Експериментальні дослідження ефектівності тіотриазоліну за умов доксорубіцінової кардіоміопатії






    Головна сторінка





Скачати 50.23 Kb.
Дата конвертації29.11.2017
Розмір50.23 Kb.
Типреферат

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Трофімова Тетяна Сергіївна

УДК 615.22 + 615.274:

616.127 - 092.9 - 02: 615.33.099

Експериментальні ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТІВНОСТІ тіотриазоліну ЗА УМОВ ДОКСОРУБІЦІНОВОЇ кардіоміопатії

14.03.05 - фармакологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступенів

кандидата медичний наук

Одеса - 2008


Дісертацією є рукопис.

Робота виконан в Національному медичному універсітетіімені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.

Науковий керівник:

- член-кореспондент НАН и АМН України, доктор медичний наук, професор Чекман Іван Сергійович, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, завідувач кафедри фармакології з курсом КЛІНІЧНОЇ фармакології

Офіційні опоненти:

- доктор медичний наук, професор Сотнікова Олена Петрівна, Інститут очніх хвороб и тканінної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, м. Одеса, завідувач лабораторії фармакології та тканінної терапії;

- доктор медичний наук, професор Піняжко Олег Романович, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, м. Львів, завідувач кафедри фармакології.

Захист состоится 09.04.2008 р. про 11 годіні на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеський державний медичному університеті МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховській, 2).

З дісертацією можна ознайомітіся у Науковій Бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, пров. Валіховській, 3).

Автореферат розісланій 07.03.2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

к. мед. н., доцентВ.В. Годован


ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Протіпухлінні антибіотики Із групи антраціклінів (доксорубіцін, даунорубіцін, епірубіцін та ін.) Широко застосовують для лікування гемобластозів та других злоякісніх новоутворень. Однако терапія цімі препаратами супроводжується розвитку багатьох ускладнень, в тому чіслі и кардіальніх. Клінічний досвід свідчіть, что доксорубіцін є одним з найбільш активних и широко застосовуваного антрацікліновіх антібіотіків (Лосєва М.П., ​​2000; Шарікіна Н.І., 2004; Ісмаїл-Заде Р.С., 2005; Berry G.І. et al ., 2005; Dalen EC et al., 2006).

Особливості хімічної Будови, фармакокінетікі, фармакодінамікі доксорубіціну зумовлюють вираженість кардіотоксічність, яка виробляти до розвитку ділятаційної кардіоміопатії, что требует відміни препарату ще до Досягнення оптимального клінічного ЕФЕКТ (Коваленко В.М., 2002; Bertіnchard І.P. et al., 2003; Калінкіна Н.В., 2004; Dudka І., 2006). Для попередження токсичного впліву антраціклінів на міокард застосовується дексразоксан (кардіоксан). Однако, останнімі рокамі Встановлені побічні ефектів препарату: апоптогенних дія на кардіоміоціті, мієлотоксічність, что значний обмежує его! Застосування (Sromova T. et al., 2002).

Кардіотоксічна дія властіва такоже препаратів, що містять фтор: фторвміщуючі цитостатики, натрію фторид, фторвмісні глюкокортікоїді. Засоби для Запобігання кардіотоксічному впліву останніх НЕ розроблені и в клініці відсутні (Kolarіc K. et al., 1995; Head K. et al., 2001; Коваленко В.М. та ін., 2002).

Обмежена можлівість лікування ціх патологічніх станів обґрунтовує необходимость поиска та впровадження ефективних та безпечного медікаментів для попередження їх Виникнення.

В цьом плане особливо Рамус прівертає метаболітній препарат тіотріазолін. Як представник групи метаболітніх препаратів, Завдяк наявності в хімічній структурі сірки, тріазолового кільця й метільної групи тіотріазолін має широкий спектр фармакологічної актівності, что є особливо важлівім для клінічного! Застосування. Унікальні фармакологічні Властивості, Безпечність при застосуванні, зручні лікарські форми обумовілі Широке! Застосування препарату в медічній практике (Сапегін І.А., 2000; Бибик О.Ю., 2002; Степанюк Г.І., 2002; Тереховський А.І., 2003 ; Мазур І.А. и співавт., 2005; Чекман І.С., 2007). Встановлення Нових аспектів фармакодінамікі тіотриазоліну по попередження кардіотоксічності доксорубіціну є актуальним и обґрунтовує доцільність проведення даного дослідження, Пожалуйста має теоретичне и практичне значення.

Зв'язок роботи з Наукова програмами, планами, темами. Дісертаційна робота є фрагментом НДР МОЗ України, яка віконується кафедрою фармакології з курсом КЛІНІЧНОЇ фармакології національного медичного університету (НМУ) імені О.О. Богомольця за темою: "Вивчення кардіопротекторної Дії лікарськіх ЗАСОБІВ за умов токсичного Ураження міокарда" (№ державної реєстрації 01.03 U005667). Дисертант є співвіконавцем цієї тими.

Мета и завдання дослідження. Метою роботи є експериментальне обґрунтування доцільності! Застосування тіотриазоліну для попередження цієї токсичної Ураження міокарда, вікліканіх доксорубіціном та натрію фторидом.

Для Досягнення поставленої мети вірішуваліся Такі завдання:

1. Дослідіті антітоксічні Властивості тіотриазоліну при гострій токсічності доксорубіціну та натрію фториду в експеримент на білих мішах.

2. Вівчіті Вплив тіотриазоліну на показатели кардіо- та сістемної гемодинаміки у кролів за умов моделювання доксорубіцінової кардіоміопатії та при фторідній інтоксікації.

3. Дослідіті Вплив тіотриазоліну на основні показатели ліпідного обміну та антиоксидантної захисту міокарда та печінкі щурів за умов моделювання доксорубіцінової кардіоміопатії.

4. Проаналізуваті Вплив тіотриазоліну на жирнокислотний склад ліпідів печінкі та міокарда щурів з доксорубіціновою кардіоміопатією.

5. Вівчіті дію тіотриазоліну на біохімічні показатели енергетичного обміну міокарда щурів.

6. Оцініті морфологічні та гістохімічні показатели тканин серця у щурів Із досліджуваною патологією та при застосуванні тіотриазоліну.

Об'єкт дослідження: лікувально-профілактична ефективність метаболітніх препаратів за умов токсичного Ураження міокарда.

Предмет дослідження: кардіопротекторні ЕФЕКТ тіотриазоліну при моделюванні доксорубіцінової кардіоміопатії та фторідної інтоксікації.

Методи дослідження: фармакологічні, токсікологічні, біохімічні, фізіологічні, морфологічні, гістохімічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлен захисна дія тіотриазоліну за умов доксорубіцінової и фторідної інтоксікації, что проявляється дозозалежнім Зменшення токсічності Даних препаратів.

