Дія статинів на серцеву діяльність






    Головна сторінка





Скачати 29.34 Kb.
Дата конвертації29.11.2017
Розмір29.34 Kb.
Типреферат

зміст

Місце статинів у терапії хворих на ішемічну хворобу серця

Плеотропние ефекти статинів

Вплив статинів на бар'єрну функцію ендотелію

Вплив статинів на ендотеліальну дисфункцію

Судинорозширювальну і антиішемічний дію статинів

Вплив статинів на коагуляцію фібриноліз

Вплив статинів на міграцію, проліферацію і секреторну активність гладком'язових клітин

Статини і васкуляризація атеросклеротичної бляшки

Протизапальні властивості статинів

Імуносупресивну дію статинів

Вплив статинів на гіпертрофію міокарда

Статини і деменція

Статини і шлуночкові порушення ритму серця високих градацій

Вплив статинів на насичення жовчі холестерином

Статини запобігають перелом кісток

Результати багатоцентрових проспективних клінічних досліджень

Особливості фармакокінетики, гіполіпідемічної та деяких плеотропних ефектів флувастатина (лескол)

висновок

Місце статинів у терапії хворих на ішемічну хворобу серця

Незважаючи на велику кількість експериментальних і клінічних досліджень, які розкривають механізми патогенезу та сприяють підвищенню ефективності лікування, ішемічна хвороба серця залишається основною причиною смерті та інвалідизації населення.

В останні роки, в світлі нових даних про активну участь запалення в атеросклеротичному процесі, стало можливим по-новому поглянути на концепцію патогенезу атеросклерозу. Отримано докази активної участі в атерогенезе різних клітин, і в першу чергу імунокомпетентних клітин крові.

До теперішнього часу стало очевидно, що запалення відіграє провідну роль на всіх етапах патологічного процесу-ініціює початкові зміни, сприяє прогресуванню захворювання і розвитку ускладнень.

Пошук і створення лікарських препаратів, що блокують ендогенний шлях синтезу холестерину, здійснювалися в рамках колишньої концепції атерогенезу. Статини - інгібітори ГМГ-КоА-редуктази - виявилися найефективнішими препаратами, стабільно знижують рівень холестерину крові. У той же час отримано багато даних про те, що дія статинів є чимось більшим, ніж тільки зниження рівня ліпідів у крові. В експерименті показано, що ці сполуки надають пряму дію на основні ланки запалення при атерогенезе: придушення утворення молекул адгезії, гальмування прилипання лейкоцитів до поверхні ендотелію, зниження секреторної активності і проліферації макрофагів в атеросклеротичної бляшці, що блокує дію на міграцію і проліферацію клітин гладких м'язів, і інші процеси. Однак до кінця не ясно, наскільки ефекти, виявлені в експерименті, проявляються в клінічних умовах.

Поки що мало відомо про клінічному значенні неліпідних властивостей статинів. І тому найголовніше питання - про доцільність призначення цих препаратів при низькому рівні холестерину в крові, залишається відкритим.

Проте вже сьогодні можна констатувати, що так звані неліпідні ефекти даної групи препаратів мають велике значення. У стабілізації процесів, що відбуваються в легкоранимі атеросклеротичних бляшках, вони можуть запобігти розвитку серйозних ускладнень ішемічної хвороби серця [1,2,3,4,6]. Загальна характеристика статинів Поява в клінічній практиці інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил коензиму-редуктази (найбільш часто вживане назва - статини) стало визначною подією в кардіології кінця ХХ століття.

Першим препаратом з групи статинів, що ввійшли в клінічну практику в 80-х роках, був ловастатин, але вже до кінця 90-х років в розпорядженні клініцистів було шість препаратів - ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин. У 2001 році церивастатин був вилучений з застосування, виробництво його припинено, тому в даний час в клінічній практиці використовують 5 препаратів. Ще два лікарські препарати - розувастатин і пітавастатін - знаходяться на стадії клінічних досліджень.

