Денервації і регенерація синаптичних зв'язків






    Головна сторінка





Скачати 25.33 Kb.
Дата конвертації30.11.2017
Розмір25.33 Kb.
Типреферат

Денервації і регенерація синаптичних зв'язків


Денервації і регенерація синаптичних зв'язків

У нервовій системі хребетних при порушенні цілісності аксона відбувається дегенерація дистальної частини цього відростка. Крім того, розвивається комплекс дегенеративних явищ в самому ушкодженому нейроне, в иннервируемой їм клітці, а також в нейроні, що є пресинаптическим по відношенню до ушкодженого. Зміни відбуваються внаслідок порушення аксонального транспорту трофічних факторів, які контролюють нейрональную диференціювання і виживання нейронів, а також як результат перебудови патерну електричної активності.

Волокна скелетного м'яза хребетних після денервації стають більш чутливими до ацетилхоліну і починають експресувати ацетилхолінові рецептори по всій своїй поверхні. Пряма електрична стимуляція денервірованних гіперчутливих м'язів призводить до звуження ділянки, чутливого до ацетилхоліну, до розмірів вихідної кінцевої пластинки. Активність м'язи впливає також на швидкість обороту ацетилхолінових рецепторів. Ефекти активності опосредуются входом іонів кальцію в клітину і активацією внутрішньоклітинних вторинних посередників. На відміну від иннервирована м'язових волокон, денервированной м'язи допускають іннервацію в будь-якому місці своєї поверхні. Денервированной м'язові волокна не тільки володіють підвищеною схильністю до реиннервации, але навіть стимулюють неушкоджені нервові закінчення до розростання і формуванню нових відростків (спраутинг). Подібним же чином нейрони, позбавлені іннервації, стають гіперчутливими до Трансмітер і стимулюють розвиток прилеглих нервових закінчень.

Здатність пошкоджених аксонів до регенерації і реиннервации вихідних мішеней коливається в широких межах від виду до виду. У безхребетних і нижчих хребетних, таких як жаби і тритони, пошкоджені аксони успішно регенерують і з високою точністю відновлюють вихідні синаптичні контакти. До цього здатні і аксони у ембріонів і новонароджених вищих хребетних, включаючи ссавців. У вищих хребетних аксони периферичної нервової системи дорослих тварин також відростають після їх пошкодження. Якщо периферичний нерв був передавлений, що регенерують аксони направляються до їх вихідним периферичних мішенях за допомогою ендоневрію і базальної мембрани шваннівською клітин. В результаті цього можливе повне відновлення втраченої функції. Якщо ж периферичний нерв був перерізаний, реіннервація мішеней буває часто неповна і неточна. Аргин і інші чинники, асоційовані з синаптичної частиною базальної мембрани м'язового волокна, ініціюють утворення спеціалізованих пре - і постсинаптичної структур в регенеруючому нерві і м'язових клітинах.

Для центральної нервової системи дорослих ссавців здатність до регенерації дуже обмежена. Нейрони ЦНС дорослих ссавців мають здатність до спраутінг і формуванню нових синапсів тільки на коротких дистанціях. Зростання аксонів на великі відстані може відбуватися або через трансплантати, отримані з периферичних нервів, або через неушкоджені ділянки ЦНС. Крім того, ембріональні нейрони і стовбурові клітини, імплантовані в ЦНС дорослих тварин, здатні до диференціювання, подовженню відростків і можуть адекватно інтегруватися в збережені нейрональні мережі. Техніка трансплантації дозволяє сподіватися на подолання функціонального дефіциту, що виникає в результаті пошкоджень ЦНС і нейродегенеративних захворювань.

Нервова система багатьох видів має вражаючу здатність успішно відновлювати специфічні синаптичні з'єднання, які були порушені в результаті травми. Регенеративні здатності нейронів ЦНС вперше були продемонстровані Матті, який в 1920-х роках розсік оптичний нерв тритона і виявив, що зір у цієї тварини було відновлено протягом декількох тижнів після операціі1). На початку 1940-х років Сперрі, Стоун і їх колеги, використовуючи ці регенеративні можливості, досліджували, за яким механізмом формуються специфічні сполуки в нервовій системі. Їх експерименти по регенерації зорової системи жаб і риб підтвердили ідею, згідно з якою нейрони селективно іннервують свої мішені вже під час регенерації, а не створюють первинні випадкові контакти, що реорганізується позднее2). Пізніше детальні дослідження, проведені на повіках, цвіркуна і річкових раках, переконливо продемонстрували, що аксони ідентифікованих нейронів безхребетних після перерізання здатні знайти і точно з'єднатися з вихідними синаптическими партнерами, ігноруючи безліч інших потенційних мішеней. На противагу цьому, регенерація пошкоджених нервових з'єднань в нервовій системі дорослого ссавця або є лише частковою, або відсутній зовсім.

