Дія серотоніну, гістаміну і простагландинів на нирки






    Головна сторінка





Дата конвертації29.11.2017
Розмір22.7 Kb.
Типреферат

Міністерство освіти Російської Федерації

Пензенський Державний Університет

Медичний інститут

Кафедра Терапії

Реферат на тему:

"Дія серотоніну, гістаміну і простагландинів на нирки"

Пенза2010


план

1. Дія серотоніну

2. Дія гістаміну

3. Дія простагландинів

література


1. Дія серотоніну

Хоча серотонін активно досліджується вже протягом двох десятиліть, важко скласти скільки-небудь чітке уявлення про його вплив на функції нирок. Уже в перші роки його вивчення було відзначено антидиуретическое дію в дослідах на щурах і собаках, але значення цього ефекту залишається неясним. Цілком ймовірно, що в фізіологічних умовах основна дія серотоніну направлено на серцево-судинну і центральну нервову систему, а зміни сечовиділення є фармакологічними ефектами. Ймовірно, є і видові відмінності в прояві дії серотоніну. Найбільш чутливими до нього вважаються щури, у яких спостерігається гальмування діурезу після водного навантаження при введенні його в дозах, які не впливають на загальну гемодинаміку (Самойлович І. М 1964) при цьому знижується фільтрація, а також виділення хлоридів. Не виключено, що серотонін бере участь в посиленні транспорту натрію у щурів, так як при зниженій реабсорбції натрію, викликаної його підвищеним споживанням, вміст серотоніну в нирках різко знижувався, а при посиленій реабсорбції натрію (обмеження його надходження) збільшувалася. Навпаки, у травоїдних (кози) серотонін викликає, незважаючи на зниження ниркового кровотоку, діуретичний ефект з підвищеним виділенням натрію і калію за рахунок зменшення канальцевої реабсорбції. Далі будуть розглянуті більш детально результати, отримані на собаках.

При внутрішньовенному введенні собакам серотоніну в дозах приблизно 10 мкг / кг і більше спостерігалося зниження клубочкової фільтрації, діурезу і натрійурез, але нирковий кровообіг посилювався. Це частково суперечило даним Corcoran еt аl. (1954) про відсутність вираженого впливу серотоніну на фільтрацію, а також реабсорбцію натрію і води при кілька посиленому нирковому кровотоці, хоча діурез після водного навантаження був кілька пригнічений. Ймовірно, ефекти серотоніну в великій мірі залежать від застосовуваних доз, так як при введенні доз порядку 50-100 мкг / кг у собак спостерігалося виразне зниження діурезу, натрийуреза, фільтрації і ниркового кровотоку, що вказує на збільшення опору стінки судин в нирках (Тотрова Е . А., Проніна Н. Н., 1974). Загальновизнано, що цей вплив на ниркові судини пряме, тоді як зміна діурезу деякі автори вважають непрямим, оскільки при введенні серотоніну в ниркову артерію вони не відзначили зниження діурезу. Передбачалося, що антидиуретическое дію серотоніну здійснюється через гіпофіз, але пізніше з'ясувалося, що це не так. Зокрема, було показано, що унітіол підсилює гальмування діурезу після водного навантаження, викликане питуитрином, але не впливає на антидиуретическое дію серотоніну у щурів. Крім того, було зроблено припущення щодо значення надниркових залоз б ефекті серотоніну, оскільки при його введенні собакам під наркозом в малій дозі (5-10 мкг / кг в 1 хв) знижується діурез без змін гемодинаміки, чого не спостерігається у адреналектомірованних тварин. При збільшенні дози до 20 мкг / кг / хв наступав той же ефект, але знижується і фільтрація. При введенні в ниркову артерію собаки серотонін викликає односторонній антідіуреза і зниження фільтрації, а також екскреції водневих іонів (Стрикаленко Т. В., Кокошук Г. І., 1974). Все ж важко сказати, чи є в канальцевом епітелії серотонінові рецептори. За спостереженнями Е. А. Тотровой і Н. Н. Поранений (1974), дигідроерготамін, блокуючий поряд з а-адренорецепторами також і серотонінові рецептори, попереджає антидиуретическое дію серотоніну, але інші а-адреноблокатори (тропафен, фентоламін) таким дією не володіють. Ці дані вказують на зацікавленість D-серотонінових рецепторів в реалізації ефекту серотоніну принаймні щодо ниркових судин.