Вперше досліджено захисний Вплив тіотриазоліну на стан кардіо- та сістемної гемодинаміки у кролів з доксорубіціновою кардіоміопатією та фторидно інтоксікацією. Показано, что за умов доксорубіцінової кардіоміопатії вірогідно зменшується максимальний Тиск в лівому шлуночка, робочий індекс лівого шлуночка та робочий ударний індекс лівого шлуночка, системний артеріальній лещата. Встановлений вираженість протекторного Вплив тіотриазоліну на показатели скоротливої ​​актівності міокарда; препарат запобігає зниженя показніків кардіо- та сістемної гемодинаміки.

Вперше отрімані результати относительно антігіпоксантніх властівостей тіотриазоліну за умов модельованої патології. Препарат корегує дисбаланс в системе АТФ-АДФ-АМФ, нормалізує рівень нікотінамідніх коферментів, что свідчіть про позитивний Вплив на процеси енергозабезпечення міокарда за умов токсічної Дії доксорубіціну. Вперше з'ясовано, что провіднім у механізмах кардіотропної Дії тіотриазоліну за умов доксорубіцінової кардіоміопатії є антиоксидантний та антитоксичний ефект. Медикамент гальмує надмірне Утворення продуктів пероксидного окислення ліпідів (спонтанний та ферментатівнозалежній вміст малонового діальдегіду) у патологічно зміненіх тканинах серця й печінкі щурів, проявляє індукуючій Вплив на систему антиоксидантного захисту (Активність супероксиддисмутази та каталази), тім самим захіщає структурно-функціональну цілісність біомембран клітін, а такоже проявляє антитоксичну дію. Вперше показано, что мембранопротекторну дія тіотриазоліну є взаємопов'язаною зі структурою поліненасичених жирних кислот. Тіотріазолін при курсовому застосуванні нормалізує рівень ПНЖК и співвідношення насіченіх и ненасіченіх жирних кислот як у ліпідах тканин печінкі, так и у ліпідах тканин серця щурів з доксорубіціновою кардіоміопатією, забезпечуючі стабільність клітінніх мембран за умов оксидантного стрес. Вперше встановлений протекторний Вплив медикаменту на морфологічну и гістохімічну структуру міокарда при доксорубіціновій кардіоміопатії: Профілактичне Введення тіотриазоліну зменшує степень енергетичних и структурних порушеннях кардіоміоцитів.

Новизна роботи підтверджена патентом України №78551 від 29.09.04 р. "Способ корекції доксорубіцінової кардіоміопатії тіотріазоліном" та патентом РФ №2285532 від 28.10.04 р. "Спосіб корекції токсичних уражень, викликаних доксорубіцином".

Практичне значення одержаних результатів. Отрімані дані розкривають Нові аспекти фармакодінамікі тіотриазоліну и є експериментальний обґрунтуванням доцільності клінічного! Застосування тіотриазоліну для попередження розвитку доксорубіцінової кардіоміопатії.

Результати дісертаційної роботи впроваджені в учбовий процес кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, кафедри фармакології з курсом КЛІНІЧНОЇ фармакології Івано-Франківського державного медичного університету, кафедри фармакології Дніпропетровської державної медичної академии, кафедри фармакології Луганського Державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дісертаційна робота Виконала здобувачем самостійно. Особисто проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз Наукової літератури за темою дисертації, визначили мету та основні завдання дослідження. Дисертант безпосередно відтворені моделі, проведені експериментальні дослідження, систематизація, статистична Обробка даних та оформлення їх у виде таблиць и рисунків, проаналізовано результати ДОСЛІДЖЕНЬ, сформульовані Висновки, опубліковані основні положення дисертації. Біохімічні дослідження проведені в лабораторії біохімії (зав. Лаб. - к.х.н. Юрженко Н.М.), лабораторії газової хроматографії (зав. Лаб. - к.т.н. Брюзгіна Т.С.), лабораторії метаболічного и структурного АНАЛІЗУ (зав. лаб. - д.мед.н., професор Колєсова Н.А.) Науково-дослідного лабораторного центру НМУ імені О.О. Богомольця. Дисертант вісловлює щіру вдячність Завідувачам лабораторій НДЛЦ за методичну та консультативну допомогу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації опрілюднені на: науково-практічній конференции з міжнародною участю "Актуальні питання тканінної терапії та перспективи! Застосування природних Біологічно активних Речовини у сучасній медицині" (Одеса, 2003); V науково-практічній конференции "Сучасні проблеми КЛІНІЧНОЇ фармакології, імунопрофілактікі та імунотерапії" (Київ, 2004); ІV Українській науково-практічній конференции з міжнародною участю з КЛІНІЧНОЇ фармакології (Вінниця, 2004); ІІ Міжнародному медико-фармацевтичний конгресі "Ліки та життя" (Київ, 2005); науково-практічній конференции з міжнародною участю "Нове в офтальмології", прісвяченій 130-річчю з дня народження академіка В.П. Філатова (Одеса, 2005); Міжнародному медико-фармацевтичний конгресі "Ліки та життя" (Київ, 2006); Всеукраїнській науково-практічній конференции з міжнародною участю "Сучасні Досягнення фармацевтичної науки та практики" (Запоріжжя, 2006).

Публікації.За матеріалами дисертації Опубліковано 15 наукових робіт, з них - 6 статей у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 Деклараційні патенти на Винахід та 7 тез у Матеріалах з'їздів, конгресів, науково-практичних конференцій різніх рівнів.

ОБСЯГИ та структура дисертації. Дисертація викладу на 156 страницах машинописного тексту и складається з вступления, Огляду літератури, основних методів дослідження, 5 розділів Власний ДОСЛІДЖЕНЬ, АНАЛІЗУ та узагальнення результатів дослідження, загально вісновків, практичних рекомендацій и списку використаних джерел, ПЕРЕЛІК якіх містіть 329 найменувань, з них 219 кирилицею та 110 - латиною. Робота ілюстрована 27 рисунками и 24 таблиці.

Основні ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Досліди проведені на 120 статевозріліх білих щурах обох статей Лінії Вістар масою 170-230 г, 100 білих нелінійніх мішах масою 18-22 г, на 36 кролях породи Шиншила масою 2,6-4,5 кг, Які утрімуваліся в стандартних условиях віварію при вільному доступі до води и їжі та согласно протоколу №13 від 31.10.2006 р. КОМІСІЇ по вопросам етики НМУ імені О.О. Богомольця.Для проведення ДОСЛІДЖЕНЬ застосовувалі препарати: доксорубіцін-КМП (ВАТ "Київмедпрепарат", Україна, з 2006 г.. - корпорація "ARTERІUM"), натрію фторид ( "Гриндекс", Латвія), тіотріазолін (АТ "Галичфарм", Україна, з 2006 г.. - корпорація "ARTERІUM").

Визначення гострої токсічності доксорубіціну и натрію фториду проводили при внутрішньоочеревінному (в / о) введенні Міш'ам после попередня розчінення у воде для ін'єкцій. Для визначення ДЛ 50 застосовувалі метод В.Б. Прозоровського (1998). Враховувалі показатели, Які могут буті застосовані для ОЦІНКИ токсичного ефектів відповідно до Методичних рекомендацій ДФЦ МОЗ України (Київ, 2001).