Незважаючи на відмінності в хімічному будову і шляхи метаболізму всі представники статинів надають подібний фармакологічний ефект, що виявляється в частковому оборотному інгібуванні ГМГ-КоА-редуктази, що призводить до зниження швидкості синтезу холестерину в клітинах печінки. Захоплення ліпопротеїдів з плазми крові збільшується, це веде до зменшення вмісту в крові ліпопротеїдів, що містять апо-В і апо-Е білки (до них відносяться перш за все ліпопротеїди дуже низької (ЛПДНЩ) і низької (ЛПНЩ) щільності, а також тригліцериди) .

Більш ніж 20-річний досвід застосування статинів показав, що пре володіє більшістю пацієнтів ці препарати добре переносяться. Проведено велику кількість багатоцентрових клінічних досліджень, в яких брало участь в цілому більше 100 000 пацієнтів, тривалість спостереження досягла 5 років і більше.

За результатами цих досліджень, не було вказівок на розвиток важких побічних ефектів, безпосередньо пов'язаних з прийомом лікарського засобу. Також не підтвердилися побоювання про можливість впливу статинів на центральну нервову систему, сон, про негативний вплив на розумову діяльність людини. Більш того, результати досліджень останніх років показали, що статини при тривалому прийомі сприяють запобіганню розвитку деменції і синдрому Альцгеймера [40].

Абсолютним протипоказанням для призначення статинів залишається вагітність і годування грудьми, оскільки висока ймовірність, що

зниження синтезу холестерину та інших біологічно активних сполук - похідних мевалонової кислоти - можуть принести шкоду плоду.

Призначення статинів протипоказане хворим з будь-якою формою паренхіматозного захворювання печінки в активній фазі. Однак в літературі відсутні дані про наявність у них істинної гепатотоксичності та зв'язку загострень або погіршень перебігу хронічних паренхіматозних захворювань печінки з прийомом статинів [6].

Плеотропние ефекти статинів

Статини мають безліч терапевтичних властивостей, не пов'язаних з їх гіполіпідемічну дію. Йдеться про так званих плеотропних, тобто додаткових ефекти препаратів, що не залежать від їх основного механізму дії.

Вплив статинів на бар'єрну функцію ендотелію

Одним з важливих властивостей ендотелію є його бар'єрна функція, що попереджає проникнення ліпідів, мікробів в судинну стінку. Так, під впливом симвастатину у тварин зі спадковою гіперхолестеринемією відбувалося достовірне зниження проникнення синьої фарби Еванса через ендотелій грудної та черевної аорти, знижувалася також можливість проникнення через ендотелій окислених ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).

Рівень холестеринемии у кроликів під впливом лікування знижувався, але недостовірно; не спостерігалося також значною регресії атеросклеротичних бляшок [29,38].

Вплив статинів на ендотеліальну дисфункцію

Дисфункція ендотелію характеризується дисбалансом між судинорозширювальними і судинозвужувальними медіаторами, що діють на судинну стінку, при цьому, як правило, зменшується кількість вазодилататорів, до яких відноситься оксид азоту (NO) і простациклін, і збільшується кількість вазоконстрикторів - ендотеліну-1 і ангіотензину II.

Поліпшення функції ендотелію на фоні прийому статинів реалізується подвійно: опосередковано через нормалізацію ліпідного спектра крові і за допомогою прямого впливу на ендотелій, внаслідок посилення судинорозширювальних і зниження активності судинозвужувальних стимулів у стінці судин (незалежно від впливу на ліпідний спектр крові) [9,15, 27]. Доведено, що статини мають здатність відновлювати функцію ендотелію і тим самим сприяти нормальному вазомоторного відповіді вінцевих і периферичних артерій.

Слід підкреслити, що це властивість статинів проявляється вже при малих дозах і для цього не потрібно тривалих термінів лікування [28].