Відносно ренального дії серотоніну у людей також немає чітких даних. Найбільш постійним ефектом є зниження ниркового кровотоку і незначне зменшення фільтрації, внаслідок чого система фільтрації фракція наростає. Це говорить за переважне звуження еферентних артеріол. Що стосується діурезу, то одні автори не відзначили його змін, інші спостерігали короткочасне і невелике зниження. Більш виражено зниження екскреції натрію, яке автор вважає результатом прямої дії серотоніну на канальцевий транспорт цього катіона.

2. Дія гістаміну

Згідно з даними літератури, гістамін викликає значне гальмування діурезу після водного навантаження у мишей (Дяблова П. Е., 1958), щурів і собак в дозах, які не впливають різко на гемодинаміку. При цьому фільтрація і виділення хлоридів не змінюються. Було висловлено припущення, що антидиуретическое дію гістаміну залежить від стимуляції нейрогипофиза. Дійсно, у собак з нецукровий діабет змін під впливом гістаміну не відзначається. При перфузії ізольованого гіпофіза гістамін підвищував нейросекреції, яка визначалася, правда, по оксітотіческой активності перфузата; в той же час гістамін чинив певний антидиуретическое дію і у гіпофізекто-мировалось собак, в зв'язку, з чим допускається наявність іншого, не пов'язаного, з гіпофізом, механізму гальмування діурезу (А. А. Білоус, 1955). При введенні собакам гістаміну на тлі діурезу після, водного навантаження поряд з антидиуретическим дією спостерігалося підвищення активності гіалуронідази в сечі, що було відзначено також під впливом питуитрина (Яременко М. С., Кущ Н. П., 1966). Автори, проте, залишають відкритим питання, чи означає це, що гістамін діє через АДГ або ж прямо на нирку, оскільки він здатний активувати гиалуронидазу invitro.

В. І. Сидоркин (1968) підтвердив гальмування діурезу після водного навантаження у собак при підшкірному введенні 0,05 мг / кг гістаміну, причому його ефект знижувався антигістамінних препаратом димедролом, що відповідає раніше зробленим спостереженням на мишах (Дяблова П. Е., 1958 ). Для з'ясування механізму дії гістаміну на діурез і виділення натрію було зроблено (наскільки нам відомо, вперше) дослідження на собаках, коли препарат вводили в нирковий кровообіг (Г. Д. Анікін, 1965). У дозах 0,3- 9 мкг / кг / хв гістамін при інфузії протягом 10 20 хв викликав на відповідній нирці підвищення натрийуреза і діурезу. Екскреція калію зростала менш істотно. Клубочкова фільтрація не змінювалася.

Отже, пряма дія гістаміну на нирки полягає в пригніченні канальцевої реабсорбції натрію і води і, мабуть, пов'язано з впливом на Нргістаміновие рецептори. Це говорить на користь того, що антидиуретический ефект гістаміну, що спостерігається при резорбтивном дії, є непрямим. Він здійснюється, ймовірно, як вважають більшість авторів, за участю АДГ. Відзначимо ще, що великі дози гістаміну можуть гальмувати діурез внаслідок різких змін гемодинаміки, що відзначалося ще Dale, Laidlaw (1910). У наведених дослідах Г. Д. Анікіна при введенні в ниркову артерію гістаміну в дозі 20 і більше мкг / кг / хв спостерігалося гальмування діурезу аж до анурії.

3. Дія простагландинів

У 60-х роках увагу дослідників привернула нова група біологічно активних речовин - простагландини. З'ясувалося, що деякі з них синтезуються в нирках і роблять виражений вплив на їх функцію. В останні роки опубліковано велику кількість оглядів, присвячених цієї цікавої і перспективної в практичному відношенні групі речовин, в тому числі значенням простагландинів для функції нирок. У цьому розділі ми наведемо лише найважливіші матеріали з нашого попереднього огляду, а також дані літератури, які в ньому не згадувалися.