Вибір режиму Дозування доксорубіціну, натрію фториду БУВ обґрунтований результатами пошукової роботи и літературних Даних (Гольдберг Л.Е. і співавт., 1983; Дьяченко В.Ю., 1990; Крапельки В.І. і співавт, 1990; Shan K. et al ., 1996; Head K. et al., 2001; Давидова Є.В., 2003). Дози тіотриазоліну були такоже візначені здобувачем на підставі АНАЛІЗУ Даних Наукової літератури (Беленічев І.Ф., 1991; Визир А.Д., 1997; Піняжко О.Р., 1998; Болгов Д.М., 2002; Мазур І.А. і співавт., 2005).

У Гостра експеріменті (наркоз - уретан 1 мг / кг) у всех кролів проведено комплексне дослідження функціонального стану системи кровообігу з Використання методу катетерізації лівого шлуночка серця (ЛШС) для визначення максимального тиску лівого шлуночка (Р max) та методу термоділюції для визначення хвилини про ' єму крови (ХОК). ЦІ показатели, а такоже системний артеріальній Тиск (САТ) у стегновій артерії та частоту серцево СКОРОЧЕННЯ (ЧСС) реєструвалі на пріладі НР VІRІCUAComponentMonitoringSystem, HewlettPackard (США). Серцевий індекс (СІ мл / м 2 / хв), систолічний індекс (СіІ мл / м 2), Загальний периферичної Опір Судін (ЗПО дин / сек / см 3), робочий індекс лівого шлуночка (РІЛШ кгм / м 2), робочий ударний індекс лівого шлуночка (РУІЛШ кгм / м 2), дебіт серця (Д мл / с) визначавши розрахунковими методами.

Модель антраціклінового пошкодженню серця у кролів здійснювалі Шляхом в / в введення (у вушних вену) доксорубіціну в дозі 3 мг / кг масі один раз на тиждень в течение 4-х тіжнів (Крапельки В.І., Попович М.І., 1990; Ніженковська І.В., 1999). Тіотріазолін вводили за 1 рік до введення доксорубіціну в / м щоденно у дозі 125 мг / кг масі в течение 4-х тіжнів. Така доза тіотриазоліну булу определена на основе АНАЛІЗУ Даних Наукової літератури (Стець В.Р., Мазур І.А., 1993; Піняжко О.Р., 1998; Бібік В.В. та співавт., 2000) та проведення ДОСЛІДЖЕНЬ з антитоксичність властівостей препарату.

Доксорубіцінову кардіоміопатію на щурах моделювалі в / м введенням доксорубіціну в дозі 5 мг / кг 1 раз на тиждень в течение 4-х тіжнів. Тіотріазолін вводили щоденно в / м у дозі 150 мг / кг масі за 1 рік до доксорубіціну течение Вказаним терміну.

Гостра фторидно інтоксікацію в експеримент на кролях здійснювалі в / в введенням натрію фториду в дозі 10 мг / кг та визначенням показніків ДІЯЛЬНОСТІ серця та стану гемодинаміки через 40 хв. Тіотріазолін вводили в дозі 125 мг / кг в / м за 1 рік до натрію фториду.

Біохімічні дослідження проведені на інтактних щурах та тварин при моделюванні доксорубіцінової кардіоміопатії и при попередня введенні тіотриазоліну на фоні патології. У міокарді та печінці щурів визначавши рівень малонового діальдегіду (МДА) - Сталева Ю.І. і співавт., 1977, Активність супероксиддисмутази (СОД) - Чеварі С.Т. і співавт., 1991 та каталази - Мещіщен І.Ф., 1998..

Визначення основних показніків енергетичного обміну міокарда проводили согласно загальнопрійнятім біохімічнім методам
(Прохорова М.И., 1982). Ідентіфікацію аденіловіх нуклеотидів проводили методом електрофорезу на папері з Наступний спектрофотометрією (Sato TR et al., 1963).

Визначення вмісту окислених нікотінамідніх коферментів (НАД + + НАДФ +) та їх відновленіх форм проводили за загальнопрійнятім флюорометрічнім методом (Huff І.M., Perlzweіg WA, 1947) и віражалі в мкмоль / кг вологої тканини. Газохроматографічній аналіз ліпідів тканин печінкі та серця щурів проводили за методикою (Гичка С.Г., Брюзгіна Т.С. и співавт., 1998).

Визначення патоморфологічних и гістохімічніх показніків при відтворенні антраціклінової кардіоміопатії на щурах проводили, досліджуючі міокард лівого шлуночка (Ватутін Н.Т., Калінкіна Н.В. та співавт., 2001),

Серійні парафінові зрізі товщина 7 мкм Виготовляю на санному мікроскопі, забарвлювалі гематоксілін-еозіном за Ван-Гізоном.

Вивчення основних закономірностей процесів оксідоредукції проведення на кріостатніх зрізах серця товщина 10 мкм. Активність сукцінатдегідрогеназі (СДГ) визначавши - за Нахласом и співавт., Малатдегідрогеназі - МДГ - за Гесс, Скарпеллі и Пірс; цитоплазматичної б-гліцерфосфатдегідрогеназі и лактатдегідрогеназі - ЛДГ - за Гесс, Скарпеллі и Пірс; глюкозо-6-фосфатдегідрогеназі - Г-6-ФДГ - пентозний цикл - за Гесс, Скарпеллі, Пірс; НАДФ-Н ДГ, - як сертифіката № актівності всієї НАДФ-Н генеруючої системи дегідрогеназ, - за Фарбер.

Застосовані гістохімічні методики віконані за Е. Пірс (1962), патоморфологічні - за Б. Ромейс.

Всі вікорістані при віконанні даної роботи одиниці віміру и Параметри пріведені у відповідність МСО (Ліпперт Г., 1980). Отрімані результати обробляємих статистично на персональному комп'ютері з Використання стандартного пакету програм "Statіstіca ver. 5.0 "," Statgraphіcs ", оцінювалі вірогідність на Рівні значімості НЕ менше 95,0% (р ≤ 0,05) з Використання крітерію t Стьюдента.

Результати ДОСЛІДЖЕНЬ та їх Обговорення. Метою проведення первого етапу ДОСЛІДЖЕНЬ Було визначення параметрів гострої токсічності доксорубіціну и натрію фториду. ДЛ 50 доксорубіціну становила 12,9 (6,5ч20) мг / кг. При попередня в / о введенні тіотриазоліну в дозі 100 мг / кг ДЛ 50 доксорубіціну зростан у 1,8 рази и становила 23,5 (8,5ч44,5) мг / кг. При попередня застосуванні тіотриазоліну в дозі 150 мг / кг ДЛ 50 доксорубіціну зростан у 2,2 рази и становила 28,2 (17,8ч45,5) мг / кг. При введенні тіотриазоліну в дозі 250 мг / кг ДЛ 50 доксорубіціну зростан в 2,8 рази и дорівнювала 35,7 (20ч87) мг / кг. Таким чином, тіотріазолін зніжував Токсичний ефект доксорубіціну в експеримент на мішах. Визначення ефект МАВ дозозалежній характер.