Судинорозширювальну і антиішемічний дію статинів

Все статини мають явним антиішемічний дією [27]. Цей ефект безпосередньо пов'язаний з відновленням нормальної функції ендотелію артерій. Виражається він в зменшенні нападів стенокардії та ознак ішемії міокарда при фізичному навантаженні. У хворих значно знижується величина депресії сегмента ST, збільшується час до настання ішемії при навантажувальної пробі, виявляється значне зниження периферичного опору [1,6]. Поліпшення перфузії міокарда спостерігається при лікуванні статинами, не супроводжується якісними змінами стану вінцевих артерій. Це пов'язано з тим, що в даному випадку більше значення має функціональний, ніж морфологічний компонент стану вінцевого кровообігу. Флувастатин володіє антиішемічний дією на міокард, що прямо пов'язане з відновленням ендотеліальної функції артерій. Eichstandt H. і співавт. (1995) описали збільшення перфузії ішемізованих зон міокарда через 12 тижнів лікування флувастатином за даними фотон-емісійної комп'ютерної томографії з Tl-201.

Вплив статинів на коагуляцію фібриноліз

Тромбоцити у хворих гіперліпідемією більш чутливі до речовин, що викликають їх агрегацію, чим тромбоцити в осіб з нормальним вмістом холестерину. Статини можуть впливати на функції тромбоцитів, змінюючи вміст холестерину в мембрані, тим самим змінюючи її властивості. Впливаючи на продукцію ендотелієм NO, статини можуть пригнічувати агрегацію тромбоцитів і побічно збільшувати біодоступність NO, незалежно від рівня холестерину [27].

Статини знижують вміст ізопростаноідов, є маркерами оксидативного стресу і сильними активаторами тромбоцитів [6,13,23,27,35]. Відомо, що статини опосередковано впливають на систему згортання крові. Так, симвастатин, флувастатин і церивастатин знижують експресію моноцитами людини тканинного фактора і суми фрагментів тромбіну [16]. Вони можуть зміщувати фібринолітичний баланс усередині судинної стінки в сторону підвищення фібринолітичної активності. Нещодавно було показано, що симвастатин пригнічує експресію інгібітора активатора плазміногену-1 на поверхні гладких клітин і підсилює експресію тканинного активатора плазміногену на поверхні ендотеліальних клітин, а ловастатин підвищує активність тканинного активатора плазміногену і знижує активність інгібітора активатора плазміногену-1 в культивованих ендотеліальних клітинах, причому вироблений ефект залежав від дози препарату [14].

Вплив статинів на міграцію, проліферацію і секреторну активність гладком'язових клітин

Проліферація і міграція гладком'язових клітин є ключовими процесами в атерогенезе, патогенезі рестенозу після ангіопластики коронарних артерій, оклюзії венозних шунтів після операції коронарного шунтування і васкулопатії трансплантанта у хворих після пересадки серця [12]. Дослідження in vitro показали, що більшість статинів зменшують проліферацію клітин гладких м'язів і їх міграцію [11]. Найбільшу антипроліферативну активність виявили у церивастатина, в меншій мірі - у симвастатину, флувастатину, ловастатину і аторвастатину. Подібні результати були отримані і щодо впливу статинів на апоптоз гладком'язових клітин. Аторвастатин, симвастатин і ловастатин (але не правастатин, що володіє гідрофільними властивостями) можуть викликати апоптоз гладком'язових клітин.

Ця дія статинів обумовлено їх інгібуючий вплив на изопренового модифікацію білків. Результати дослідження in vivoпоказалі, що ловастатин, симвастатин і флувастатин (але не правастатин) перешкоджають гіперплазії інтими в експериментальній моделі проліферації інтими у кролів з нормальним вмістом холестерину в крові.

В даний час немає відповіді на питання, чому різні представники статинів володіють різною антипроліферативної і проапоптотіческой активністю.Відмінності в дії можуть бути обумовлені різною здатністю препаратів проникати в клітини.