У нирках кроликів було виявлено 3 простагландину (ПГ): Е 2, F 2 і А 2. Потім вони були виділені з нирок собак. Простагландини синтезуються і локалізуються головним чином в мозковому шарі нирок, в кірковій речовині їх майже немає. Це відповідає уявленню про роль простагландинів в регуляції мозкового кровотоку. Інактивація простагландинів відбувається в незначній мірі в нирках, але головним чином у легенях. Це відноситься до груп Е і F. Простагландини групи А значно більш стійкі.

При введенні в ниркову артерію собаки 2 мкг / хв ПГЕ1 і ПГА1 спостерігалося підвищення діурезу, виділення натрію і ниркового кровотоку. Системний артеріальний тиск і фільтрація не змінилися. ПГF 2 не чинив помітного впливу на ниркові показники.

При введенні в ниркову артерію собаки ефективних доз простагландинів змін фільтрації не спостерігали. ПГА1 значно підвищував нирковий кровообіг, хоча артеріальний тиск кілька знижувалося, але слабо впливав на екскрецію електролітів і діурез, ПГF 2, навпаки; посилював діурез і виділення натрію, калію і кальцію при несуттєве зміну ниркового кровотоку. ПГЕ2 підвищував кровообіг, екскрецію води і електролітів, причому його ефект був виражений найбільш сильно. ПГЕ 2, на відміну від ПГD 2, не підвищував діурез і натрійурез, але посилював нирковий кровообіг.

Багаторазово зазначалося, що гіпертонія, що виникає при звуженні ниркової артерії, стає стійкою при видаленні интактной нирки. В іншому випадку кров'яний тиск порівняно швидко нормалізується. Виникло припущення, що, крім реніну, в нирках утворюються протилежно діючі депресорні речовини. Дійсно, введення тваринам з нирковою гіпертонією екстрактів мозкового шару нирок покращувало перебіг захворювання і вело до зниження гіпертензії. Потім з'ясувалося, що в цих екстрактах містяться простагландини, які можна вважати своєрідними нирковими гіпотензивними гормонами, і головним серед них є ПГЕ 2. Простагландини можуть надавати лікувальний ефект при експериментальній нирковій гіпертонії у кроликів, собак і щурів.

Встановлено, що при гострій ішемії нирки собаки в ній утворюється підвищена кількість простагландинів, причому вони не повністю ідентичні тим, які синтезуються интактной ниркою. Простагландини утворюються в нирках і в відповідь на введення в ниркову артерію норадреналіну, а також на електричне подразнення ниркових нервів.

Простагландини відіграють, ймовірно, певну роль в патогенезі ниркової гіпертонії. Згідно зі спостереженнями А. А. Некрасової та ін. (1968), при доброякісної експериментальної гіпертонії у кроликів, викликаної ішемією однієї нирки при інтактною другий, у міру нормалізації кров'яного тиску відбувалося підвищення синтезу простагландинів. Якщо ж друга нирка була видалена, то виникала більш стабільна гіпертонія з вираженим зниженням вмісту простагландинів у нирці, що і стало, ймовірно, одним з патогенетичних факторів розвитку гіпертонії. Болгарська дослідниця Л. Л. Сомова (1971) в дослідах на щурах е експериментальної ниркової гіпертонією і віддаленій интактной ниркою спостерігала збільшення вмісту простагландинів у нирці протягом тривалого часу, але потім воно знижувалося при зберігається високому рівні кров'яного тиску. Мабуть, умови для стабілізації гіпертензії створюються виснаженням можливостей синтезу простагландинів. Це відповідає неодноразово висловлювалося припущення, що з дефіцитом простагландинів пов'язаний патогенез гіпертонії.