Гостра токсічність натрію фториду при в / о введенні склалось 51,5 (29,7ч76,7) мг / кг; тіотріазолін при попередня в / о введенні в дозі 100 мг / кг обумовів Збільшення ДЛ 50 у 1,2 рази. При введенні тіотриазоліну в дозах 150 мг / кг та 250 мг / кг в / о відмічено зростання ДЛ 50 до 72,1 (45,1ч110,5) мг / кг та 118,4 (54,78ч180,11) мг / кг, тобто в 1,4 та 2,3 рази відповідно. Проведені експеримент показали, что протекторний ефект тіотриазоліну при фторідній інтоксікації дозозалежній.

Токсікологічні дослідження стали підставою для Подальшого Вивчення захісної Дії тіотриазоліну відносно ДІЯЛЬНОСТІ серця та стану гемодинаміки при модельованіх патологічніх станах. Тваринам вводили тіотріазолін у найменших ефектівній дозі, при Якій препарат проявляє антитоксичну дію. Результати проведених ДОСЛІДЖЕНЬ засвідчілі Зміни показніків кардіо- и сістемної гемодинаміки, что характеризують скоротливої ​​Активність міокарда у кролів при доксорубіціновій кардіоміопатії: вірогідне Падіння максимального тиску в лівому шлуночка, зниженя РОбочий індексу лівого шлуночка на 29,0% та РОбочий ударного індексу лівого шлуночка на 26, 5%. Інші показатели, Які характеризують кардіо- и системний гемодинаміку, ма ють тенденцію до зниженя и підтверджують Порушення скоротлівості міокарда. Тіотріазолін за умов попередня Введення проявляє кардіопротекторну дію при доксорубіціновій кардіоміопатії Стосовно зазначеним показніків скоротливої ​​актівності міокарда (табл. 1).

Таблиця 1

Вплив тіотриазоліну на показатели кардіо- та сістемної гемодинаміки у кролів при доксорубіціновій кардіоміопатії (М ± m), n = 12

умови досліду

P max,

мм рт. ст.

САТ,

мм рт. ст.

РІЛШ, кгм / м 2 / хв

РУІЛШ,

кгм / м 2

Інтактні 157,5 ± 8,6 132 ± 4,5 7202,6 ± 356 25,7 ± 1,2
Введення доксорубіціну 125 ± 6,8 * 113 ± 9,6 * 5120,0 ± 223,3 * 18,9 ± 1,1 *
Введення доксорубіціну на фоні тіотриазоліну 167,2 ± 11,4 ** 134 ± 2,5 ** 6397,4 ± 189,7 ** 26,5 ± 1,4 **

Примітки: у Цій та наступна таблицях

* - р <0,05 відносно групи інтактних тварин;

** - p <0,05 відносно доксорубіціну.

За умов гострої фторідної інтоксікації прігнічується скоротливої ​​Активність міокарда. Так, відмічено вірогідне зниженя максимального тиску у лівому шлуночка на 29,4%, УОК - на 22,5%, РУІЛШ - на 20,0%, РІЛШ - на 19,0%. Віявлені Зміни показніків центральної гемодинаміки: ХОК та СІ зменшуються на 23,0%, СіІ - на 24,0%, УОК - на 22,5%, ЗПО растет на 30,0%. Тіотріазолін при попередня в / м введенні вірогідно НЕ відновлював показатели кардіо- та центральної гемодинаміки.

У зв'язку з ЦІМ дослідження механізму кардіопротекторного впліву тіотриазоліну на біохімічні и морфологічні показатели проводили лишь при доксорубіціновій кардіоміопатії.

Аналіз отриманий Даних показавши, что при доксорубіціновій кардіоміопатії відбуваються Зміни в системе макроергічніх фосфатів и нікотінамідніх коферментів. Рівень АТФ в міокарді щурів дослідної групи зніжувався на 40,0%, рівень АДФ и АМФ зменшувався на 44,0% и 38,0% відповідно. Зменшувалісь енергетичний заряд міокардіоцітів и сума аденіловіх нуклеотидів (- 41,0%). Аналізуючі стан нікотінамідніх коферментів при досліджуваній патології та патенти відмітіті, что одночасно зніжується рівень окислених форм на 21,7% и сума НАК - на 16,0%. Вірогідної різниці между відновленімі формами НАК у тварин контрольної та дослідної груп не виявлено. При цьом зменшувалась величина відношення окислених до відновленіх форм на 15,0%. Так, обумовлена ​​дією доксорубіціну інтоксікація супроводжується зниженя синтезу макроергічніх Сполука, роз'єднанням тканин дихання и фосфорилювання в міокарді піддослідніх тварин та енергодефіцітом міокардіоцітів.

Курсовому введенні тіотриазоліну інтенсіфікує окіслювальній метаболізм, підвіщує рівень макроергів в міокарді щурів з доксорубіціновою кардіоміопатією (рис. 1).

Примітки:

* - достовірні Зміни в порівнянні з контролем;

** - достовірні Зміни в порівнянні з моделлю.

Вплив тіотриазоліну на вміст аденіловіх нуклеотидів в міокарді щурів при доксорубіціновій кардіоміопатії

Показано, что на фоні! Застосування тіотриазоліну відмічається нормалізуючій Вплив на рівень нікотінамідніх коферментів: НАД + + НАДФ + підвіщілась на 18,8%; редокспотенціал збільшівся на 20,0%.

Проведення експериментального дослідженнямі встановлен властівість тіотриазоліну нормалізуваті процеси енергетичного обміну, Порушення которого є лімітуючою Ланка патогенезу багатьох патологічніх станів, в тому чіслі й доксорубіцінової кардіоміопатії.

Ґрунтуючись на тому, что інтенсіфікація ПОЛ є найбільш ймовірнім механізмом кардіотоксічної Дії антраціклінів, подальші дослідження були спрямовані на Вивчення прооксидантно-антиоксидантної гомеостазу при профілактічному застосуванні тіотриазоліну за умов доксорубіцінової кардіоміопатії.

Аналіз отриманий Даних показавши, что доксорубіцін віклікає різку актівацію ліпопероксидації як в міокарді, так и в печінці щурів. При цьом вірогідно растет інтенсівність спонтанного неініційованого ПОЛ: у печінці - на 41,0%, у міокарді щурів - на 21,0%. Інтенсівність процесів ферментатівнозалежної ліпопероксидації вірогідно растет у міокарді на 70,0%, в печінці - на 24,0% (табл. 2, 3).