Статини і васкуляризація атеросклеротичної бляшки

Ангіогенез посилюється в умовах локальної гіпоксії тканин, і, ймовірно, цей процес спрямований на відновлення кровотоку в умовах ішемії. Так, у хворих на ІХС напади стенокардії стимулюють розвиток колатерального кровопостачання. З іншого боку, ангіогенез спостерігається і в атеросклеротичних бляшках, що чинить негативний вплив на перебіг захворювання. Підвищення змісту ендотеліального фактора росту судин у сироватці крові відзначається у хворих з підвищеним вмістом холестерину в крові, незалежно від наявності атеросклерозу. Флувастатин призводить як до зниження рівня ліпідів, так і до зменшення вмісту ендотеліального фактора росту судин. Факт, що введення ендотеліального фактора росту судин тваринам призводить до прискореного збільшення розмірів атеросклеротичних бляшок і збільшення вмісту в них макрофагів і ендотеліальних клітин (Celletti FL, Waugh JM, 2001). У цьому контексті велике значення має повідомлення про те, що симвастатин пригнічує експресію цього фактора в коронарних артеріях і ця дія не залежить від його ліпідсніжающей ефекту. Іншим фактором атерогенезу є матриксних металлопротеінази, що відповідають за позаклітинний протеоліз. Флувастатин, симвастатин і церивастатин інгібують секрецію матриксних металопротеїназ макрофагів. Ці дані свідчать про те, що інгібуючий вплив статинів на окремі компоненти процесу ангіогенезу можуть проявлятися в антиангіогенних дії [32].

Протизапальні властивості статинів

Останнім часом все більше підтверджень отримує гіпотеза про важливу роль запалення і імунних реакцій організму в генезі атеросклерозу і, особливо, його ускладнень і загострень [1,3,6]. З огляду на це особливу цінність представляють дослідження, присвячені впливу статинів на запалення. Встановлено, що флувастатин зменшує адгезію лейкоцитів до ендотелію у відповідь на вплив прозапальних медіаторів (фактор активації тромбоцитів, лейкотриен В4), причому ця дія не залежало від гіполіпідемічної ефекту препарату [24]. Weber C. і співавт. (1997) показали, що флувастатин інгібує взаємодію між моноцитами і ендотеліальними клітинами за рахунок зменшення експресії рецепторів LFA-1 на поверхні моноцитів. У ряді робіт показано інше протизапальну дію флувастатина, що полягає в його здатності зменшувати продукцію прозапальних цитокінів (Ikeda U. і співавт., 1999). У дослідженнях in vitro і в експерименті було показано, що флувастатин, незалежно від впливу на ліпіди, має властивості скевенджера - "чистильника" активних сполук кисню і знижує утворення супероксидного аніону [34].

Встановлено, що чим вище рівень С-реактивного білка (СРБ) в крові хворого, тим вище частота ускладнень атеросклерозу і смертність від них. Статини, пригнічуючи запальний процес в судинах, значно і швидко покращують протягом атеросклеротичної хвороби серця, головного мозку, периферичних артерій.

Це особливо яскраво видно на прикладі лікування хворих з нестабільною стенокардією і гострим інфарктом міокарда (ГІМ). У рандомізованих дослідженнях у хворих з зазначеними захворюваннями, які отримували статини (симвастатин, правастатин, флувастатин і ін.), Смертність була нижчою (p <0,001 і p = 0,002), ніж у хворих, які не отримували їх.

Таким чином, є експериментальні та клінічні підтвердження того, що статини мають інгібуючу дію на запальні процеси, і цей ефект обумовлений в значній мірі механізмами, які не беруть участі в гіполіпідемічному дії цього класу препаратів [20,24,26,30,31].

Імуносупресивну дію статинів

У зв'язку з швидко зростаючим числом хворих на ІХС, яким проводиться операція на судинах серця, набуває більшої значущості властивість статинів запобігати розвитку атеросклерозу в шунтуватися судинах, а також в артеріях трансплантованого серця.