Незрозумілим залишається питання про взаємовідносини простагландинів і реніну. У нирках кроликів знайдена зворотна залежність між вмістом реніну і простагландинів: збільшення рівня останніх супроводжувалося зниженням активності реніну (Некрасова А. А. та ін., 1970). У той же час є вказівки про підвищення вмісту реніну в плазмі у собак після введення в аорту вище відходження ниркових артерій ПГЕ1. Автори вважають це наслідком втрати натрію, викликаної введенням простагландину. X. М. Марков і В. Г. Пінеліс (1973) також спостерігали підвищене утворення реніну в нирках після введення собакам в ниркову артерію ПГА1 (2,5 мкг / хв протягом 30 хвилин). Є вказівка також про збільшення активності реніну в крові ниркової вени після введення ПГЕ2 і ПГD 2.При вливанні в ниркову артерію ангіотензину II в дозі від 0,5 до 10 нг / кг в 1 хвилину відбувалося пропорційне дозам зниження ниркового кровотоку даної нирки і підвищення синтезу простагландинів в обох нирках. Це був в основному ПГЕ2 який виявляли і в крові, що відтікає від нирок хворого з нефрогенної гіпертонією. Ангіотензин стимулював утворенняпростагландинів також в ізольованій нирці кролика. Цей ефект знімався антиметаболітом ангіотензину. У людей підвищене споживання натрію призводило до зниження вмісту реніну і ПГА в плазмі, а при обмеженні солі рівень обох метаболітів підвищувався. Зміст простагландинів Е і F не змінювався. Однак введення в ниркову артерію собаки гіпертонічних розчинів хлориду натрію підвищувало вміст ПГЕ в відтікає з нирки крові. Ефект був специфічний для натрію, так як введення замість нього маннитола або глюкози змінювало виділення ПГЕ. Якщо за 15 хвилин до введення хлориду натрію собака отримувала 50 мг індометацину, істотних змін концентрації ПГЕ в нирковій вені не відзначалося. Отже, натрій стимулює утворення ПГЕ. Встановлено здатність простагландинів і особливо ПГЕ2 при введенні в ниркову артерію знімати на відповідній нирці судинозвужувальний і антидіуретичний ефект ангіотензину, введеного внутрішньовенно.

Таким чином, можна вважати, що при нирковій ішемії активація ренін-ангіотензинової системи стимулює біосинтез простагландинів в нирках, особливо ПГЕ 2. Останній пом'якшує ефекти ангіотензину і по суті є модулятором його внутрипочечного дії, так як посилює нирковий кровообіг і збільшує екскрецію натрію, про що буде докладніше сказано далі. Що стосується механізму судинорозширювальної дії, то він, мабуть, пов'язаний з безпосереднім впливом на гладку мускулатуру судин і залежить від зміни транспорту натрію через мембрану клітини, що в свою чергу відбивається на активному перенесенні кальцію з міофібрил в саркоплазматический ретикулум.

Перейдемо до впливу простагландинів на мочеотделітельной функцію нирок. При введенні ПГЕ1 ПГЕ2, ПГА внутрішньовенно або безпосередньо в нирковий кровообіг, в тому числі в дозах, недостатніх для гіпотензивної дії, багато авторів спостерігали підвищення діурезу і натрійурез, а також кліренсу "осмотически вільної" води при незмінній фільтрації. Не тільки введення простагландинів ззовні, а й стимуляція освіти ендогенних простагландинів шляхом введення в ниркову артерію їх попередника - арахідонової кислоти - підвищувала екскрецію електролітів. Нирковий кровообіг при цьому змінювався в меншій мірі. Ренальні ефекти арахідонової кислоти запобігали введенням інгібітора синтезу простагландинів (ейкозатетраенойная кислота), що не впливає на дію ПГЕ 2. Механізм цих ферментів може залежати від впливу простагландинів на нирковий кровообіг або від прямої дії на транспортні процеси в канальцях. Розглянемо обидві можливості.

Деякі дослідники звернули увагу на посилення ниркового кровотоку під впливом простагландинів при відсутності змін загальної гемодинаміки, що вказує на виборче вплив їх на судини нирок. Дійсно, гранична доза, що розширює судини нирок, виявилася в кілька разів менша від тієї, яка викликає подібний ефект на судинах кишечника. У хворих з гіпертонією ПГА в дозах, що не змінюють артеріальний тиск, збільшує нирковий кровообіг.