У цьому розділі ми опишемо зміни, які відбуваються в нейроні і оточуючих гліальних клітинах після перетину аксона, а також ефекти денервації, що розвиваються в постсинаптичних клітинах-мішенях. Потім ми розглянемо здатність нейронів розвивати нові аксони, відновлювати синаптичні контакти з клітинами-мішенями і компенсувати втрачені функції. Нарешті, ми обговоримо можливість відновлення нейронів, втрачених в результаті травми або захворювання.

Зміни в аксотомірованних нейронах і оточуючих гліальних клітинах

валлеровского дегенерація

Після перерізання чутливих або рухових волокон периферичного нерва спостерігається характерна черговість морфологічних і функціональних змін (рис. 1). Перш за все дегенерації піддається лістальная частина цього волокна, а також невелику ділянку проксимальної частини нерва. Шванновские клітини, що формують миелиновую оболонку дистального сегмента нерва, дегенерують, проліферують і разом з макрофагами фагоцитують аксональні і мієлінові залишки. Така реакція названа переродженням Валлера по імені анатома дев'ятнадцятого століття серпня Валлера, вперше описав її. Клітинне тіло і ядро ​​розбухають, ядро ​​перемішається зі свого типового положення в центрі на периферію. Крім того, порушується впорядковане будова частини шорсткого ЕПР, яка називається субстанцією Нісль Зниження інтенсивності забарвлення субстанції Нісль, наступне за аксотоміей, відомо як хроматоліз.

Мал. 1. Дегенеративні зміни після аксотоміі. (А) Типовий мотонейрон дорослого хребетного. (В) Після аксотоміі нервове закінчення, дистальний ділянку аксона і короткий відрізок проксимального ділянки аксона піддаються дегенерації. Шван ського клітини втрачають здатність до диференціювання, проліферують і разом з тими, що вторглися мікрогліальними клітинами і макрофагами фагоцитируют аксональні і мієлінові залишки. Аксотомірован ний нейрон піддається хроматоліз, пресинаптические закінчення піддаються ретракції. Дегенеративні зміни можуть відбуватися в пре- і постсинаптичних клітинах. (С) Аксон регенерує уздовж

колонок шванновских клітин всередині ендоневрального трубки і базальної мембрани, що оточувала вихідний аксон.

Через кілька годин після перерізання починається ріст нових аксональних відростків, що походять від перерізаного кінця нервового волокна, і процес регенерації. Якщо нейрон успішно відновив контакт з мішенню, клітинне тіло набуває початковий вигляд. Хроматоліз відбувається не тільки в периферичних нервах, але також і після пошкодження аксонів в центральній нервовій системі.

В організмі дорослих тварин реакція нейронів, які не відновили контактів зі своїми мішенями, може бути різною. Перетин аксонів оптичного нерва призводить до швидкої загибелі гангліозних клітин сітківки. Більшість клітин переднього базального таламуса виживають після пошкоджень кори, хоча при цьому вони істотно атрофуються. Чутливі нейрони задніх корінців спинного мозку і мотонейрони після перерізання їх аксонів в периферичному нерві, як правило, гинуть. Мало хто вижили при цьому клітини в значній мірі атрофуються. Більшість аксотомірованних клітин автономного ганглія виживають, але вони зменшуються в розмірах і стають менш чутливими до ацетилхоліну.