Встановлено надзвичайно швидке прогресування атеросклерозу вінцевих артерій після пересадки серця реципієнтам [1,6]. На сьогоднішній день ще недостатньо даних про імуносупресивної дії статинів в клінічній практиці.

Невідомо, чи пов'язано лікування статинами з небажаними ефектами у вигляді ослаблення імунної відповіді на зовнішні патогенні впливу; чи зроблять статини позитивний ефект у хворих, у яких імуносупресія бажана, наприклад, у хворих з пересадженими органами?

Вплив статинів на гіпертрофію міокарда

Відомо, що гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) серця асоціюється з поганим прогнозом ІХС та інших захворювань серцево-судинної системи. Досягнення регресу ГЛШ різними лікарськими засобами (b-адреноблокатори, іАПФ, діуретики і ін.) Вважається одним з важливих досягнень терапії. Нейрогормональная активація, що супроводжується підвищенням освіти ангіотензину II, відіграє ключову роль у розвитку гіпертрофії і фіброзу міокарда.

Деякі статини можуть зменшувати розвиток гіпертрофії і фіброзу кардіоміоцитів, викликані ангиотензином II, а також блокувати різні клітинні сигнальні шляхи, які беруть участь у розвитку гіпертрофії міокарда [1,6,38].

Статини і деменція

Деменція внаслідок хвороби Альцгеймера і церебро-судинних захворювань у осіб старшого віку є серйозною медико-соціальну проблему. Більше 10% осіб старше 65 років страждають цими захворюваннями. Відомо, що в розвиток деменції залучені судинні та ліпідні фактори. Ці та інші міркування стали підставою для вивчення можливої ​​протективний ролі ліпідкоррігірующіх коштів по відношенню до деменції у літніх людей.

Jick і співавт., 2000. з бази даних Великобританії вибрали 1136 чол у віці 50-85 років для складання основний (особи з гіперліпідемією і деменцією) і контрольної (особи без деменції) груп. Визначали ризик розвитку деменції у хворих з гіперліпідемією, які отримували статини, фібрати або нікотинову кислоту і в осіб з гіперліпідемією, ніколи не застосовували ліпідкоррігірующей терапії. Були виявлені вражаючі відмінності по ризику розвитку деменції в цих групах. У хворих, які отримували з приводу гіперліпідемії статини, ризик розвитку деменції був найнижчим (0,29) і вірогідно (р <0,002) відрізнявся від показників хворих двох інших груп (у лікувалися фібратами і нікотиновою кислотою - 0,96, у нелечівшіхся гіполіпідемічними засобами - 0,72; p> 0,05; різниця недостовірна). Аналогічні дані про роль статинів отримані Wolozin B. і співавт., 2000 на відносно хвороби Альцгеймера.

Оскільки хворі з гіперліпідемією, ліковані фібратами і нікотиновою кислотою, мали ризик розвитку деменції, рівний ризику у хворих, які не отримували статини, можна припустити, що феномен впливу статинів на деменцію обумовлений неліпідні факторами, тобто мова йде про їх плеотропном ефекті [40].

Статини і шлуночкові порушення ритму серця високих градацій

Виявлено дивовижна здатність тривалої терапії статинами покращувати прогноз у хворих з важкими шлуночковими порушеннями ритму.

De Sutter і співавт., 2000., спостерігали протягом більше 4 років дві однакові групи хворих з імплантованим штучним дефібрилятором з приводу частих шлуночкових тахікардій і фібриляції серця з повторними епізодами клінічної смерті. Одна група хворих відразу після операції брала статини або фібрати, інша - ні.

Через 4,1 року була виявлена ​​суттєва різниця між групами в частоті показника "летальні випадки і госпіталізація" (15% в групі гіполіпідемічних засобів і 45% - у контрольній групі), а також в частоті повторних фібриляції шлуночків і шлуночкових тахікардій (р <0 , 01).