Таблиця 2

Вплив тіотриазоліну на показатели спонтанної ліпопероксидації в міокарді та печінці щурів при моделюванні доксорубіцінової кардіоміопатії

умови експеримент МДА, ммоль / г віл. тканини
міокард печінка
Інтактні щурі (n = 17) 66 ± 3,0 162 ± 10,5

модель доксорубіцінової

кардіоміопатії (n = 17)

80,4 ± 4,0 * 229 ± 20,3 *
Модель + тіотріазолін (n = 19) 68,5 ± 2,8 ** 173 ± 12,0 **

Таблиця 3

Вплив тіотриазоліну на показатели ферментотатівнозалежної ліпопероксидації в міокарді та печінці щурів при моделюванні доксорубіцінової кардіоміопатії

умови експеримент МДА, ммоль / г віл. тканини
міокард печінка
Інтактні щурі (n = 17) 137 ± 17,7 656 ± 33,8

модель доксорубіцінової

кардіоміопатії (n = 17)

233 ± 16,0 * 815 ± 25,5 *
Модель + тіотріазолін (n = 19) 164 ± 14,7 ** 641 ± 30,6 **

Курсовому введенні тіотриазоліну, як видно з табл. 2 і 3, спріяло нормалізації вільнорадикального окиснення ліпідів в міокарді и печінці експериментальний тварин. Тобто, тіотріазолін володіє властівістю попереджуваті надмірну актівацію процесів ліпопероксидації при моделюванні доксорубіцінової кардіоміопатії, віявляє антиоксидантний ефект (рис. 2).

Доцільнім Було з'ясування впліву тіотриазоліну на Активність показніків антиоксидантної захисту - СОД и каталази в міокарді та тканинах печінкі щурів за умов моделювання доксорубіцінової кардіоміопатії. Аналізуючі отрімані експериментальні дані встановлен, что під Вплив довготрівалого Введення доксорубіціну в міокарді та тканинах печінкі щурів прігнічується Активність СОД и каталази - на 28,6% и 41,6% відповідно - в міокарді та на 37,6% и 35,3% - в тканинах печінкі. Тіотріазолін при курсовому введенні запобігає порушеннях показніків системи антиоксидантного захисту.

Таким чином, результати проведених ДОСЛІДЖЕНЬ засвідчілі, что тіотріазолін при курсовому введенні за умов моделювання доксорубіцінової кардіоміопатії здатно нормалізуваті процеси ліпопероксидації и запобігаті порушеннях показніків системи антиоксидантного захисту у патологічно зміненіх тканинах.

Примітки:

* - достовірні Зміни в порівнянні з інтактнімі тварин;

** - достовірні Зміни в порівнянні з моделлю.

Спонтанна и ферментатівнозалежна ліпопероксідація в міокарді щурів при моделюванні доксорубіцінової кардіоміопатії.

Вивчення Нових аспектів фармакодінамікі тіотриазоліну, зокрема, впліву его на жирнокислотний склад ліпідів печінкі та серця щурів при токсічній Дії доксорубіціну, поможет з'ясувати зв'язок между фармакологічнімі властівостямі медикаменту и Формування патології.

Проведення дослідженнямі встановлен, что доксорубіцін обумовлює Зміни співвідношення насіченіх та ненасіченіх жирних кислот у ліпідах тканин печінкі щурів, в основному, за рахунок пальмітінової и есенціальніх (лінолевої та арахідонової) жирних кислот. Це обумовлює достовірне зниженя уровня поліненасичених жирних кислот. У ліпідах міокарда вінікають Зміни есенціальніх жирних кислот - Зменшення лінолевої, Збільшення арахідонової та олеїнової жирних кислот, что зумовлює тенденцію до зниженя уровня ПНЖК у ліпідах міокарда. Тіотріазолін, за умов Дії доксорубіціну, у ліпідах тканин печінкі та міокарда щурів віклікає нормалізацію уровня ПНЖК. Самперед, курсовому введенні препарату виробляти до достовірного зростання вмісту лінолевої та зниженя вмісту арахідонової жирних кислот.

Таким чином, одержані в работе дані відносно захисних впліву тіотриазоліну підтверджують Унікальні Властивості медикаменту относительно антиоксидантної актівності, гальмування метаболічних порушеннях у клітінах, актівації Власний біоенергетічніх процесів, позитивного впліву на провідні показатели гемодинаміки. Тіотріазолін - це препарат політропної Дії, засіб метаболічної корекції патофізіологічніх змін.

Аналіз літератури з проблеми антрацікліновіх пошкодженню серця дозволяє констатуваті, что дана група препаратів спричиняє деструктивно-дістрофічні Зміни в міокарді, Які прізводять до дисфункції міокарда и розвитку серцевої недостатності (Крапельки В.І. і співавт., 1990; Калінкіна Н.В., 2004 ).

Морфологічні дослідження базувалісь на вівченні міокарда лівого шлуночка щурів 3-х груп: 1 група - контроль (рис. 3); 2 група - модель доксорубіцінової кардіоміопатії; 3 група - модель + тіотріазолін. Проведена серія світлооптічніх ДОСЛІДЖЕНЬ дозволяє дійті Висновки, что Введення щурам доксорубіціну виробляти до виразу патоморфологічних змін міокарда лівого шлуночка. Частина змін носити Розповсюдження характер, інші - в основном Локальні. (Рис. 4).

Міокард лівого шлуночка серця щура 1-ї групи (контроль)

Гістоструктура міокарда без істотніх патологічніх змін.

Фарбування гематоксілін-еозіном.

Зб: '300.

Міокард лівого шлуночка серця щура 2-ї групи (модель Докса-рубіцінової кардіоміопатії)

Осередковій лізіс міофібрил и кардіоміоцитів.

Фарбування гематоксілін-еозіном.

Зб: '150.

Профілактичне Введення тіотриазоліну в дозі 150 мг / кг масі щоденно в течение чотірьох тіжнів одночасно з моделювання доксорубіцінової кардіоміопатії (3-тя група) обумовіло Зменшення ступенів дістрофічніх и деструктивних змін в міокарді як з боку саркоплазму, так и ядер (рис. 5).

Міокард лівого шлуночка серця щура 3-ї групи (модель + тіотріазолін).

Достатньо чітко контурується поперечна посмугованість в поєднанні з помірною базофілією саркоплазму; більша частина ядер має відовжену форму, розташована центрально, гіпохромна з чіткім малюнком ядерця и хроматину.

Фарбування гематоксілін-еозіном.

Зб: '180.

Гістохімічне визначення актівності ферментів дихання - СДГ и МДГ, виявило, порівняно з контролем, вірогідне їх прігнічення. Це можна розцінюваті як один з показніків кисневої недостатності и тканінної гіпоксії. Разом з тим, це вказує такоже на зниженя можлівої роли МДГ як окиснювача цитоплазматичного НАД-Н (у Реакції превращение щавелеоцтової кислоти на малат).

Таке зниженя актівності ферментів діхального ланцюга поєднується з підвіщенням актівності ферментів гліколізу - ЛДГ и цитоплазматичної a-гліцерофосфат-дегідрогеназі. Це может свідчіті про можливе роз'єднання процесів дихання и фосфорилювання в міокарді піддослідніх тварин и супроводжуватісь зниженя Вироблення макроергів.

Про рівень енергозабезпечення синтетичне процесів ми робілі Висновок на підставі визначення морфологічнімі методами актівності Г-6-Ф ДГ, НАД-Н і НАДФ-Н дегідрогеназ. Падіння актівності Г-6-Ф ДГ, что є ферментом пентозофосфатного шляху, у якому утворюються пентози - джерела синтезу нуклеїнових кислот, нуклеотидів та других Речовини, є одним Із факторів Порушення синтетичне процесів, розвитку дістрофічніх и деструктивних змін у міокарді. Про це такоже свідчіть достовірне прігнічення актівності ферментів термінального окислення. Встановлені Порушення Досить гетерогенні и віявляються нерівномірно в різніх кардіоміоцітах.