Ретроградні транссінаптіческого ефекти аксотоміі

Аксотомія може також викликати зміни в нейронах, що посилають синаптический сигнал до пошкодженій клітині. Наприклад, після аксотоміі клітин автономного ганглія курчати, щури або морської свинки, синаптичні сигнали в клітинах ганглія стають менш ефективними. Це частково є результатом зниженою чутливості аксотомірованной клітини до нейротрансмітерів ацетилхоліну. Крім того, як результат ретроградних транссінаптіческого впливів, відбувається ретракція пресинаптических закінчень, а що залишилися термінали звільняють менше квантів трансмітера (рис. 2). Таким чином, пошкодження нейрона порушує його здатність підтримувати високоефективний пресинаптичний сигнал. Ротшенкер показав і інший приклад ретроградного транссінаптіческого впливу, що спостерігається в мотонейронах жаби і миші. Після перерізання моторного нерва на одному боці тіла відбувається формування нових синапсів і спраутинг аксонів інтактних мотонейронів, іннервіруюшіх відповідну м'яз іншого боку тіла. Сигнал поширюється від аксотомірованних нейронів, перетинає спинний мозок і впливає на неушкоджені мотонейрони на іншій стороні тварини. Важливо відзначити, що мотонейрони, що іннервують інші м'язи, при цьому не зачіпаються.

Трофічні субстанції і ефекти аксотоміі

Ряд ефектів аксотоміі - хроматоліз, атрофія нейронів і загибель клітин - є результатом втрати трофічних речовин, які продукуються тканинами-мішенями і транспортуються по аксону ретроградно з периферії у напрямку до тіла клітини. Хорошим прикладом цього є дія фактора росту нервів (NGF) на сенсорні і симпатичні нейрони. Так, в автономному ганглії морської свинки ефекти аксотоміі відтворюються підшкірними ін'єкціями антитіл до чинника зростання нервів або блокуванням ретроградного транспорту в постгангліонарних нервах. Навпаки, ефекти аксотоміі значною мірою запобігають аплікацією NGF на ганглій. Подібним же чином ретроградна транссінаптіческого атрофія може бути результатом зниження продукції трофічних факторів пошкодженими нейронами.

Мал. 2. Атрофія клітин аксотомірованного автономного ганглія і втрата пресинаптических входів. (А) Нормальний нейрон. (В) Через кілька днів після аксотоміі нейрони атрофуються велика частина дендритів набуває варикозні розширення. Багато пресинаптические закінчення піддаються ретракції, а що залишилися звільняють менше трансмітера. (С) Якщо постгангліонарний аксон регенерує і реіннервірует свою периферичну мішень, властивості клітини і синаптичних входів відновлюються.

Ефекти денервации на постсинаптичні клітини

Нервово-м'язовий синапс є зручною моделлю для вивчення механізмів синаптичної передачі, які застосовні не тільки до периферичних, а й до центральних синапсах. Подібним чином процеси, що відбуваються в денервірованних м'язах, можуть бути хорошим аналогом того, до чого призводить усунення синаптичних входів в нейронах ЦНС.

Денервированной м'язова мембрана

В кінці дев'ятнадцятого століття в денервированной скелетної м'язі був виявлений феномен спонтанних асинхронних скорочень, названих фібриляції. Фібриляції ініціювалися самою м'язової мембраною, а не АХ, хоча більшість спонтанних потенціалів дії, що викликають фібриляцію, виходило з ділянки колишньої кінцевої пластинки. Початок фибрилляций у щурів, морських свинок або кроликів спостерігалося через 2-5 днів після денервації, тоді як у мавп і людини цей латентний період займав більше тижня.

До моменту початку фибрилляций волокна м'язів ссавців стають гіперчутливими до різних хімічних агентів.Це означає, що концентрація речовин, необхідних для збудження м'яза, знижується в сотні або тисячі разів. Наприклад, денервированной скелетний м'яз ссавця приблизно в 1000 разів чутливіша до АХ, доданому безпосередньо в омиває розчин або ін'єктувати в артерію, що постачає м'яз, ніж нормально иннервирована мишца17). Потенціал дії в денервірованних м'язах також змінюється, стаючи більш стійким до тетродотоксином, отрути риби футу, який блокує натрієві канали. Ця зміна обумовлена ​​повторним появою тетродотоксин-резистентних натрієвих каналів, які є переважаючою формою каналів в незрілої м'язі. У денервированной м'язі відбуваються і інші зміни, такі як поступова атрофія або спустошення м'язових волокон19

Мал. 3. Після денервации в м'язі кішки з'являються нові АХ рецептори. (А) Порції АХ наносяться з піпетки, заповненої АХ, на різні ділянки поверхні м'язового волокна, зміни мембранного потенціалу при зтом реєструються внутрішньоклітинним мікроелектродами. (В) У м'язовому волокні з інтактною іннервацією АХ викликає відповідь тільки поблизу кінцевої пластинки. (С) Після 14 днів денервации м'язове волокно відповідає на АХ по всій своїй довжині.