Збільшення ниркового кровотоку може вести до посилення натрийуреза різними шляхами. Так, є дані про переважне посилення мозкового кровотоку (зниження екстракції ПАГ), що може порушити концентрує механізм, викликавши зменшення осмотичного градієнта. Наприклад, опубліковані дані про зниження концентраційного градієнта сосочків. Відомо, що і інші судинорозширювальні засоби можуть посилювати натрій-урізу шляхом збільшення мозкового кровотоку. Інші автори, які вивчали розподіл внутрипочечного кровотоку у кроликів за допомогою радіоактивних мікрокульок, знайшли, що інфузія арахідонової кислоти (попередника простагландину) в кровотік нирок, збільшивши екскрецію з сечею ПГЕ2, одночасно підвищує відношення юкстамедуллярное кровотоку до поверхневого кортикальному. При введенні перед інфузією арахідонової кислоти индометацина (10-20 мг / кг), це ставлення, а також виділення ПГЕ 2 знижувалося. Отже, ендогенний ПГЕ 2 бере участь в регуляції внутрипочечного кровотоку. Пригнічення біосинтезу простагландинів індометацином призводило до перерозподілу ниркового кровотоку з внутрішнього коркового і, мабуть, з мозкової речовини до зовнішнього коркової речовини. Цікаво, що якщо стимуляція ендогенних простагландинів у собак (введення в ниркову артерію арахідонової кислоти) вело до збільшення кровотоку і зниження судинного опору тільки внутрішньої корковою зони, то введення ЛГЕ 2 збільшувало кровотік в обох зонах коркового речовини. Це підтверджує участь ендогенних простагландинів в регуляції внутрішньо-ниркового кровотоку. Поряд з цим є вказівки про посилення під впливом простагландинів кортикального кровотоку без змін мозкового, Автори вважають, що істотне значення для зниження реабсорбції натрію мають фізичні фактори і перш за все зміна гідростатичного тиску в перітубулярних капілярах проксимального відділу канальців. Такої ж думки дотримуються і інші дослідники, які вводили в ниркову артерію собак ПГЕ1 і ПГА1.

Слід зазначити, що фізичним факторам надається важливе значення і при поясненні натрійуретичного дії інших судинорозширювальних речовин, наприклад ацетилхоліну, про що говорилося в попередньому розділі. Thompson і ін. (1971) спостерігали при введенні в ниркову артерію ПГЕ або ацетилхоліну поряд з посиленням діурезу і натрийуреза також збільшену екскрецію кальцію і магнію, пояснюючи це загальним механізмом придушення реабсорбції всіх катіонів (фільтрація не змінювалася) під впливом фізичних факторів в перітубулярних руслі, змінилися, при посиленні кортикального кровотоку. Деякі автори відзначають схожість між ефектами простагландинів і дією натрійуретичного фактора в результаті розширення позаклітинного простору після вливання ізотонічних розчинів. При цьому є вказівка ​​на те, що введення в ниркову артерію ПГЕ. як і розширення внутрішньосудинного об'єму, не викликає помітного перерозподілу кровотоку в бік коркового або мозкової речовини.

Поряд з посиленням ниркового кровотоку в механізмі натрійуретичного і діуретичної дії простагландинів можуть брати участь і інші чинники, зокрема прямий вплив на канальцевий апарат. Так, на ізольованих збірних трубках кролика показано, що ПГЕ1 знижує вплив АДГ на проникність для води. На користь цього говорять також досліди, в яких виявлено, що ПГЕ1 гальмує дію АДГ на осмотичний транспорт води через стінку ізольованого сечового міхура жаби, але, подібно до АДГ, підвищує транспорт натрію через стінку міхура, причому ця дія посилюється теофіліном і пов'язано зі стимуляцією аденілатциклази, оскільки кількість цАМФ в тканини збільшується. Разом з тим пригнічення осмотичного транспорту води і конкуренцію з АДГ можна було пояснити гальмуванням аденілатциклази. Автори припускають, що в стінці міхура є два види аденілатциклази: один, пов'язаний з транспортом натрію, інший - відповідальний за проникність для води. Стимуляція транспорту натрію під впливом ПГЕ1 відзначена і в дослідах на ізольованій шкірі жаби. Ozer і Sharp (1972) також пояснюють здатність ПГЕ1 і ПГЕ 2 знижувати проникність стінки сечового міхура для води пригніченням активності аденілатциклази. Антагоністичні стосунки між простагландинами і АДГ проявляються також на цілісних тварин. У дослідах на собаках показано, що індометацин і ацетилсаліцилова кислота пригнічують біосинтез простагландинів, посилюють вплив АДГ на осмотичний транспорт води.