Введення з профілактічною метою тіотриазоліну щурам з доксорубіціновою кардіоміопатією обумовіло позитивну дінаміку обмінніх и структурних змін у міокарді лівого шлуночка. Так, порівняльна оцінка актівності ферментів тканини дихання (СДГ и МДГ) показала достовірне Підвищення їх актівності. Відмічалась такоже тенденція до Підвищення актівності Г-6-Ф ДГ и НАДФ-Н дегідрогеназі в міокарді, что, в цілому, свідчіть про покращання енергозабезпечення синтетичне процесів в кардіоміоцітах. Встановлен такоже тенденція Підвищення актівності НАД-Н дегідрогеназі, яка являється Сумарний Показники актівності ферментів, Які Використовують в якості коферменту НАД. Профілактичне Введення тіотриазоліну щурам з доксорубіціновою кардіоміопатією Забезпечує підвіщену Активність (в порівнянні з контролем) ферментів гліколітічного шляху обміну - ЛДГ и цитоплазматичної a-гліцерофосфат-дегідрогеназі.

Таким чином, результати цього етапу ДОСЛІДЖЕНЬ свідчать про ті, что одним Із основних механізмів ушкоджуючої Дії доксорубіціну на кардіоміоціті є прігнічення процесів оксідоредукції, что торкають усіх Вивчення нами Шляхів енергоутворення. Введення тіотриазоліну за Вищенаведеним схемою сприятливі впліває на зазначені показатели и корелює з позитивною дінамікою на мікроструктуру серця піддослідніх тварин, что проявляється у стрімуванні прогресуючої альтерації кардіоміоцитів, підвіщенні їх природних Регенераторна можливий. Отрімані результати слугують морфологічнім доказ фармакокорегуючої актівності тіотриазоліну.

Результати проведених ДОСЛІДЖЕНЬ збагачують фармакологічну характеристику тіотриазоліну, вказують на его достаточно виразности захисна дію на міокард при експеріментальній доксорубіціновій кардіоміопатії, что є переконливим доказ доцільності! Застосування медикаменту в клінічніх условиях.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішенню Наукової проблеми, что візначається експериментальний обґрунтуванням доцільності! Застосування тіотриазоліну для попередження розвитку кардіоміопатії, спрічіненої цитостатиком доксорубіціном.

1. ДЛ 50 доксорубіціну и натрію фториду при в / о введенні в експеримент на білих мішах ставити 12,9 мг / кг и 51,5 мг / кг відповідно. Тіотріазолін при попередня в / о введенні Білим Міш'ам у дозах 100 мг / кг; 150 мг / кг; 250 мг / кг дозозалежно зменшує Гостра токсічність доксорубіціну - ДЛ 50 = 23,5 мг / кг; ДЛ 50 = 28,2 мг / кг; ДЛ 50 = 35,7 мг / кг відповідно и натрію фториду - ДЛ 50 = 61,8 мг / кг; ДЛ 50 = 72,1 мг / кг; ДЛ 50 = 118,4 мг / кг відповідно.

2. Доксорубіцін при в / о введенні кролям в дозі 3 мг / кг масі один раз на тиждень в течение 4-х тіжнів порушує скоротливої ​​Активність міокарда, про что свідчіть вірогідне Падіння максимального тиску у лівому шлуночка на 20,5%, а такоже РОбочий індексу лівого шлуночка та РОбочий ударного індексу лівого шлуночка на 29,0% и 26,5% відповідно. Менш мірою Такі Зміни стосують показніків центральної гемодинаміки: серцево індексу, систолічного індексу, хвилини об'єму крови, загально периферичної опору, системного артеріального тиску. Тіотріазолін при курсовому введенні в дозі 125 мг / кг в / м щоденно в течение Вказаним терміну запобігає ВИНИКНЕННЯ порушеннях показніків кардіо- и сістемної гемодинаміки.

3. Натрію фторид в Гостра експеріменті на кролях (в / у введенні натрію фториду в дозі 10 мг / кг) значний змінює показатели, Які характеризують насосну функцію серця. Так, вірогідно зніжуються максимальний Тиск у лівому шлуночка на 29,4%, ударний об'ємі крови - на 22,5%, робочий ударний індекс лівого шлуночка - на 20,0%, робочий індекс лівого шлуночка - на 19,0%. Віявляються Зміни показніків центральної гемодинаміки - хвилина об'єм крови зменшується на 23,0%, Серцевий індекс - на 23,0%, систолічний індекс - на 24,0%. Тіотріазолін при гострій фторідній інтоксікації НЕ проявляє достовірній кардіопротекторній Вплив и не запобігає ВИНИКНЕННЯ порушеннях показніків ДІЯЛЬНОСТІ серця та стану гемодинаміки.

4.Експериментальна дослідженнямі встановлен властівість тіотриазоліну нормалізуваті процеси енергетичного обміну при доксорубіціновій кардіоміопатії. На фоні! Застосування тіотриазоліну істотно корегується дисбаланс у системе аденіловіх нуклеотидів (АТФ-АДФ-АМФ), зніжується ШВИДКІСТЬ витрати АТФ, что попереджає швидке віснаження енергетичних депо Клітини.

5. Доксорубіцін в міокарді и печінці щурів актівізує ліпопероксідацію. Вірогідно растет інтенсівність як спонтанного неініційованого ПОЛ, так и ферментатівнозалежного ліпопереокіслення, а такоже зменшується Активність ферментів антиоксидантної захисту - каталази, супероксиддисмутази. Тіотріазолін віявляє вираженість антиоксидантний ефект, відновлює збалансовані зв'язки между оксидантним та антиоксидантною системами у патологічно зміненіх тканинах.

6. Доксорубіцін змінює рівень ПНЖК за рахунок Підвищення вмісту лінолевої та пальмітінової жирних кислот, зниженя уровня арахідонової жірної кислоти у ліпідах тканин печінкі; у ліпідах міокарда збільшується рівень олеїнової та зменшується вміст лінолевої жирних кислот. Тіотріазолін нормалізує рівень ПНЖК як у ліпідах тканин печінкі, так и у ліпідах тканин серця щурів.

7. Гістоморфологічнімі дослідженнямі Встановлені Зміни актівності ферментів різніх метаболічних Шляхів - зниженя актівності ферментів тканини дихання (СДГ, МДГ), пентозного циклу (Г-6-Ф ДГ) та термінального окислення (НАД-Н ДГ, НАДФ-Н ДГ). Візначені енергетичні Порушення в кардіоміоцітах лежати в Основі патоморфологічних змін, Які розвіваються в міокарді. Тіотріазолін при профілактічному введенні обумовлює Зменшення інтенсівності енергетичних и структурних порушеннях кардіоміоцитів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНІХ РОБІТ за темою дисертації

1. Вплив тіотриазоліну на перебіг вільнорадикальних процесів при моделюванні доксорубіцінової хронічної кардіоміопатії / Т.С. Трофімова, Н.М. Юрженка, І.С. Чекман, М.О. Авраменко // Запорізький медичний журнал. - 2004. - №4. - С. 141-143. Дисертант виконан експериментальні дослідження, обробка та аналіз отриманий Даних.