Поява нових АХ рецепторів після денервації або тривалої інактивації м'язи

Гіперчутливість до ацетилхоліну пояснюється підвищенням числа і зміною розподілу АХ рецепторів в денервированной м'язі. Цей факт був встановлений в результаті експериментів, в яких записували зміни мембранного потенціалу м'язового волокна під час іонофоретіческой аплікації АХ з микропипетки на невеликі ділянки м'язової мембрани. У нормально иннервирована м'язі жаби, змії або ссавця чутливим до АХ був тільки ділянку кінцевої пластинки - там, де нервове волокно утворює синапс. Решта м'язова мембрана мала дуже низьку чутливість до медіатора. Після денервации область, реагує на АХ, значно збільшувалася, досягаючи практично рівномірної чутливості поверхні м'язи до АХ (рис. 3). У ссавців це займало близько тижня; в м'язі жаби зміни були виражені менше і розвивалися помітно довше.

Рецептори АХ, що з'являються у внесінаптіческого областях, не просто дифундують від області вихідної кінцевої пластинки. Цей факт вперше був встановлений в експериментах Катца і Міледі, в яких м'яз жаби була розрізана на дві частини. Містять ядра фрагменти м'язи, фізично відокремлені від вихідної кінцевої пластинки, не тільки виживали, а й розвивали підвищену чутливість до АХ. Головний висновок, який випливає з цих експериментів, полягає в тому, що нові АХ рецептори здатні синтезуватися в екстрасінаптіческіх ділянках денервірованних м'язів.

Синтез і деградація рецепторів в денервированной м'язі

Цінним методом для вивчення розподілу і реорганізації АХ рецепторів є їх мічення радіоактивним бунгаротоксіном, який міцно і з високою специфічністю зв'язується з АХ рецепторами. Мічення нормальної і денервированной миші бунгаротоксіном підтвердило, що число і розподіл центрів зв'язування токсину змінюється після денервації. У постсинаптичні мембрані нормальної м'язи визначається близько 104 сайтів зв'язування токсину на мкм2, в порівнянні з менш ніж 10 / мкм2 у внесінаптіческого області. Після денервации число АХ рецепторів у внесінаптіческого ділянках зростає до 103 / мкм2, тоді як в синаптичної зоні щільність центрів зв'язування бунгаротоксіна змінюється незначно.

Зростання числа АХ рецепторів в денервированной м'язі може бути обумовлений їх посиленим синтезом. Дійсно, швидкість появи нових рецепторів помітно підвищується після денервації, і речовини, що блокують синтез білка (такі як актиноміцин або пуромііін), попереджають цей ефект. Нозерн блот і гібридизація in situ показують, що в нормальній м'язі мРНК для субодиниць АХ рецептора синтезують тільки кілька ядер, що локалізуються в безпосередній близькості від кінцевої пластинки. На противагу цьому, при денервації гени АХ рецептора активуються по всій протяжності м'язового волокна (рис. 4).

Денервації робить також вплив на композицію субодиниць і швидкість деградації АХ рецепторів. У дорослому м'язі синаптичні і екстрасінаптіческіе АХ рецептори містять субодиницю з періодом напіврозпаду близько 10 днів. Після денервации період напіврозпаду рецепторів, що містять субодиницю і зберігаються в області кінцевої пластинки, зменшується до 3 днів. Оборот рецепторів може бути знову уповільнений реіннерваціей або підвищенням концентрації внутрішньоклітинного цАМФ і наступною активацією протеїнкінази А.

Нові рецептори, синтезовані в денервированной мишіе (синаптичні або внесінаптіческого), схожі на ембріональні. Вони містять субодиницю і мають оборот з періодом напіврозпаду 1 день. Ця швидкість обороту АХ рецепторів може бути знижена екзогенних АТФ, чинним через пуринергічні рецептори.