Вплив статинів на насичення жовчі холестерином

Симвастатин і ловастатин достовірно знижують насичення жовчі холестерином.

Вважається, що ця властивість може бути використано для розчинення холестеринових каменів жовчного міхура при одночасному застосуванні симвастатину і урсодезоксихолевої кислоти. Описано позитивний результат такої терапії.

При лікуванні протягом 6 місяців симвастатином (20 мг / день) в поєднанні з урсодезоксихолевой кислотою (750 мг / день) відбулося розчинення 20 каменів жовчного міхура діаметром 2-3 мм [1].

Статини запобігають перелом кісток

В останні роки було виявлено, що у хворих, які тривалий час приймають статини, рідше трапляються переломи кісток тазу та нижніх кінцівок, і таким чином вони можуть служити не тільки профілактиці серцево-судинних інцидентів, але і переломів кісток у людей похилого віку [1].

Проаналізовано клінічний матеріал лікарів загальної практики, що включає 6110 хворих, оперованих з приводу перелому стегнової кістки. Ризик перелому стегнової кістки у хворих, які лікувалися статинами, був на 71% менше, ніж у аналогічних хворих, які не отримували статини (Wong B. і співавт., 2000).

При дослідженні щільності хребців, кісток таза і нижніх кінцівок у жінок в постменопаузі, які брали статини і не брали їх, встановлено, що щільність кісток у перших була вище, ніж у жінок контрольної групи [1].

Результати багатоцентрових проспективних клінічних досліджень

Впровадження в клінічну практику і широке застосування статинів суттєво вплинуло на профілактику та лікування коронарного атеросклерозу. Цьому сприяли великі клінічні дослідження, що проводяться практично в усіх країнах світу, які довели безпеку застосування і високу ефективність цих препаратів. Кількість пацієнтів, які брали участь в багатоцентрових контрольованих дослідженнях, в яких вивчався вплив статинів на прогноз, склало більше 100 тисяч чоловік [6, 33, 36, 37]. У всіх дослідженнях було продемонстровано достовірне поліпшення основних аналізірумих клінічних показників: зниження ризику "коронарної" смерті на 20-42%, частоти розвитку інфаркту міокарда - на 25-37%, частоти розвитку інсульту - на 28-31%. Дослідження 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) було першим великим дослідженням, що показало, що статини як засіб вторинної профілактики дозволяють поліпшити прогноз і знизити смертність у хворих на ІХС. При лікуванні симвастатином вміст загального холестерину знизилося на 28%, ЛПНЩ - на 38%, ТГ - на 15%; вміст ЛПВЩ підвищився на 8%. У дослідженні CARE (Cholesterol and Recurrent Events) було показано, що статини як вторинної профілактики дозволяють знизити ризик розвитку несприятливих серцево-судинних подій у хворих з нормальним вмістом ліпідів у крові. У осіб, які отримували правастатин, ризик смерті від серцево-судинних захворювань знизився на 20%, ймовірність розвитку гострого інфаркту міокарда - на 25%, кількість реваскуляризації міокарда було менше на 27%, ймовірність розвитку інсульту - на 31%. Дослідження FLARE (Fluvastatin Angiographic Restenosis) показало, що терапія флувастатином знижує ризик смерті і ймовірність розвитку гострого інфаркту міокарда у хворих після балонної ангіопластики коронарних артерій (р = 0,025). Результати дослідження LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) свідчать про те, що прийом статинів в якості вторинної профілактики дозволяє достовірно знизити як загальну смертність (на 22%), так і смертність від серцево-судинних захворювань (на 24%) .