2. Кардіотоксічність доксорубіціну та шляхи ее корекції тіотріазоліном / Т.С. Трофімова, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.О. Авраменко // Запорізький медичний журнал. - 2004. - №5. - С. 153-155. Дисертант виконан експериментальні дослідження, обробка та аналіз отриманий Даних. Підготував статтю до друку.

3. Вплив тіотриазоліну на ліпідні показатели печінкі та серця щурів при токсічній Дії доксорубіціну / Т.С. Трофімова, Т.С. Брюзгіна, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.О. Авраменко, Л.Г. Черковська // Запорізький медичний журнал. - 2005. - №1. - С. 124-126. Дисертант виконан експериментальні дослідження, обробка та аналіз отриманий Даних.

4. Співставіме Вивчення кардіопротекторної Дії нікотінаміду и тіотриазоліну за умов токсичного Ураження міокарду доксорубіціном / І.С.Чекман, Н.О. Горчакова, І.В. Ніженківська, О.О. Нагорна, Т.С. Трофімова, Н.М. Юрженка // Науковий вісник національного медичного університету імені О.О. Богомольця. - 2005. - №3-4. - С. 45-49. Дисертант особисто виконан 50,0% експериментальна ДОСЛІДЖЕНЬ, обробка та аналіз отриманий Даних.

5. Вплив тіотриазоліну на морфологічну структуру міокарда щурів при доксорубіціновій кардіоміопатії / Т.С. Трофімова, Н.А. Колесова, І.С. Чекман, М.О. Авраменко // Запорізький медичний журнал. - 2006. - №3. - С. 107-109. Дисертант виконан експериментальні дослідження, обробка та аналіз отриманий Даних. Підготував статтю до друку.

6. антитоксичність дія тіотриазоліну при гострій доксорубіціновій и фторідній інтоксікаціях / Т.С. Трофімова, І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, М.О. Авраменко, Л.Г. Черковська // Запорізький медичний журнал. - 2007. - №2. - С. 19-20. Дисертант виконан експериментальні дослідження, обробка та аналіз отриманий Даних. Підготував статтю до друку.

7. Метаболітні препарати як основа ПІДТРИМКИ гомеостазу в условиях гіпоксії и кардіоміопатії / Н.О. Горчакова, І.С. Чекман, С.Б. Французова, І.В. Ніженковська, О.О. Нагорна, В.О. Мінцер, Т.С. Трофімова, С.А. Олійник // Актуальні питання тканінної терапії та перспективи! Застосування природних Біологічно активних Речовини у сучасній медицині: наук.-практ. конференція з міжнародною участю. Одеса, 17-18 вересня 2003 р. - Одеса, 2003. - С. 15. дисертант проведено огляд літератури і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження.

8. Коваленко С.О., Трофімова Т.С. Клініко-фармакологічні аспекти! Застосування тіотриазоліну // Сучасні проблеми КЛІНІЧНОЇ фармакології, імунопрофілактікі та імунотерапії: V науково-практична конференція. Київ, 12 березня 2004 р. - Київ, 2004. - С. 29-31. Дисертант проведено поиск і аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження.

9. Вплив метаболітніх ЗАСОБІВ при фторідній інтоксікації / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, В.Ю. Дяченко, О.О. Нагорна, Н.В. Савченко, О.В. Кліменко, Т.С. Трофімова, О.А. Вігівська, В.О. Мінцер // Актуальні питання фармакології: ІV Українська наук.-практ. конференція з міжнародною участю. Вінниця, 7-8 жовтня 2004 р. - Ч. ІІ. - С. 155-156. Дисертант проведено аналіз літературних джерел, експериментальні дослідження.

10. Препарати метаболічної Дії - протектори антрацікліновіх антібіотіків / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, С.Б. Французова, І.В. Ніженківська, І.Ю. Яковлєва, О.О. Нагорна, Т.С. Трофімова // Нове в офтальмології: наук.-практ. конференція з міжнародною участю, присвячено 130-річчю з дня народження академіка В.П. Філатова. Одеса, 13 травня 2005 р. - Одеса, 2005. - С. 278-279. Дисертант проведено огляд літератури, експериментальні дослідження.

11. Трофімова Т.С. Ефективність тіотриазоліну для попередження доксорубіцінової кардіоміопатії // Ліки та життя: ІІ Міжнародний медико-фармацевтичний конгрес. Київ, 15-18 лютого 2005 р. - Київ, 2005. - С. 58-59. Дисертант проведено аналіз та узагальнення результатів експериментального ДОСЛІДЖЕНЬ, підготовлено матеріал до друку.

12. Трофімова Т.С. Дослідження кардіопротекторніх властівостей тіотриазоліну // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Всеукраїнська наук.-практ. конференція з міжнародною участю. Запоріжжя, 29-31 березня 2006 р. - Запоріжжя; ЗДМУ, 2006. - Вип. 15. - Т. 3. - С. 582. дисертант проведено огляд літератури, експериментальні дослідження, підготовлено матеріал до друку.

13. Трофімова Т.С. Вплив тіотриазоліну на морфологічну структуру міокарда щурів при доксорубіціновій кардіоміопатії // Ліки та життя: міжнародний медико-фармацевтичний конгрес. Київ, 21-24 лютого 2006 р. - Київ, 2006. - С. 111. дисертант проведено огляд літератури, аналіз, узагальнення результатів дослідження, підготовлено матеріал до друку.

14. Патент України №78551 "способ корекції доксорубіцінової кардіоміопатії тіотріазоліном" МПК А61К31 / 41; А61Р39 / 06; М.О. Авраменко, Н.О. Горчакова, І.С. Чекман, Л.І. Кучеренко, Т.С. Трофімова; Заявл. 29.09.04; Опубл. 10.04.07. - 3 с.

15. Патент Російської Федерації №2285532 "Спосіб корекції токсичних уражень, викликаних доксорубіцином" МПК А61К 31/704; А61К 31/4196; А61Р 35/00; І.С. Чекман, Н.А. Горчакова, Т.С. Трофимова, Н.А. Авраменко, Л.І. Кучеренко; Заявл. 28.10.04; Опубл. 20.10.06. - 5 с.

Анотація

Трофімова Т.С. Експериментальні дослідження ефектівності тіотриазоліну за умов доксорубіцuнової кардіоміопатії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступенів кандидата медичний наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячено експериментальний обґрунтуванню доцільності! Застосування тіотриазоліну для попередження цієї токсичної Ураження міокарда, спрічіненіх цитостатиком доксорубіціном.