Роль інактивації м'язи в денерваціонно гіперчутливості

Яким чином перерезка рухового нерва призводить до появи нових АХ рецепторів - через інактивацію м'язи або через якісь інші механізми? Для дослідження цієї проблеми Ломо і Розенталь блокували проведення імпульсів по руховому нерву щури аплікацією місцевого анестетика або дифтерійного токсину. Речовини аппліціровалісь за допомогою манжети, накладеної на ділянку нерва на деякій відстані від м'язи. Цей метод приводив до ефективної інактивації м'язи, так як рухові імпульси не проводилися далі манжети. Тестова стимуляція нерва дистальніше блокованого ділянки приводила до звичайного скорочення м'язи. Крім того, відбувалася нормальна генерація мініатюрних потенціалів кінцевої пластинки, бо свідчить, що синаптична передача була інтактні. Після 7 днів блоку нерва м'яз ставала гіперчутливій (рис. 5). Іншими експериментами було показано, що нові внесінаптіческого рецептори з'являються тоді, коли нервово-м'язова передача блокована довготривалої аплікацією кураре або бунгаротоксіна. Ці результати показали, що денерваціонние гіперчутливість пов'язана з втратою синаптичної активації м'яза.

Важливість м'язової активності як чинника, який контролює реакцію м'язи на АХ, була підтверджена в експериментах, в яких гіперчутливі денервированной м'язи щури прямо стимулювали через імплантовані електроди. Періодична протягом декількох днів стимуляція м'язів скорочувала область, чутливу до АХ, до рівня вихідного синаптического ділянки (рис. 4D і 6). Спонтанна скорочувальна активність м'язи в цих умовах була занадто низькою для того, щоб звернути ефекти денервації на розподіл АХ рецепторів

Мал. 4. Синтез і розподіл АХ рецепторів в м'язі щури. (А) В ембріональних м'язах АХ рецептора експресується в ядрах по всій протяжності м'язового волокна. Ембріональна форма рецептора визначається по всій поверхні м'язового волокна і акумулюється в зоні іннервації. (В) У дорослих м'язах мРНК експресується тільки в ядрах, розташованих безпосередньо під кінцевою пластинкою. . (С) В денервірованних дорослих м'язах ядра безпосередньо під кінцевою пластинкою експресують; всі інші ядра експресують ембріональну. Ембріональні АХ рецептори знайдені на всій поверхні м'язових волокон (забезпечуючи таким чином денерваціонние гіперчутливість), включаючи постсинаптическую мембрану; доросла форма рецептора обмежена ділянкою кінцевої пластинки. (D) При прямій стимуляції денервірованних м'язів

патерн експресії АХ рецептора нагадує такий в иннервирована м'язовому волокні.

Мал. 5. У м'язі щури блокування нервової провідності призводить до появи нових АХ рецепторів. (А) У нормальній м'язі чутливість до АХ обмежена ділянкою кінцевої пластинки. (В) Після блокади рухового нерва протягом 7 днів місцевим анестетиком чутливість до АХ поширюється по всій поверхні м'язового волокна.

Мал. 6. Усунення гіперчутливості в денервированной м'язі щури прямою стимуляцією м'язових волокон. (А) Збільшення чутливості у внесінаптіческого частини м'язового волокна після 14 днів денервации. (В) Чутливість внесінаптіческого ділянки денервированной м'язи, що зберігалася протягом 7 днів без стимуляції, а потім стимульованої з перервами в наступні 7 днів. Ця процедура усувала денерваціонние гіперчутливість. (С) Чутливість до АХ двох стимульованих волокон тієї ж м'язи поруч з денервированной ділянками кінцевої пластинки. У викликане м'язі висока чутливість до АХ обмежена цією ділянкою.

Роль іонів кальцію в розвитку гіперчутливості в денервированной м'язі

Яким же чином недолік м'язової активності призводить до розвитку гіперчутливості? Вважається, що ключовим фактором тут виступає зміна концентрації внутрішньоклітинного кальцію. Електрична активність иннервирована м'язи супроводжується припливом іонів кальцію через потенціал-активуються кальцієві канали клітинної мембрани. Зросла концентрація внутрішньоклітинного кальцію активує протеїн С, яка, в свою чергу, фосфорилирует і пригнічує міоген. Міоген є фактором транскрипції, який індукує експресію генів субодиниць АХ рецептора, а також регулює ряд інших процесів диференціювання м'язи. Таким чином, в иннервирована м'язі приплив іонів кальцію пригнічує експресію генів, що контролюють синтез АХ рецептора, зберігаючи загальну експресію АХ рецепторів на низькому рівні. Додаткові сигнали, які специфічно індукують експресію АХ рецепторів в обмеженому числі м'язових ядер, розташованих безпосередньо під постсинаптичної мембраною, обговорюються в наступному розділі. У інактивованої (денервированной) м'язі приплив іонів кальцію є зниженим, що усуває пригнічення і призводить до підвищення експресії АХ рецепторів.

