаються в популярних виданнях. Саме "активна життєва позиція" містера Ж., його здатність, як правило, з користю для організму сприймати гормональні регуляторні сигнали і виробляти власні гормони дуже примітна.

Ефекти адіпокіни, що реалізуються і місцево, і на відстані, нерідко перетворюють жирову тканину в "джина з пляшки", як тільки долається верхня або нижня межа того, що прийнято називати нормою.

Одночасний наступ ери трьох епідемій: неінфекційної (перш за все, ожиріння, цукрового діабету 2-го типу, атеросклерозу, гормонозалежних новоутворень), інфекційно-вірусної (СНІДу, повернення туберкульозу і т.д.) і соціальної (куріння, алкоголізму, наркоманії та ін .) ставить вивчення ендокринології жирової тканини в центр тієї площадки, де сходяться і перетинаються інтереси різних розділів внутрішньої медицини, епідеміології і статистики захворювань сучасної людини.

список літератури

1. Wellen KE, Hotamisligil GS // J. Clin. Invest. 2003. V.112. P.1785-1788.

2. Berstein LM Macrosomy, obesity, and cancer. NY, 1997..

3. Берштейн Л.М. Що вивчає топоендокрінологія? // Природа. 1991. №7. C.72-76.

4. Дильман В.М. Чотири моделі медицини. Л., 1987.

5. Дідів І.І., Мельниченко Г.А., Фадєєв В.В. Ендокринологія. М., 2000..

6. Ожиріння. Керівництво для лікарів / Ред. Н.А.Беляков, В.І.Мазуров. Спб., 2003.

7. Zimmet P. // J. Intern. Med. 2000. V.247. P.301-310.

8. Hirsch J. et al. // Med. Clin. North Amer. 1989. V.73. P.83-95.

9. Kershaw EE, Flier JS // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2004. V.89. P.2548-2556.

10. Matsuzawa Y. et al. // Horm. Res. 2003. V.60. Suppl.3. P.56-59.

11. Calle EE et al. // New Engl. J. Med. 2003. V.348. P.1625-1638.


  • Гормони жирової тканини

  • Скачати 21.05 Kb.