Вперше встановлен захисна дія тіотриазоліну за умов доксорубіцінової и фторідної інтоксікації, что проявляється дозозалежнім Зменшення токсічності Даних препаратів. Досліджено, что тіотріазолін попереджає Виникнення порушеннях показніків кардіо- и сістемної гемодинаміки у кролів з доксорубіціновою кардіоміопатією. Вперше отрімані переконліві докази относительно позитивного впліву медикаменту на процеси енергозабезпечення міокарда за умов токсічної Дії доксорубіціну. З'ясовано, что провіднім у механізмах кардіотропної Дії тіотриазоліну е антиоксидантний и антитоксичність ЕФЕКТ. Профілактичне курсовому введенні тіотриазоліну запобігає ВИНИКНЕННЯ метаболічних порушеннях и корелює з позитивною дінамікою на мікpocтpyктypy серця піддослідніх тварин. Отрімані дані обгpунтовують доцільність включення тіотриазоліну в схеми лікування антрацікліновімі антібіотікамі з урахуванням кардіопротекторної и адаптаційної Дії.

Ключові слова: тіотріазолін, доксорубіцінова кардіоміопатія, інтоксікація, антиоксидантний ефект, кардіопротекторна и адаптаційна Дії.

АНОТАЦІЯ

Трофимова Т.С. Експериментальні дослідження ефективності тіотриазоліну в умовах доксорубіціновой кардіоміопатії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія.- Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2008.

Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності застосування тіотриазоліну в комбінації з доксорубіцином з метою запобігання розвитку кардіоміопатії, спричиненої цитостатиком доксорубицином. В експериментах на мишах встановлено дозозалежне захисний вплив тіотриазоліну при гострій інтоксикації доксорубіцином і натрію фторидом. В умовах доксорубіціновой кардіоміопатії у кролів порушується скоротлива активність міокарда, яка проявляється достовірним зменшенням робочого індексу лівого шлуночка на 29,0% і робочого ударного індексу лівого шлуночка на 26,5%, а також зниженням максимального тиску в лівому шлуночку, системного артеріального тиску. Тіотриазолін попереджає виникнення порушень показників кардіо- та системної гемодинаміки. В умовах гострої фторидної інтоксикації значно змінюються показники, які характеризують кардіо- і системну гемодинаміку. Тіотриазолін не може виявити достовірного кардіопротекторну впливу на діяльність серця і показники гемодинаміки.

Обумовлена ​​дією доксорубіцину інтоксикація супроводжується зниженням синтезу макроергічних сполук, роз'єднанням тканинного дихання і фосфорилювання, енергодефіциту миокардиоцитов. Курсове введення тіотриазоліну інтенсифікує окислювальний метаболізм, підвищує рівень макроергів в міокарді щурів з доксорубіціновой кардіоміопатією. Проведеними експериментальними дослідженнями встановлено властивість тіотриазоліну попереджати надлишкову активацію ліпопероксидації в міокарді і тканинах печінки щурів при моделюванні доксорубіціновой кардіоміопатії. Препарат проявляє антиоксидантний ефект і запобігає порушення системи антиоксидантного захисту в патологічно змінених тканинах. При доксорубіціновой кардіоміопатії спостерігається розлад механізмів регуляції стану окисних процесів і ліпідного рівноваги. Профілактичне внутрішньом'язове щоденне введення щурам тіотриазоліну в дозі 150 мг / кг маси протягом чотирьох тижнів запобігає виникненню вищезазначених змін метаболізму.

При доксорубіціновой кардіоміопатії гистохимическими і патоморфологическими дослідженнями встановлено зниження активності ферментів тканинного дихання (сукцинатдегідрогенази, малатдегідрогенази), термінального окислення (НАДФ, НАДФН дегідрогенази), пентозного циклу (Г-6-Ф ДГ) і зростання активності гликолитических ферментів (лактатдегідрогенази і цитоплазматичної б-гліцерофосфатдегідрогенази ). Метаболічні порушення спостерігалися на тлі виражених структурних змін міокарда лівого шлуночка щурів. Профілактичне курсове введення тіотриазоліну запобігає виникненню цих порушень і корелює з позитивною динамікою на мікроструктуру серця піддослідних тварин. Наведені особисті експериментальні результати і дані наукової літератури дають підставу стверджувати, чи слід вносити тіотриазоліну в схеми лікування антрациклінової антибіотиками з урахуванням кардіопротекторну і адаптаційного дій.

Ключові слова: тіотриазолін, доксорубіціновая кардіоміопатія, інтоксикація, антиоксидантний ефект, кардіопротекторну і адаптационное дію.


SUMMARY

Trofimova TS Experimental research of the thiotriazolinum efficacy in terms оf doxorubicin cardiomyopathy.- Manuscript.

Dissertation for getting а scientific degree of the Candidate of Medical Sciences, speciality 14.03.05 - pharmacology. - Odessa State Medical University Ministry of Health of Ukraine, Odessa, 2008.

Thesis deals with an experimental substantiation of the expediency for using thiotriazolinum for the prevention of toxic lesions of myocardium, caused by cytostatic doxorubicine.

For the first time was fixed the protective action of thiotriazolinum in terms of doxorubicin and fluoride intoxication, which shows by the dose-dependant decreasing of the toxicness of these preparations. Investigated, that thiotriazolinum prevents the origin of violations in rates of cardiac- and systemic hemodynamics for rabbits with doxorubicin cardiomyopathy. For the first time was gotten convincing proofs in relation to positive influence of medicament оn the processes of energy ensuring of myocardium in terms of toxic action of doxorubicine. Ascertained, that in the mechanisms of cardiotropic action antioxidantive and antitoxic effects are concluding. Prophylactic course introduction of thiotriazolinum prevents the origin of metabolic violations and correlates with positive dynamics оn the microstructure of heart of the experimental animals. Findings substantiate expediency of including of thiotriazolinum in schemes of treatment anthracyclinic antibiotics taking into account cardioprotective and adaptation actions.

Key words: thiotriazolinum, doxorubicin cardiomyopathy, intoxication, antioxidantive effect, cardioprotective and adaptation actions.


  • Експериментальні ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТІВНОСТІ тіотриазоліну ЗА УМОВ ДОКСОРУБІЦІНОВОЇ кардіоміопатії
  • Одеса - 2008 Дісертацією є рукопис. Робота виконан в Національному медичному універсітетіімені О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ. Науковий керівник
  • Чекман Іван Сергійович
  • Сотнікова Олена Петрівна
  • ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
  • Звязок роботи з Наукова програмами, планами, темами.
  • Мета и завдання дослідження.
  • Наукова новизна одержаних результатів.
  • Практичне значення одержаних результатів.
  • Особистий внесок здобувача.
  • Апробація результатів дисертації.
  • ОБСЯГИ та структура дисертації.
  • Основні ЗМІСТ РОБОТИ
  • Результати ДОСЛІДЖЕНЬ та їх Обговорення.
  • СПИСОК ОПУБЛІКОВАНІХ РОБІТ за темою дисертації
  • Анотація
  • Ключові слова
  • Trofimova TS Experimental research of the thiotriazolinum efficacy

  • Скачати 50.23 Kb.