Зміна часу напіврозпаду АХ рецептора, що відбувається в денервированной м'язі, також є результатом зниження м'язової активності. Швидкість деградації рецептора зростає як в м'язах, паралізованих денервацией, так і в тих, які знерухомлені тривалої аплікацією тетродотоксина. Навпаки, пряма електрична стимуляція денервированной м'язи відновлює число АХ рецепторів в синаптичних зонах до вихідного нормального рівня. І в цьому процесі вхід іонів кальцію в м'язову волокно через потенціал-активуються кальцієві канали грає важливу роль. Зниження швидкості деградації АХ рецепторів, індуковане м'язової активністю, відтворюється обробкою інактивованих м'язів кальцієвих іонофори А23187. Навпаки, стабілізація АХ рецептора в мембрані попереджається блокаторами кальцієвих каналів. Підвищення концентрації внутрішньоклітинного цАМФ також уповільнює деградацію рецепторів в інактивованих м'язах. Останній факт свідчить про те, що приплив іонів кальцію в м'язову волокно викликає стабілізацію рецептора через активацію аденілатциклази і наступні процеси фосфорилювання білка.


Нервові фактори регуляції синтезу АХ рецептора

М'язова активність є не єдиним фактором, що підтримує нормальне число і композицію рецепторів в скелетних м'язах.Про це свідчать експерименти по частковому денервации м'язи, в яких уповільнені денерваціонние зміни спостерігалися, незважаючи на збереження м'язової активності. Зробити цей висновок допомогло те, що волокна

довгою портняжной м'язи жаби иннервируются більш ніж одним синапсом. Якщо цей м'яз частково денервированной перерезкой внутрішньом'язових розгалужень нерва, в денервірованних ділянках розвивалася типова гіперчутливість м'язових волокон до АХ. Однак в цілому ці м'язові волокна були активними і зберігали скоротність по всій довжині. Гібридизація in situ в інтактною, денервированной і паралізованою токсином м'язах щури показала, що розподіл мРНК, що кодує синтез АХ рецепторів, незалежно від м'язової активності, залежить, по крайней мере, від двох нервових чинників. Один з цих факторів стимулює експресію дорослої субодиниці в ядрах, що примикають до кінцевий платівці, а інший фактор пригнічує експресію субодиниці і пригнічує утворення мРНК для інших субодиниць.

Одним з нервових чинників, що регулюють експресію АХ рецептора, є АРМА (ацетилхолінових рецепторів, індукує активність), який був початково виділений з мозку курчати. Аріана синтезується і секретується мотонейронами і стимулює експресію всіх п'яти субодиниць АХ рецептора, і серед них найбільш помітно - синтез субодиниці. Аріана належить до сімейства білків, званих нейрорегулінамі. Рецептори для нейрорегулінов відносяться до сімейства рецепторів тирозинкіназ, родинних з рецептором I типу для епідермального фактора росту. Встановлено, що кілька субодиниць цього рецептора (erbВ2, erbВЗ і erbВ4) акумулюється в нервово-м'язовому з'єднанні. Стимуляція erbВ рецепторів в м'язі активує два внутрішньоклітинних сигнальних каскаду, таких як киназу Ras / мітоген-активуючого білка (Ras / MAP) і фосфатидилинозитол 3-киназу (PI-кіназа), викликаючи, таким чином, посилення експресії гена АХ рецептора.


література

1. Sanes, J. R and Lichtman, JW. Development of the vertebrate neuromuscular junction. Annu. Rev. Neurosci. 22: 389-442.

2. Song, HJ., And Poo, MM .. Signal -tion underlying growth cone gudance by diffusible factors. Curr. Opin. Neurobiol. 9: 355-363.

3. Walsh, F. S, P. 1997. Neural cell adhesion molecules of the immunoglobulin super-family: Role in axon growth and guidance. Annu Rev. Cell Dev. ВИ. 3: 425-456.

4. Zigmond, M., Bloom, FE, Landis, S., Roberts, J., and Squire, LR. Fundamental Neuroscience. Academic Press, New York.



Скачати 25.33 Kb.