У дослідженні LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) було показано, що прийом флувастатина, призначеного після процедури черезшкірної ангіопластики, призводить до зменшення на 22% несприятливих подій (смертності, гострих інфарктів міокарда, операцій аорто-коронарного шунтування або повторних процедур ангіопластики) в порівнянні з пацієнтами, що приймали плацебо. При цьому у пацієнтів з найбільш несприятливим прогнозом відзначався більший ефект від лікування: у хворих з ураженням декількох коронарних артерій ризик несприятливого результату знизився на 34%, а у хворих з супутнім цукровим діабетом - на 47%. Шотландське дослідження WOSCOPS (West of Scotland Coronary Primary Prevention Study) продемонструвало ефективність первинної профілактики статинами у осіб з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. На тлі прийому правастатину відзначалося істотне поліпшення ліпідного профілю, а також знизилися: загальна смертність на 22%, смертність від серцево-судинних захворювань на 33%, знизилася необхідність у проведенні коронароангіографіческого дослідження на 31%, а реваскуляризації міокарда - на 37%. Дослідження AFCAPS / TexCAPS (Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) показало, що при ем статинів в якості первинної профілактики дозволяє знизити ймовірність розвитку несприятливих серцево-судинних подій і в осіб з низьким ризиком.

На тлі прийому ловастатину відзначалося достовірне зниження холестерину на 18%, ЛПНЩ - на 25%, ТГ - на 15%, вміст ЛПВЩ підвищився на 6%.У групі брали ловастатин достовірно знизилася кількість процедур реваскуляризації (на 30%), ймовірність нестабільної стенокардії (на 32%), фатального і нефатального гострого інфаркту міокарда (на 40%) у порівнянні з плацебо.

У дослідженнях MAAS (симвастатин) і LCAS (флувастатин) було встановлено, що тривале застосування статинів може істотно сповільнити прогресування і навіть викликати зворотний розвиток атеросклеротичних змін в коронарних артеріях.

Результати дослідження HPS (Heart Protection Study) свідчать про те, що зниження ризику несприятливих серцево-судинних подій відбувається без будь-якого зв'язку зі зниженням рівня ліпідів.

Таким чином, плеотропние, незалежні від гіполіпідемічної дії ефекти статинів, що включають протизапальний, антитромботичний і нормалізує функцію ендотелію, дали підставу для формування принципово нових стандартів ведення хворих з гострим коронарним синдромом.

Результати аналізу Шведського регістра (Register of information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions), LIPS (Lescol Intervention Prevention Study) і результати закінчився рандомізованого клінічного дослідження MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction With Cholesterol Lowering) свідчать про те, що призначення статинів в ранні терміни (в перші години і дні) гострого коронарного синдрому знижує прогресування стенокардії та частоту летальних випадків протягом одного року.

Відповіді на такі ключові питання, як оптимальний термін призначення, дози, вік пацієнтів, необхідність і характер супутньої терапії, вплив на прогноз при ранньому застосуванні статинів у хворих з гострим коронарним синдромом можуть бути отримані при завершенні досліджень Prove-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evolution and Infarction Therapy) і A to Z (Aggrestat to Zocor Study).

Особливості фармакокінетики, гіполіпідемічної та деяких плеотропних ефектів флувастатина (лескол)

Флувастатин (Лескол) являє собою повністю синтетичний, що не належить до групи компактіна, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Основний механізм його гіполіпідемічної дії пов'язаний з придушенням освіти ендогенного ХС і стимуляцією утворення високоаффінних рецепторів ЛПНЩ [5, 19]. Структурні особливості молекули флувастатину визначають ті відмінні властивості його фармакокінетики, які забезпечують незначне системний вплив препарату і низьку частоту побічних ефектів. Флувастатин призначається в активній формі, на відміну від ловастатину і симвастатину не утворює активних метаболітів, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр [18]. Препарат має гидрофильностью, високоселективним дією на печінку, коротким (від 0,5 до 1,2 години) періодом напіввиведення [17, 39]. Флувастатин призначають у вечірній час, причому його переносимість та ефективність не залежать від часу прийому їжі [21]. Частота серцевих флувастатина розвивається вже протягом першого тижня, досягає максимуму через 3-4 тижні і зберігається на цьому рівні при продовженні лікування [7].