Гострі досліди, проведені на гідратованих щурах, а також хронічні досліди на собаках на тлі водного навантаження показали, що індометацин підвищує здатність АДГ концентрувати сечу і збільшувати вміст цАМФ в мозковій речовині нирок щурів. Індометацин не чинив самостійного дії на нирки і не впливав на активність фосфодіестерази, але значно знижував вміст простагландину Е в мозковій речовині нирки. На підставі цих експериментів можна почути думку, що простагландини можуть відігравати фізіологічних модуляторів дії АДГ на нирки.

Отже, наведені дані щодо впливу простагландинів на транспорт води в модельних дослідах узгоджуються з даними, отриманими в дослідах на тваринах, але це не відноситься до натрію, оскільки введення простагландинів в ниркову артерію, як уже вказувалося, призводить, навпаки, до зниження його транспорту . Про це ж говорять дослідження, проведені з використанням методу мікропункціі. Так, Kauker (1973), вводячи ПГА 2 в аорту щурам, спостерігав ослаблення реабсорбції в проксимальному відділі канальця при незмінною фільтрації. Інші автори спостерігали після внутрішньовенного введення ПГЕ2 і ПГА1 зниження реабсорбції натрію в дистальному відділі. Мабуть, ще не можна з певністю сказати, чи пов'язано пригнічення транспорту натрію в канальцях (т. Е. Ефект, протилежний спостережуваному в модельних дослідах) з безпосередньою дією простагландинів на клітку або це результат розглянутих нами раніше гемодинамічних змін в нирках. Останнім часом почали з'являтися експериментальні дані і на користь безпосередньої дії. Так, при інкубації зі зрізами коркового і зовнішнього мозкової речовини нирок кроликів ПГЕ1 і ПГЕ 2 знижували споживання кисню, окислення глюкози і рівень Nа, К-АТФази, що може лежати в основі зниження реабсорбції натрію. У дослідах з мікропункціей на собаках при введенні в ниркову артерію ПГЕ1 і ПГЕ2 спостерігалося розширення судин, що супроводжується підвищенням гідростатичного і зниженням онкотичного тиску в перітубулярних капілярах і інтерстиції, але ці зміни були, мабуть, є недостатніми для пригнічення проксимальної реабсорбції, так як воно мало місце лише при введенні ПГЕ1, але не ПГЕ 2 і було слабо виражене. Автори пояснили цю дію ПГЕ1 впливом на активний транспорт натрію. Відзначимо, також, що ПГЕ1 виявився здатним знизити транспорт натрію і в стінці кишечника у напрямку від слизової оболонки до серозної.

Таким чином, в даний час є дані про два механізми впливу простагландинів на діурез і виділення натрію: один пов'язаний з посиленням ниркового кровотоку, другий - з прямим впливом на канальцевий транспорт, пов'язаних зі зміною синтезу цАМФ. Залишається додати, що мова йде про простагландинів груп Е і А. Що стосується групи F, то вона діє на нирки в деяких відносинах протилежно. Наприклад, ПГF 2 при внутрішньовенному введенні кілька знижує діурез, а при пропущенні через нирку різко зменшує кровотік. При його комбінації з ПГЕ1 кровотік не знижується, а навіть збільшується, що вказує на антагонізм між ПГF2 і ПГЕ1 щодо ниркових судин.


ЛІТЕРАТУРА

1) Фармакологія нирок і її фізіологічні основи Є.Б. Берхін. - М .: Медицина, 1979.

2) Фізіологія нирок А. Вандер Санкт-Петербург, 2000..