При лікуванні флувастатином хворих з первинною гіперхолестеринемією в дозі 20-40 мг / сут спостерігається значне, стабільне зниження загального ХС (на 22-25%) і ХС ЛПНГ (на 24-31%) [7]. Частота серцевих залежить від дози препарату, однак збільшення добової дози флувастатину до 80 мг дає лише невелике додаткове зниження ХС ЛПНЩ (до 35%). Відзначається значне (8-16%) зниження рівня тригліцеридів і підвищення ліпопротеїдів високої щільності [5,25]. Однак рівень ХС ЛПВЩ не залежить від дози препарату і досить варіабельний [7]. Сумарним показником ліпідних ефектів флувастатина є зниження індексу атерогенності на 24-28% (табл.3).

У всіх роботах відзначається добра переносимість флувастатина: найбільш частим побічним дією була поява болю в животі (3,1%), нудоти (1,8%), м'язових болів (2,9%), головних болів або безсоння (2,1% ), однак сумарна частота цих реакцій статистично не відрізняється від такої на фоні застосування плацебо [7, 22].

Можливо також підвищення рівня печінкових ферментів і креатинінфосфокінази, але рідше, ніж при застосуванні інших статинів. Чи не билоообщеній про рабдоміоліз при довготривалому застосуванні флувастатина. Jocubaitis L., аналізуючи досвід лікування флувастатином в Північній Америці у понад 1800 хворих протягом 61 тижнів, згадує лише про один випадок міопатії, що розвилася на тлі важкого фізичного навантаження. Частота стійкого підвищення аланиновой і аспарагінової трансаміназ (більш ніж в 3 рази вище нормальних значень) не перевищує 1%. У дослідженні Zavoral J. і співавт. флувастатин призначали в добовій дозі до 80 мг протягом року, при цьому тільки 6 (1,7%) з 343 хворих припинили лікування через підвищення трансаміназ. Частота побічних реакцій, що вимагають припинення лікування флувастатином, становить 0,5%. Добру переносимість і безпеку лікування флувастатином пов'язують з його унікальними біофармацевтичних властивостями [22].

висновок

Поява інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглутарил коензиму-редуктази (ГМГ-КoA-редуктази) - статинів, вчинила переворот в лікуванні гіперліпідемії. Статини стали препаратами, найбільш часто призначаються для лікування цього стану, що обумовлено їх ефективністю в зниженні ЛПНЩ, а також безпекою застосування. Як видно з наведеного огляду, статини ні в якому разі не можна розглядати тільки як гіполіпідемічний засіб. Механізми, які не залежать від зниження ЛПНЩ, можуть відігравати важливу роль в досягненні позитивного клінічного ефекту при їх використанні, тому необхідно розглядати статини не тільки як лікарські засоби, призначені для зменшення рівня ліпідів, але і як засоби, необхідні для поліпшення прогнозу і перебігу ряду захворювань серцево-судинної системи.


  • Місце статинів у терапії хворих на ішемічну хворобу серця
  • Плеотропние ефекти статинів
  • Вплив статинів на барєрну функцію ендотелію
  • Вплив статинів на ендотеліальну дисфункцію
  • Судинорозширювальну і антиішемічний дію статинів
  • Вплив статинів на коагуляцію фібриноліз
  • Вплив статинів на міграцію, проліферацію і секреторну активність гладкомязових клітин
  • Статини і васкуляризація атеросклеротичної бляшки
  • Протизапальні властивості статинів
  • Імуносупресивну дію статинів
  • Вплив статинів на гіпертрофію міокарда
  • Статини і шлуночкові порушення ритму серця високих градацій
  • Вплив статинів на насичення жовчі холестерином
  • Статини запобігають перелом кісток
  • Результати багатоцентрових проспективних клінічних досліджень
  • Особливості фармакокінетики, гіполіпідемічної та деяких плеотропних ефектів флувастатина (лескол)

  • Скачати 29.34 Kb.